四肢骨巨細胞瘤伴病理性骨折的治療進展

文立， 王守豐

骨巨細胞瘤(giant cell tumors，GCT)是常見的原發(fā)性骨腫瘤之一，來源尚不明確，多數(shù)研究認為來源于骨髓中未分化的間充質(zhì)細胞，腫瘤組織由單核的基質(zhì)細胞與多核巨細胞構(gòu)成，巨細胞源自基質(zhì)細胞[1]。骨巨細胞瘤好發(fā)于肢體骨端，占原發(fā)性骨腫瘤5%～8%[2]，約占所有良性骨腫瘤15%[3]。部分患者初診時伴有病理性骨折[4]，現(xiàn)就四肢骨巨細胞瘤伴病理性骨折發(fā)生率、術(shù)前評估與分型、治療方法的選擇、復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥進行概述。

1 四肢骨巨細胞瘤伴病理性骨折的發(fā)生率

Campanacci等[2]報道GCT伴病理性骨折發(fā)生率為9%。Miller等[5]基于歐洲肌骨骼腫瘤協(xié)會和美國肌骨骼腫瘤協(xié)會資料聯(lián)合報道GCT患者677例，其病理性骨折的發(fā)生率為12%。Dreinh?fer等[6]報道GCT患者98例，病理性骨折發(fā)生率為15%。van der Heijden等[7]回顧了422例接受治療的GCT患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)48例合并病理性骨折，發(fā)生率11.4%。Turcotte等[8]在一項多中心研究報道186例GCT患者，56例伴發(fā)病理性骨折，發(fā)生率30%。Jeys等[4]報道54例股骨遠端瀕臨骨折的患者，其中有明確病理性骨折為12例，發(fā)生率22%。Vlcioiu等[9]報道病理性骨折的發(fā)生率20%。李曉等[10]報道201例四肢長骨GCT患者，伴病理性骨折33例，發(fā)生率16.42%。Sopta等[11]報道 164例GCT患者中21例發(fā)生病理性骨折，其發(fā)生率12.8%。lin等[12]結(jié)合中國多中心數(shù)據(jù)報道334例膝關(guān)節(jié)周圍GCT患者，病理性骨折的發(fā)生率32.9%。

2 四肢骨巨細胞瘤伴病理性骨折的評估與分型

病理性骨折的分型與術(shù)前評估決定手術(shù)策略及預(yù)后。GCT合并單純線性骨折和移位骨折的預(yù)后是不同的。因為腫瘤發(fā)生于骨端，所以關(guān)節(jié)內(nèi)骨折較常見。Dreinh?fer等[6]治療15例GCT伴病理性骨折的患者，評估了侵犯皮質(zhì)、骨膜下皮質(zhì)破壞和侵犯軟組織的情況，但沒有對這些指標(biāo)進行綜合評分。Jeys等[4]利用X線對54例股骨遠端GCT患者進行分組，包括皮質(zhì)完整組20例、皮質(zhì)破壞組22例和明確骨折組12例。通過計算腫瘤體積(TV)及對腫瘤體積和股骨遠端體積(TV∶DFV)評估，皮質(zhì)完整組腫瘤平均體積為121 mm3，皮質(zhì)破壞組為186 mm3，明確骨折組為258 mm3，皮質(zhì)完整組和皮質(zhì)骨折組的腫瘤體積相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。TV∶DFV與骨折風(fēng)險相關(guān)，TV∶DFV在骨皮質(zhì)完整組與骨皮質(zhì)破壞組、骨皮質(zhì)完整組和骨折組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義TV∶DFV>54%，患者可能出現(xiàn)皮質(zhì)破壞或骨折，TV∶DFV<44%，則皮質(zhì)破壞出現(xiàn)可能性小。Deheshi等[13]認為，對于嚴(yán)重關(guān)節(jié)損傷、脫位、粉碎性骨折或關(guān)節(jié)內(nèi)骨折患者均應(yīng)行切除和重建術(shù)。Errani等[14]認為，切除適應(yīng)證包括：腫瘤巨大伴軟組織侵犯，病理性骨折伴關(guān)節(jié)侵犯，不穩(wěn)定骨折，多次復(fù)發(fā)或切除后不需要重建的部位。但對于關(guān)節(jié)侵犯程度和不穩(wěn)定性骨折未進行詳細闡述。2012年，Van der Heijden等[7]提出簡單骨折和復(fù)雜骨折的概念，然而未對兩種骨折進行定義。2013年，Van der Heijden等[7]將骨折分為復(fù)雜骨折，關(guān)節(jié)內(nèi)骨折，腫瘤距關(guān)節(jié)<1 cm骨折和軟組織侵犯骨折，但仍未確切定義各型骨折的特征。Gupta等[15]報道了38例下肢GCT伴病理性骨折患者，并對其進行術(shù)前評估，最大體積為10 cm×9 cm×6 cm，最小體積為5 cm×4 cm×3 cm，所有病灶均有軟組織侵犯，79%病灶腫瘤突破關(guān)節(jié)面。目前，最為詳細的GCT伴病理性骨折術(shù)前評估為Lin等[12]提出的簡單骨折和復(fù)雜骨折。簡單骨折定義為有關(guān)節(jié)外病理性骨折或有關(guān)節(jié)內(nèi)骨折，但關(guān)節(jié)面完整，沒有或輕度骨折移位，腫瘤體積<200 cm3，腫瘤與軟骨下骨距離3 mm，沒有軟組侵犯或腫塊。復(fù)雜骨折定義為病理性骨折位于關(guān)節(jié)內(nèi)伴有關(guān)節(jié)軟骨的破壞，骨折明顯移位，腫瘤體積>200 cm3，腫瘤與軟骨下骨距離在3 mm內(nèi)，伴有軟組織侵犯或腫瘤。但并未對簡單骨折和復(fù)雜骨折采用刮除手術(shù)或切除手術(shù)病例數(shù)進行統(tǒng)計。

