中醫(yī)藥治療高脂血癥性脂肪肝的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析*

吳 娜 高 翔 韓 玲 葉之華 倪 穎 李瀚旻△

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)2015級(jí)博士研究生班 (湖北 武漢， 430061) 2.湖北省中醫(yī)院肝病研究所 3.宜春學(xué)院 4.湖北中醫(yī)藥大學(xué)2015級(jí)碩士研究生班

高脂血癥是脂質(zhì)代謝異常最常見疾病之一，由脂肪代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)異常造成[1]。脂肪性肝病是指肝臟彌漫性脂肪浸潤，可伴有多種病理形態(tài)學(xué)改變[2]?，F(xiàn)已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，公認(rèn)為隱蔽性肝硬化的常見原因[3]。近年來隨著人民生活水平提高及受不良生活方式影響，高脂血癥性脂肪肝發(fā)病呈較高的年增長(zhǎng)率且伴有年輕化趨勢(shì)。中醫(yī)藥治療該病的臨床研究也日益增多，但目前尚沒有對(duì)其有效性與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析。故本文在收集中醫(yī)藥治療高脂血癥性脂肪肝臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，嚴(yán)格按照循證醫(yī)學(xué)方法對(duì)這些臨床研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，為中醫(yī)藥治療高脂血癥性脂肪肝提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫與檢索策略 英文檢索數(shù)據(jù)庫包括MEDLINE、EMBASE、the Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register、Science Citation Index Expanded和Clinical Trials.gov (http://clinicaltrials.gov/)，檢索詞是“traditional Chinese medicine”、“ decoction of herbal medicine”、“Chinese herbal granules”、“fatty liver”、“ blood fat”、“hyperlipidemia”、“randomized controlled trial”、“randomized trial”、“clinical trial”。中文文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CMB)、中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(http://www.chictr.org/cn/)，檢索詞是“中藥”、“中西醫(yī)結(jié)合”、“湯劑”、“脂肪肝”、“高脂血癥”、“血脂”、“隨機(jī)對(duì)照”。各檢索詞均采用單獨(dú)或結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，所有數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)間為自建庫至2017年8月。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。按Cochrane Collaboration的RCT判定標(biāo)準(zhǔn)：凡在文章中述及“隨機(jī)分……組”字樣的均視為RCT。不論是否為單盲、雙盲或非盲法，語種局限于中文和英文。⑴研究對(duì)象：高脂血癥性脂肪肝患者，年齡、性別及種族不限，無病毒性肝炎、藥物性肝炎、自身免疫性肝病等肝臟疾病或消化道惡性腫瘤病史；⑵試驗(yàn)組干預(yù)措施為單純中醫(yī)治療(單純中藥、中成藥)或中西醫(yī)聯(lián)合治療；⑶對(duì)照組干預(yù)措施為西醫(yī)治療(包括健康教育、禁酒、控制飲食、體育運(yùn)動(dòng)、減少體重等常規(guī)治療和/或運(yùn)用降脂、保肝抗炎西藥治療)；⑷總療程需在4周以上，給藥途徑為口服；⑸納入文獻(xiàn)為全文或能提供足夠信息的摘要。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)文章；②無全文文章及因資料不全無法進(jìn)行數(shù)據(jù)提取的文章。

1.3 數(shù)據(jù)的提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位作者分別獨(dú)立開展文獻(xiàn)檢索、納入及數(shù)據(jù)提取，使用標(biāo)準(zhǔn)資料提取表提取數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)提取包括每篇文獻(xiàn)的作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、受試者年齡、性別、干預(yù)方法、治療過程、結(jié)局及不良反應(yīng)等。如有分歧則通過第三方確定共識(shí)意見。如果研究報(bào)告資料不全，盡量與作者聯(lián)系獲取，若最終仍未獲取，則剔除該文獻(xiàn)。對(duì)臨床試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估采用Jadad制定的量表[4]，詳見表1?？傆浄譃?～5分，1或2分視為低質(zhì)量，3～5分為高質(zhì)量。

