支氣管哮喘的臨床藥物治療研究進(jìn)展

藍(lán)日勝 曾憲輝 張才來(lái)

贛州市南康區(qū)中醫(yī)院，江西贛州 341400

支氣管哮喘是由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，多與氣道高反應(yīng)性相關(guān)，通常可出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限；臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性喘息、胸悶、氣促或伴有咳嗽等，多在夜間或清晨發(fā)作、加劇。若不及時(shí)診治，將產(chǎn)生氣道不可逆性縮窄和氣道重塑，嚴(yán)重可威脅患者生命健康與安全。隨著對(duì)支氣管哮喘的病因、發(fā)病機(jī)制及治療研究的不斷深入，目前本病的藥物治療趨于科學(xué)合理及規(guī)范化，極大地緩解和改善了患者的臨床癥狀[1]。為使臨床醫(yī)師更有目的性及針對(duì)性的選擇藥物治療本病，現(xiàn)本文對(duì)支氣管哮喘臨床治療藥物的研究進(jìn)展作如下綜述。

1 β2受體激動(dòng)劑

β2受體激動(dòng)劑屬支氣管擴(kuò)張類藥物，可激活呼吸道平滑肌細(xì)胞膜上的β受體，使血管滲出減少、纖毛清除能力提高、環(huán)腺苷酸濃度升高，從而有效舒張支氣管平滑肌。控釋型和緩釋型β2受體激動(dòng)劑均可產(chǎn)生較理想療效，均適用于哮喘反復(fù)發(fā)作以及哮喘夜間或清晨發(fā)作或加劇的患者，對(duì)嗜酸粒細(xì)胞(EOS)釋放的炎性介質(zhì)也具有調(diào)節(jié)作用[2]。β2受體激動(dòng)劑可分為口服型(如緩釋沙丁胺醇和特布他林等)與速效吸入型(如沙丁胺醇和瑞普特羅等)2種。目前，臨床應(yīng)用多以吸入型為主，因其單純作用于局部支氣管，可有效減少全身不良反應(yīng)的發(fā)生，還可預(yù)防運(yùn)動(dòng)性哮喘的發(fā)作。速效吸入型β2受體激動(dòng)劑在哮喘的慢性治療中對(duì)哮喘癥狀及氣道高反應(yīng)性的控制療效欠佳[3]。長(zhǎng)時(shí)間使用β2受體激動(dòng)劑，可明顯降低患者肺部功能，發(fā)生支氣管氣道反復(fù)性痙攣或不可逆性縮窄，因此，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)采用間斷式給藥方式[4]。

2 抗膽堿藥

抗膽堿藥物通過(guò)阻斷或減少乙酰膽堿的釋放，降低迷走神經(jīng)的膽堿能閾值，抑制支氣管反射性收縮，使氣道黏液分泌減少，從而產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張功效，但對(duì)氣道炎癥及哮喘的速發(fā)、遲發(fā)相反應(yīng)無(wú)明顯作用[5]。目前常用臨床藥物為吸入性抗膽堿藥物，如異丙托溴銨等，吸入后易產(chǎn)生口苦、口干等不良反應(yīng)，且藥物起效較慢，但藥效持久。由于吸入型抗膽堿藥的支氣管擴(kuò)張功效低于吸入型β2受體激動(dòng)劑，臨床多聯(lián)合用藥以提高療效。

3 茶堿類

茶堿類藥物通過(guò)降低支氣管平滑肌張力而舒張支氣管，是目前臨床治療哮喘的常用藥物。茶堿類藥物具有雙向作用，在某種條件改變的情況下，既能加快自我代謝，降低血藥濃度；又能抑制自身代謝，升高血藥濃度誘發(fā)毒副作用。當(dāng)血藥濃度超過(guò)閾值，則引發(fā)中毒，表現(xiàn)為低鉀血癥、心律失常，嚴(yán)重者甚至心臟驟停而死亡。因此，臨床使用茶堿類藥物進(jìn)行治療時(shí)，必須全程嚴(yán)密監(jiān)測(cè)茶堿濃度，使其處于安全范圍。隨著傳統(tǒng)茶堿類藥物的逐漸淘汰及對(duì)新型藥物的不斷研究，其中新型茶堿類藥物以多索茶堿和賴氨酸茶堿為代表，該類藥物較氨茶堿可顯著改善哮喘患者癥狀及換氣功能，且毒副作用較少，起效迅速，藥效持久，療效顯著，使得患者耐受性提高[6]。