3 四肢骨巨細胞瘤病理性骨折治療方式的選擇

對GCT伴病理性骨折的治療，目前主要有腫瘤刮除輔助滅活填充或整塊切除后功能重建兩種治療方式。由于GCT伴病理性骨折可能污染周圍組織而引起局部復(fù)發(fā)，大部分膝關(guān)節(jié)周圍的GCT伴病理性骨折均采用擴大切除人工關(guān)節(jié)重建術(shù)[16]。1987年，Campanacci等[2]提出，當(dāng)出現(xiàn)累及關(guān)節(jié)的病理性骨折及不穩(wěn)定性骨折時應(yīng)采用擴大切除術(shù)。2014年，Wijsbek等[17]對股骨近端骨巨細胞瘤行回顧性研究，所有病理性骨折患者均行擴大切除人工關(guān)節(jié)重建術(shù)。

擴大切除可控制骨巨細胞瘤的復(fù)發(fā)率，但由于此類患者往往年輕，術(shù)后長期翻修的需要，因此部分學(xué)者提出保留關(guān)節(jié)的理念[16，18-20]。1994年，O’Donnell等[20]報道60例長骨GCT，認為病理性骨折并沒有增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險，廣泛切除適應(yīng)證包括：移位的關(guān)節(jié)內(nèi)骨折，快速復(fù)發(fā)，刮除后復(fù)發(fā)，腫瘤較大，腫瘤部位影響功能較小(如腓骨近端和尺骨遠端)。2006年，Jeys等[4]對54例股骨GCT患者研究，認為擴大刮除治療皮質(zhì)完整和部分皮質(zhì)破壞的患者有效，病理性骨折的患者需要切除手術(shù)。2007年，Deheshi等[13]對GCT伴或不伴病理性骨折的患者進行對比研究，認為腫瘤切除的適應(yīng)證為大部分皮質(zhì)骨破壞、廣泛的關(guān)節(jié)缺損和明顯的關(guān)節(jié)周圍軟組織侵犯。2012年，Van der Heijden等[7]總結(jié)分析63例GCT伴病理性骨折的治療，刮除術(shù)可用于較簡單的病理性骨折，用于較復(fù)雜的病理性骨折時需慎重，當(dāng)發(fā)生軟組織侵襲、局部復(fù)發(fā)或當(dāng)重建后結(jié)構(gòu)完整性無法恢復(fù)時應(yīng)考慮整塊切除。2013年，李曉等[10]報道201例四肢長骨GCT患者，伴病理性骨折33例，11例囊內(nèi)刮除手術(shù)，22例接受大塊切除術(shù)，隨訪統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)囊內(nèi)刮除術(shù)后局部復(fù)發(fā)率較高，而瘤段切除后植入物相關(guān)并發(fā)癥同樣給患者長期功能帶來不良影響，因此手術(shù)方式的選擇需要格外謹慎。2015年，Carvallo等[21]報道股骨近端良性腫瘤病理性骨折與非骨折患者的治療對比。其中，骨折組骨巨細胞瘤11例，非骨折組10例。骨折組3例骨巨細胞瘤患者應(yīng)用假體置換術(shù)，8例腫瘤刮除植骨或骨水泥填充內(nèi)固定術(shù)。骨折組8例、非骨折組10例保留關(guān)節(jié)成功。盡管2組各有2例復(fù)發(fā)，但均未行關(guān)節(jié)切除和置換，總體骨巨細胞瘤保髖率為86%(18/21)。2017年，Rigollino等[22]報道3例骨巨細胞瘤伴病理性骨折，2例股骨遠端，1例脛骨近端，股骨遠端應(yīng)用腫瘤刮除骨水泥填充、解剖復(fù)位和鈦板固定。脛骨近端擴大切除人工假體重建術(shù)。作者認為腫瘤巨大，無法進行解剖復(fù)位骨重建患者，無論是否病理性骨折，均行擴大切除人工假體重建術(shù)。