表1 14篇臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究質(zhì)量評(píng)分

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane Collaboration提供的RevMan 5.3軟件分析。計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料分別采用平均差(MD)、相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，以95%置信區(qū)間(CI)表示。通過分析納入RCT的受試者、疾病種類、病情輕重、干預(yù)措施、比較措施、療程長(zhǎng)短、結(jié)局等，以判斷其是否具有異質(zhì)性。并通過森林圖檢測(cè)異質(zhì)性，同時(shí)用I2來衡量。當(dāng)P值>0.10 時(shí)，可認(rèn)為無異質(zhì)性；當(dāng)P值≤0.10時(shí)，除外導(dǎo)致異質(zhì)性的原因后，可認(rèn)為具有異質(zhì)性。只要I2值不大于50%，認(rèn)為其異質(zhì)性可接受。若有明顯異質(zhì)性，分析其可能原因后采用亞組分析；若仍不能消除，則選取質(zhì)量評(píng)分相對(duì)較高文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。若無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。行漏斗圖分析，以明確是否存在發(fā)表偏倚。如納入數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析時(shí)，則行描述性分析。

2 結(jié)果

檢索過程與文獻(xiàn)選擇具體采用PRISMA流程圖描述(圖1)。初檢出文獻(xiàn)4632篇，其中中文4305篇，外文327篇。經(jīng)閱讀文題和摘要多次篩選，共提取出62篇文獻(xiàn)進(jìn)入全文篩選，再次排除48篇文獻(xiàn)，排除原因包括對(duì)照組不符合納入標(biāo)準(zhǔn)(n=20)、重復(fù)發(fā)表(n=14)、無對(duì)照組(n=9)及無數(shù)據(jù)可提供(n=5)。最終納入14個(gè)RCT進(jìn)行合成分析，全部為中文文獻(xiàn)。

圖1 PRISMA流程圖

2.1 納入RCT的特點(diǎn) 納入14個(gè)RCT總計(jì)1351例患者(試驗(yàn)組769例，對(duì)照組582例)，全部試驗(yàn)均在國內(nèi)完成。發(fā)表年限從1998年～2016年，樣本量從40～193例不等，所有RCT均未交待樣本含量估算方法。所有RCT均提及基線資料各組間具有可比性，所有RCT均未采用意向性分析對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。脂肪肝診斷方面：1個(gè)RCT[11]參照葉維法主編《臨床肝膽病學(xué)》診斷，1個(gè)RCT[14]未提及納入標(biāo)準(zhǔn)，其余文獻(xiàn)診斷均采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)制定的非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)中的B超診斷。高脂血癥診斷方面：4個(gè)RCT[9，11，13，14]未提及納入標(biāo)準(zhǔn)外，2個(gè)RCT[5,18]參照《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》，1個(gè)RCT[6]參照1997年中華心血管病雜志編輯委員會(huì)血脂異常防治對(duì)策專題組《血脂異常防治建議》標(biāo)準(zhǔn)，2個(gè)RCT[8,17]參照《中藥新藥臨床研究原則》，4個(gè)RCT[10,12,15,16]自擬，1個(gè)RCT[7]參考其他文獻(xiàn)的自擬標(biāo)準(zhǔn)。除2個(gè)RCT外[13,14]，其余12個(gè)RCT均有排除標(biāo)準(zhǔn)。所有RCT均提及常規(guī)治療，納入RCT干預(yù)總療程最短為4周，最長(zhǎng)為6個(gè)月。除3個(gè)RCT[6,7,9]報(bào)告不良反應(yīng)結(jié)局指標(biāo)，其余文章均未報(bào)道，且所有文獻(xiàn)均未介紹患者隨訪情況。所有RCT均對(duì)臨床總有效率結(jié)局指標(biāo)及次要終點(diǎn)指標(biāo)血清總膽固醇(TC)進(jìn)行報(bào)告，其余次要終點(diǎn)指標(biāo)主要包括肝臟B超和CT影像學(xué)分析、血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)等，詳見表2。

