中藥土三七致肝小靜脈閉塞癥1例報(bào)告

丁斯斯 熊 焰

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)2015級(jí)研究生班 (湖南 長沙， 410208) 2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

肝小靜脈閉塞癥(HVOD)是指由多種原因?qū)е碌姆茄ㄐ愿涡§o脈狹窄和閉塞，從而引起肝內(nèi)竇后門靜脈高壓的肝血管性疾病，臨床表現(xiàn)主要為肝區(qū)脹痛、肝腫大、黃疸、腹水等。HVOD為臨床少見病，多因服用菊科土三七等所致，具有起病急重、診斷困難、治療棘手、病死率高等特點(diǎn)。湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治1例服用土三七致肝小靜脈閉塞癥患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病案

患者譚某，女性，67歲，因“腹脹伴雙下肢水腫1月”于2016年3月2日入院。患者于4個(gè)月前開始沖服土三七粉，每日約30g，連續(xù)3月。1月前患者感腹部膨隆、脹滿不適，伴雙下肢水腫，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，查腹部CT示：肝淤血，下腔靜脈肝段狹窄，肝靜脈顯示不清，腹腔大量積液，腹膜后積液，考慮布加氏綜合征可能性大。腹部MRI示：肝淤血，下腔靜脈肝段狹窄，肝靜脈明顯狹窄、閉塞，腹腔大量積液，腹膜后積液：鑒別于肝小靜脈閉塞綜合征及布加氏綜合征，結(jié)合臨床；附見，右側(cè)胸腔積液伴右下肺膨脹不全。治療上予以利尿、護(hù)肝、營養(yǎng)支持等對(duì)癥處理后癥狀稍有改善?，F(xiàn)患者因上訴癥狀加重，伴有右下肢皮膚潰破、滲液，伴乏力、頭暈，精神差，遂轉(zhuǎn)入我院繼續(xù)治療。既往史：1970年患急性肝炎，冠心病病史10余年，胃潰瘍病史1年余。服用三七、靈芝、丹參粉劑3年余。入院查體：皮膚及鞏膜中度黃染，全身皮膚可見散在出血點(diǎn)及瘀斑，腹部膨隆，腹壁靜脈曲張，移動(dòng)性濁音(+)，雙下肢呈重度凹陷性水腫。中醫(yī)四診：舌質(zhì)偏紅，少津，苔少薄黃，脈細(xì)。實(shí)驗(yàn)室檢查：肝功能：總蛋白52.4g/L，白蛋白26.4g/L，總膽紅素185.9μmol/L，直接膽紅素144.1μmol/L，間接膽紅素144.1μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶37U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶59U/L，堿性磷酸酶285U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶107U/L，總膽汁酸39.4U/L。電解質(zhì)示：鉀2.67mmol/L，氯94mmol/L，鈣1.97mmol/L。凝血指標(biāo)示：纖維蛋白原1.42g/L，血漿抗凝血酶Ⅲ測(cè)定99.2mg/L，纖維蛋白溶酶原178.0，凝血酶原時(shí)間17.2s，PT-INR 1.42，纖維蛋白原降解產(chǎn)物36.0mg/L，血漿D-二聚體16.16mg/L；超敏C反應(yīng)蛋白43.67mg/L；降鈣素原0.328ng/ml。腹部CT示：肝臟體積減少，密度混雜，肝內(nèi)可見彌漫分布的地圖狀低密度影，動(dòng)脈期肝右葉少許組織稍強(qiáng)化，門脈期肝臟整體密度增高不明顯，呈地圖狀強(qiáng)化，延遲期肝臟實(shí)質(zhì)強(qiáng)化均勻，腔靜脈及肝靜脈細(xì)??；腹腔內(nèi)大量積液。肝內(nèi)彌漫性異常改變符合肝小靜脈閉塞癥。血管造影提示：下腔靜脈肝后端狹窄(輕中度)；肝左靜脈和肝右靜脈屬支符合肝小靜脈閉塞改變。

結(jié)合患者服用土三七的病史及輔助檢查，經(jīng)院內(nèi)會(huì)診后診斷為肝小靜脈閉塞癥。入院后予還原型谷胱甘肽保護(hù)肝細(xì)胞；泮托拉唑抑制胃酸分泌，頭孢他啶抗感染；補(bǔ)充白蛋白；前列地爾改善肝臟循環(huán)；呋塞米、螺內(nèi)酯利尿消腫等。根據(jù)患者腹部不適、腹大如臌、腹部青筋顯露、雙下肢水腫等臨床表現(xiàn)辨病為鼓脹病，辨證為脾胃虧虛、濕熱瘀阻證，治以健脾利濕、活血化瘀。處方：赤芍40g，赤小豆、茵陳各30g，金銀花、大腹皮、薏苡仁、丹參各15g，郁金、連翹、石菖蒲各10g，黃連5g，甘草6g。經(jīng)中西醫(yī)治療患者腹脹較前緩解，雙下肢水腫減輕，復(fù)查實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)檢查改善，出院后于門診復(fù)診，繼續(xù)中藥治療。