在GCT伴病理性骨折治療中，如果采用刮除植骨或骨水泥填充的保留關(guān)節(jié)治療，是采用一期手術(shù)還是二期手術(shù)?1989年，Wuisman等[23]治療肱骨近端GCT伴病理性骨折，首先刮除腫瘤骨水泥填充，二期移除骨水泥植骨融合，患者預(yù)后良好。1996年，Alkalay等[24]報道5例股骨遠端GCT伴關(guān)節(jié)內(nèi)骨折的患者行局部刮除、冷凍和骨水泥填充。一期刮除植骨、臨時骨水泥填充并內(nèi)固定，精確骨折復(fù)位。骨愈合后，行二期手術(shù)，包括再次刮除、冷凍手術(shù)、骨水泥填充和穩(wěn)定的內(nèi)固定。隨訪2～4年后，沒有復(fù)發(fā)和并發(fā)癥且功能良好。

GCT伴病理性骨折先處理骨折還是腫瘤?Huber等[25]認為對Ⅰ、Ⅱ期伴病理性骨折患者，應(yīng)該愈合后再行刮除手術(shù)。對Ⅲ期患者，建議立即切開活檢和擴大切除并重建術(shù)[26]。1992年， Pals等[27]治療5例病理性骨折，4例為關(guān)節(jié)內(nèi)骨折。切開復(fù)位，植骨骨水泥填充，隨訪2年后無復(fù)發(fā)，認為GCT合并病理性骨折可用保留關(guān)節(jié)的刮除術(shù)，但GCT伴股骨頸病理性骨折治療的預(yù)后較差。1995年，Dreinh?fer等[6]治療10例GCT伴病理性骨折患者。6例患者閉合復(fù)位石膏外固定2～6周，然后刮除骨水泥填充。4例患者骨水泥填充，術(shù)中內(nèi)固定2例，術(shù)后石膏固定2例。認為刮除和骨水泥填充對于一部分病理性骨折的患者同樣能取得切除假體重建一樣的局部控制率，病理性骨折不是刮除植骨或骨水泥填充的禁忌證，但是否立即手術(shù)或待骨折愈合后再手術(shù)，作者并沒有通過此研究給出結(jié)論。Balke等[28]認為對于GCT伴病理性骨折，擴大切除和腫瘤刮除都是可選擇的外科治療。關(guān)節(jié)外骨折，術(shù)前應(yīng)該等骨折愈合穩(wěn)定；關(guān)節(jié)內(nèi)骨折，立即進行刮除手術(shù)；關(guān)節(jié)內(nèi)骨折脫位或骨折軟組織侵犯或不能維持結(jié)構(gòu)的完整，則進行切除手術(shù)。Van der Heijden等[7]對48例GCT伴病理性骨折進行研究和隨訪，25例刮除患者24例骨愈合，包括6例術(shù)前石膏固定待骨折愈合后手術(shù)者。2016年，Gupta等[15]報道38例下肢GCT伴病理性骨折患者，32例原發(fā)性骨折，6例活檢后骨折。應(yīng)用刮除和骨水泥填充，33例患者一期愈合，平均隨訪16.8周(7～39周)，作者認為即使腫瘤復(fù)發(fā)后，如果可以刮除，再次填充骨水泥，原水泥可以保留。病理性骨折不是腫瘤刮除和骨水泥填充的手術(shù)禁忌證，相反，在功能支具的保護下提供早期負重運動，可促進愈合，而不是以往認為的手術(shù)可以播散腫瘤細胞到關(guān)節(jié)或軟組織。是否立即手術(shù)或延遲至骨折愈合再手術(shù)，該文沒有明確說明，其隨訪顯示這種刮除手術(shù)方式的結(jié)果是可接受的。