2.2 療效評(píng)價(jià)結(jié)果 所有RCT進(jìn)行比較的臨床療效標(biāo)準(zhǔn)不完全一致，本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)選擇了比較常用的臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。其中1篇文章[9]在進(jìn)行干預(yù)治療后第1、2、3個(gè)療程及1篇文獻(xiàn)[15]在治療后3個(gè)月、6個(gè)月分別進(jìn)行了比較，分別選擇了第3個(gè)療程指標(biāo)及治療后6個(gè)月指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。由于這些RCT未具體交代連續(xù)性變量的測(cè)量方法，所以在進(jìn)行連續(xù)性變量的Meta分析時(shí)采用SMD表示。

2.2.1 臨床總有效率的Meta分析 14篇文獻(xiàn)均對(duì)臨床總有效指標(biāo)進(jìn)行了比較，其中試驗(yàn)組(中醫(yī)治療、中西醫(yī)聯(lián)合用藥治療)與對(duì)照組(西醫(yī)及常規(guī)治療組)之間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：P>0.1，I2=31%，采用固定效應(yīng)模式，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，RR=1.27(95%CI：1.20 to 1.34)。表明：中醫(yī)治療該病臨床總有效率優(yōu)于西醫(yī)治療，詳見圖2。

2.2.2 TC值的Meta分析 所有文獻(xiàn)均對(duì)TC進(jìn)行了比較，由于納入標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)組用藥不同，將其分為中醫(yī)組和中西醫(yī)聯(lián)合用藥組2個(gè)亞組，結(jié)果如下：

中醫(yī)組有8篇文獻(xiàn)，853例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：P<0.00001,I2=92%，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：中醫(yī)組對(duì)TC的療效優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，SMD=-0.85(95%CI：-1.38 to -0.32)。將其中2個(gè)質(zhì)量評(píng)分相對(duì)較高的文獻(xiàn)[6,9]進(jìn)行敏感性分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P>0.1，I2=0%，采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行分析，得出兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05，SMD=-0.20(95%CI：-0.50 to 0.11)。詳見圖3，圖4。

表2 納入RCT的特點(diǎn)描述

①臨床總有效率；②TC；③TG；④HDL-C；⑤LDL-C；⑥ALT；⑦AST

圖2 臨床總有效率的Meta分析圖

中西醫(yī)聯(lián)合用藥組有6篇文獻(xiàn)，498例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：P<0.00001,I2=93%，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：中西醫(yī)聯(lián)合用藥組對(duì)TC的療效優(yōu)于對(duì)照組，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，SMD=-1.01(95%CI：-1.77 to -0.25)。以上文獻(xiàn)中只有1篇[18]相對(duì)質(zhì)量較高的文獻(xiàn)，故不進(jìn)行敏感性分析。詳見圖3。

2.2.3 ALT值的Meta分析 有10篇文獻(xiàn)對(duì)ALT進(jìn)行了比較，將其分為中醫(yī)組和中西醫(yī)聯(lián)合用藥組2個(gè)亞組進(jìn)行分析，結(jié)果如下：

中醫(yī)組有6篇文獻(xiàn)，565例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：P=0.09，I2=48%，選用固定效應(yīng)模式，結(jié)果顯示：中醫(yī)組療效優(yōu)于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，SMD=-0.55(95%CI：-0.72 to -0.38)。詳見圖5。

中西醫(yī)聯(lián)合用藥組有4篇文獻(xiàn)，299例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：P=0.18，I2=39%，采用固定效應(yīng)模式，結(jié)果顯示：中西醫(yī)聯(lián)合用藥組療效優(yōu)于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，SMD=-1.20(95%CI：-1.45 to -0.95)。詳見圖5。

圖3 TC值比較圖

圖4 TC值比較的敏感性分析

圖5 ALT值比較圖

2.2.4 不良反應(yīng)分析 有3個(gè)RCT[6,7,9]研究提及不良反應(yīng)，具體如下：1個(gè)文獻(xiàn)研究[6]報(bào)告了對(duì)照組有患者出現(xiàn)輕度惡心，停藥后癥狀消失；試驗(yàn)組患者未訴不適情況。1個(gè)RCT[7]報(bào)告了試驗(yàn)組中有患者出現(xiàn)大便次數(shù)增多、輕微腹痛，但未使用藥物治療自行好轉(zhuǎn)；對(duì)照組中發(fā)現(xiàn)ALT、AST及肌酸磷酸激酶增高，不良反應(yīng)多于試驗(yàn)組。1個(gè)RCT[9]將兩組不良反應(yīng)(惡心乏力加重，肝區(qū)疼痛加重，ALT、AST增高等)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)比較，試驗(yàn)組不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.5%，對(duì)照組為54.7%，試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，且兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=25.53，P<0.001)。