4 糖皮質(zhì)激素

哮喘以慢性非特異性炎癥反應(yīng)為病理基礎(chǔ)，糖皮質(zhì)激素主要作用機(jī)制為抑制嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞的遷移和活化；抑制前列腺素與白三烯等細(xì)胞因子的生成；抑制炎癥介質(zhì)的釋放；提高支氣管平滑肌細(xì)胞β2受體應(yīng)激性；由此可見(jiàn)糖皮質(zhì)激素是當(dāng)前臨床控制哮喘發(fā)作最有效的藥物。但長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療容易引起多種不良反應(yīng)，如電解質(zhì)紊亂、骨質(zhì)疏松、機(jī)體免疫力降低及新陳代謝失常等[7-8]。目前臨床上使用糖皮質(zhì)激素方式可分為口服、吸入和靜脈滴注，其中吸入治療是目前推薦長(zhǎng)期抗炎治療哮喘的最常用方式。其可直接作用于支氣管，有效控制呼吸道炎癥，提高肺功能，小劑量便能迅速起效，且藥物進(jìn)入血液循環(huán)后，藥物活性將很快消失，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，因而得到廣大醫(yī)者的推崇。針對(duì)輕、中度哮喘患者可先給予口服糖皮質(zhì)激素，或聯(lián)合大劑量吸入治療或結(jié)合靜滴后連貫治療，但必須嚴(yán)密觀察整個(gè)治療過(guò)程，防止不良反應(yīng)的發(fā)生，并根據(jù)患者臨床癥狀的改善逐漸減量，或改為單一吸入性治療。面對(duì)重度或嚴(yán)重哮喘發(fā)作時(shí)，應(yīng)及早通過(guò)糖皮質(zhì)激素靜脈滴注的方式治療，如琥珀酸氫化可的松，常用劑量為100～400 mg/d，或甲基強(qiáng)的松龍，常用劑量80～160 mg/d，注射后4～6 h起效，使用3～5 d后逐漸減量。

5 白三烯(LT)調(diào)節(jié)劑

白三烯調(diào)節(jié)劑是新型的哮喘治療藥物，其機(jī)制為調(diào)節(jié)白三烯的生物活性而發(fā)揮抗炎作用，同時(shí)可擴(kuò)張支氣管平滑肌，可作為控制輕度哮喘的藥物選擇。其主要包括半胱氨酸LT1受體拮抗劑和5-脂氧合酶抑制劑，具有較高安全性及較好耐受性。半胱氨酸LT1受體拮抗劑通過(guò)阻斷支氣管平滑肌和半胱氨酸LT1受體，發(fā)揮抑制炎癥及擴(kuò)張支氣管的作用，常用藥物如孟魯司特10 mg，1次/日或扎魯斯特20 mg，2次/日。其不良反應(yīng)主要是胃腸道不適，偶有皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高及血管性水腫，停藥后可恢復(fù)正常。而5-脂氧合酶抑制劑通過(guò)阻斷白三烯合成發(fā)揮作用，如齊留通，該藥具有一定的肝毒性，肝功能異常的哮喘患者慎用，且需嚴(yán)密觀察肝功能各項(xiàng)指標(biāo)。白三烯調(diào)節(jié)劑治療阿司匹林敏感的支氣管哮喘療效顯著，而治療其他哮喘患者僅可輕微改善哮喘癥狀或減少哮喘發(fā)作次數(shù)，且作用弱于糖皮質(zhì)激素。綜上可知，白三烯調(diào)節(jié)劑在臨床應(yīng)用中多為輔助類用藥，并可有效降低中、重度或嚴(yán)重哮喘患者的糖皮質(zhì)激素用量[9]。

6 抗組胺類藥物

抗組胺類藥物主要通過(guò)拮抗組胺H1受體和抑制過(guò)敏性介質(zhì)釋放而發(fā)揮作用，有一定抗中樞和抗膽堿能作用，主要代表藥有酮替芬、阿司咪唑、曲尼斯特、氯雷他啶、色甘酸鈉及奈多羅米等。酮替芬治療各種哮喘均有療效，尤以外源性哮喘為佳，但多與β2受體激動(dòng)劑聯(lián)用。奈多羅米及色甘酸鈉作為非激素抗炎劑，與糖皮質(zhì)激素比較，其療效不明顯，但安全性較高，除引起咳嗽或增加興奮性外，基本無(wú)不良反應(yīng)，常與其他類藥物聯(lián)用，發(fā)揮協(xié)同治療作用[10]。

7 免疫療法

免疫療法分為特異性免疫療法和非特異性免疫療法。特異性免疫療法主要通過(guò)應(yīng)用免疫治療劑進(jìn)行脫敏治療，其可降低過(guò)敏原特異性IgE濃度，在重度哮喘中療效確切，具有減少糖皮質(zhì)激素用量、降低哮喘惡化風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)點(diǎn)[11-12]。非特異性免疫療法則包括注射轉(zhuǎn)移因子、卡介苗、疫苗等生物制劑阻斷變應(yīng)原反應(yīng)。哮喘具有家族聚集發(fā)病的特點(diǎn)，屬多基因遺傳??；目前已采用基因工程制備的人工重組抗IgE抗體治療重度變應(yīng)性哮喘，療效顯著。抗IgE抗體可有效降低炎性因子，機(jī)體皮下注射經(jīng)人源化動(dòng)物單克隆IgE抗體后，其游離IgE含量降低，痰中EOS與EOS陽(yáng)離子蛋白(ECP)陽(yáng)性率降低；因此，抗IgE抗體與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用，可減少激素在嚴(yán)重哮喘患者中的用量，有效減少哮喘發(fā)作次數(shù)[13]。未來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，免疫療法將有望成為治療哮喘的新的優(yōu)勢(shì)療法。

8 結(jié)語(yǔ)

支氣管哮喘為常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，急性發(fā)作時(shí)可危害人類健康。本病的轉(zhuǎn)歸與預(yù)后因人而異，但與科學(xué)合理的藥物治療方案密切相關(guān)。隨著對(duì)支氣管哮喘的不斷深入研究，其治療藥物逐漸在多模式聯(lián)合用藥中探索更為科學(xué)合理的治療方案，且治療效果將更加凸顯，隨著新型藥物的不斷開(kāi)發(fā)與應(yīng)用，支氣管哮喘的治療將日臻完善。