4 四肢骨巨細胞瘤伴病理性骨折術(shù)后的復(fù)發(fā)率和功能

囊內(nèi)刮除復(fù)發(fā)率高(12%～34%)，大部分在術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)[29]，而瘤段切除可以顯著降低復(fù)發(fā)率(0～12%)[8，14，30]。O’Donnell等[20]報道GCT伴病理性骨折復(fù)發(fā)率為50%。Jesus-Garcia等認為，病理性骨折可能是復(fù)發(fā)的重要因素，由于骨折的存在，不能有效地完整地刮除腫瘤，其報道中有50%患者伴有病理性骨折。Turcotte等[8]在加拿大多中心研究表明，移位的病理性骨折是GCT不利預(yù)后因素。30%患者伴有病理性骨折，2年隨訪后整體復(fù)發(fā)率17%。Jeys等[4]對54例股骨遠端GCT患者研究發(fā)現(xiàn)其復(fù)發(fā)率為29.6%，骨折組更傾向于在刮除后復(fù)發(fā)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Van der Heijden等[7]對48例GCT伴病理性骨折進行隨訪和研究，刮除組復(fù)發(fā)率(30%)高于擴大切除組(0)，且有軟組織侵犯的患者復(fù)發(fā)率高。在并發(fā)癥方面，假體的無菌性松動、異體骨失效和假關(guān)節(jié)形成，刮除組(4%)低于切除組(16%)，腫瘤和骨折的特征并沒有增加并發(fā)癥的風(fēng)險，25例刮除患者中24例骨愈合，平均國際骨腫瘤協(xié)會MSTS (Musculoskeletal Tumor Society，MSTS)評分為28分，高于切除組的25分。主要并發(fā)癥發(fā)生率在刮除組為4%，在切除組為16%。切除組主要并發(fā)癥有4例患者，2例假體感染性松動，成功翻修。刮除組患者在功能評估方面優(yōu)于切除組。Rigollino等[22]報道3例GCT合并病理性骨折的患者，因為數(shù)量較少，并沒有給出病理性骨折增加復(fù)發(fā)率的結(jié)論，但作者提出軟組織侵犯和病理性骨折造成的腫瘤細胞污染可能是腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素。