2.2.5 中藥頻次統(tǒng)計(jì) 對(duì)14個(gè)RCT研究方劑中的中藥出現(xiàn)頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，得出交集中藥，其中出現(xiàn)頻次最高的一組為：山楂、澤瀉。詳見表3。

2.3 發(fā)表偏倚分析 對(duì)臨床總有效率為效應(yīng)指標(biāo)的研究進(jìn)行倒漏斗圖分析，可見漏斗圖不完全對(duì)稱，提示納入的文獻(xiàn)存在一定發(fā)表偏倚，詳見圖 6。

表3 14個(gè)RCT研究中藥出現(xiàn)頻次

圖6臨床總有效率的倒漏斗圖

3 討論

高脂血癥是脂肪肝的一個(gè)重要發(fā)病因素，有研究指出約有60%高脂血癥患者同時(shí)患有脂肪肝[19]。目前針對(duì)高脂血癥性脂肪肝患者，多用他汀類及保肝抗炎藥物進(jìn)行治療。他汀類藥物雖是高膽固醇血癥的首選，但對(duì)其他類型高脂血癥治療效果不佳，且長(zhǎng)期運(yùn)用損害肝腎功能。除此之外，美國心臟病協(xié)會(huì)指出他汀類藥物可引起骨骼肌損害，亦有研究報(bào)道長(zhǎng)期使用他汀類藥物可產(chǎn)生麻木、疼痛、感覺異常等神經(jīng)毒性癥狀，并增加肝纖維化、糖尿病、癌癥概率[20，21]。而保肝抗炎類藥物在治療脂肪肝中的作用現(xiàn)仍存爭(zhēng)議，臨床上常作輔助治療[22]。高脂血癥性脂肪肝相當(dāng)于中醫(yī)的“油脂”、“脂膜”、“肥氣”、“痰濁”、“脅痛”等疾病，病因病機(jī)為脾胃運(yùn)化失調(diào)，痰濁瘀滯內(nèi)生所致[1，3]?，F(xiàn)代醫(yī)家多沿用于此，治法上采用疏肝健脾祛痰化濁之法。

臨床Meta分析作為循證醫(yī)學(xué)中重要的系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，現(xiàn)已被廣泛醫(yī)者作為臨床實(shí)踐用藥的重要參考指標(biāo)。從本次分析結(jié)果來看：①不良反應(yīng)方面，中醫(yī)治療所產(chǎn)生的不良反應(yīng)(惡心、乏力、腹痛腹脹不適、肝區(qū)疼痛等)大多可自行緩解，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于西醫(yī)治療，提示中藥治療安全性較高；②臨床總有效率及改善患者ALT、TC指標(biāo)方面，中醫(yī)組及中西醫(yī)聯(lián)合用藥組療效均優(yōu)于西醫(yī)治療，但中醫(yī)組治療TC的敏感性與西醫(yī)組無差異，中西醫(yī)聯(lián)合用藥組可能較中醫(yī)組療效更好；③從中藥頻次來看，交集藥多為疏肝、健脾消食、活血化瘀、利水滲濕之藥。其中山楂消食化積、行氣散瘀，澤瀉健脾滲濕、清熱解毒，兩藥合用能健脾和胃、滲濕化痰、活血解毒。現(xiàn)代藥理學(xué)表明山楂中的黃酮類化合物可明顯降低總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白，澤瀉中的三萜類化合物降脂作用明顯，兩藥臨床使用安全無毒，副作用少[23，24]。

本研究的局限：①納入文獻(xiàn)在設(shè)計(jì)、方法學(xué)、報(bào)告等方面存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。所有RCT在隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法及樣本量評(píng)估方法等方面信息不足。②文獻(xiàn)在納入標(biāo)準(zhǔn)、總療程方面有一定差異。③文獻(xiàn)缺乏對(duì)患者的隨訪、病例的脫落、臨床不良反應(yīng)等情況的報(bào)告。

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