2 討論

HVOD最早報(bào)道在1920年[1]，在1980年我國首次報(bào)道土三七所致HVOD病例[2]。目前對(duì)土三七致HVOD的報(bào)道越來越多，HVOD的病因主要包括：①造血干細(xì)胞移植(HSCT)過程中使用的化療藥物，如環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤；②肝移植；③免疫抑制劑，如環(huán)孢菌素A，他克莫司，西羅莫司等；④食用含有吡咯雙烷類生物堿(PAs)的植物，如千里光、土三七、野百合等。根據(jù)病理改變可分為急性期、亞急性期和慢性期三期，急性期患者出現(xiàn)腹脹和疼痛，肝臟急劇增大，可見肝竇內(nèi)皮擴(kuò)張、充血，肝小葉第三帶內(nèi)皮細(xì)胞壞死；亞急性期(數(shù)天至數(shù)周)出現(xiàn)復(fù)發(fā)性腹水，脾腫大和肝腫大，可見肝小靜脈管壁硬化，肝竇膠原沉積；慢性期(數(shù)周至數(shù)月)多因肝細(xì)胞進(jìn)一步損傷、彌漫性肝纖維化，最終發(fā)展至肝硬化[3]。

本例患者的病因是服用菊科土三七，是我國HVOD發(fā)病的主要原因。土三七與三七在名稱上僅一字之別，兩者均有活血散瘀、清熱解毒、消腫止痛等功效，但兩者屬不同科植物。三七屬五加科人參屬，屬于名貴中藥材，是云南白藥的主要組成成分，常用于止血、跌打損傷等方面。三七具有良好的止血、活血、補(bǔ)血的功能，同時(shí)對(duì)于心血管、腦血管、神經(jīng)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)等作用顯著[4]。土三七屬菊科三七草根莖或全草，雖與三七具有相似功效，但其毒性不同，土三七中含有PAs是造成HVOD最主要原因。高新生等通過建立動(dòng)物模型提取土三七根部總生物堿，其中發(fā)現(xiàn)了3種具有較強(qiáng)肝毒性PAs，證實(shí)了土三七所含生物堿與HVOD的發(fā)生相關(guān)[5]。PAs致病主要是通過肝臟內(nèi)細(xì)胞色素P450、谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶等生成脫氫PAs等初級(jí)代謝產(chǎn)物，然而脫氫PAs具有很強(qiáng)的親電子性，可作用于細(xì)胞DNA和蛋白，從而形成DNA聚合物、蛋白聚合物以及DNA-蛋白聚合物，導(dǎo)致肝毒性[3]。

目前國內(nèi)外對(duì)肝小靜脈閉塞癥還無統(tǒng)一治療方案。國內(nèi)多數(shù)醫(yī)院現(xiàn)仍采取保肝、利尿、營養(yǎng)支持、輸?shù)鞍椎膫鹘y(tǒng)治療方案，但收效甚微?，F(xiàn)研究表明熊去氧膽酸、去纖維蛋白原和抗凝血酶可一定程度上提高患者的生存率[6，7]?？鼓委熌苡行Ь徑飧戊o脈回流障礙，然而抗凝治療功效通常是有限的，并且還有可能造成嚴(yán)重出血現(xiàn)象。去纖苷(DF)是單鏈多脫氧核糖核苷酸的復(fù)雜混合物，現(xiàn)已在美國被批準(zhǔn)用于治療HSCT后的腎或肺功能障礙的HVOD患者，并且在歐盟、以色列和韓國用于治療HSCT后重度HVOD患者。DF是具有纖維蛋白溶解性質(zhì)的多分散寡核苷酸，對(duì)微血管、大血管內(nèi)皮的具有保護(hù)作用，

可抑制纖維蛋白的沉積，DF是目前用于預(yù)防和治療HSCT后HVOD最安全且有效的藥物之一[8]。

我國HVOD發(fā)病的最主要原因是由于群眾對(duì)土三七的根本認(rèn)識(shí)不足，要從根源上避免此病發(fā)生，最主要還是要加強(qiáng)宣傳教育，特別是偏遠(yuǎn)貧困地區(qū)。HVOD現(xiàn)無特殊治療方案，且預(yù)后差，重癥HVOD死亡率極高，因此對(duì)本病要做到早期診斷，及早治療。目前含PAs的中草藥在臨床上使用廣泛，臨床醫(yī)師要增強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，應(yīng)盡量避免大劑量使用含PAs成分的藥物，以減少疾病的發(fā)生。

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