針對GCT伴病理性骨折在刮除術(shù)后可能增加的局部復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥率或轉(zhuǎn)移率，有學(xué)者提出質(zhì)疑。McDonnald等[16]認為，病理性骨折并沒有增加腫瘤復(fù)發(fā)率，相關(guān)性也沒有統(tǒng)計學(xué)差異。Deheshi等[13]對GCT伴或不伴病理性骨折患者進行對比研究。5年無復(fù)發(fā)生存率、局部復(fù)發(fā)率在骨折組與非骨折組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。保留關(guān)節(jié)骨折組與非骨折組患者，兩組并發(fā)癥率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但骨折組3例患者出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)纖維化，2例進行松解，1例關(guān)節(jié)鏡松解。非骨折組無此并發(fā)癥。保留關(guān)節(jié)骨折組和非骨折組患者MSTS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Kivioja等[29]報道，60例GCT伴病理性骨折者復(fù)發(fā)率為28%，而223例無骨折者復(fù)發(fā)率為20%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Dreinh?fer等[6]報道伴有病理性骨折的GCT患者局部復(fù)發(fā)率低于無病理性骨折者，此結(jié)果可能是術(shù)者傾向?qū)τ胁±硇怨钦壅卟捎昧龆吻谐鴮?dǎo)致復(fù)發(fā)率降低。Klenke等[31]認為病理性骨折、軟組織間室外侵犯與局部復(fù)發(fā)率無關(guān)。Van der Heijden等[7]認為，局部復(fù)發(fā)的危險因素是軟組織侵犯，病理性骨折與局部復(fù)發(fā)無關(guān)。李曉等[10]報道四肢長骨GCT伴病理性骨折術(shù)后總復(fù)發(fā)率6.06%，Kaplan-Meier曲線計算患者整體復(fù)發(fā)率9.4%，囊內(nèi)刮除組21.4%，這部分伴有病理性骨折的患者復(fù)發(fā)率甚至低于同期168例未骨折的GCT患者的復(fù)發(fā)率，這與病理性骨折組病例中67%的患者行瘤段切除有關(guān)。Niu等[32]對621例肢體GCT患者進行隨訪研究，結(jié)果認為性別、年齡和病理性骨折對局部復(fù)發(fā)沒有影響。Wijsbek等[17]對股骨近端GCT進行臨床觀察，所有患者均行擴大切除關(guān)節(jié)置換術(shù)，結(jié)果刮除植骨、普通全髖關(guān)節(jié)置換、擴大切除腫瘤型假體置換非骨折患者的MSTS評分分別為29.7、25.7、24.7，顯示擴大切除后假體重建功能降低。郭林等[33]對國內(nèi)6個中心105例膝關(guān)節(jié)GCT患者的單因素分析結(jié)果顯示，病理性骨折對腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)無影響。Carvallo等[21]報道股骨近端GCT病理性骨折與非骨折患者的治療對比，總體局部復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(10.8% 比 8.3%)。另外，保留髖關(guān)節(jié)的手術(shù)并沒有增加腫瘤復(fù)發(fā)率[34]。Salunke等[35]薈萃分析19篇論文，18項研究，3 215骨巨細胞瘤患者，平均隨訪6.46年，并沒有發(fā)現(xiàn)病理性骨折增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險。Gupta等[16]報道38例下肢GCT伴病理性骨折患者，32例原發(fā)性骨折，6例活檢后骨折，4例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，術(shù)后功能評估顯示優(yōu)秀率72%，良12.82%，好10.25%，差5.12%，隨訪結(jié)果顯示這種保留關(guān)節(jié)的腫瘤刮除手術(shù)方式結(jié)果是可以接受的。

綜上所述，四肢GCT伴病理性骨折在臨床治療中并不少見。目前缺乏有效的前瞻性隨機對照研究，對術(shù)前評估的各項參數(shù)和治療方式均有不同的爭議。因為此類疾病局部侵襲性強，易復(fù)發(fā)，有一定肺轉(zhuǎn)移率，患者多為青壯年，功能要求較高等，治療方式需要從預(yù)后和功能等方面綜合考慮，權(quán)衡利弊。

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從基本屬性上分析，信息化教學(xué)資源在一定程度上將學(xué)生的主體地位體現(xiàn)了出來，可以充分發(fā)揮出學(xué)生的主觀能動性。從傳統(tǒng)角度研究，教師占據(jù)了主體地位，學(xué)生在課堂中只能被動地接受知識，這樣不僅導(dǎo)致學(xué)生喪失了學(xué)習(xí)興趣，久而久之，學(xué)生甚至?xí)ζ洚a(chǎn)生抵觸。在近幾年，素質(zhì)教育理念不斷深入，如果仍舊采取傳統(tǒng)的教學(xué)方式是無法滿足其要求的，應(yīng)用信息化教學(xué)資源能夠充分調(diào)動學(xué)生與教師之間的溝通，并且還可以構(gòu)建以人為本的基本模式，從而形成全新的模式。

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