迷走神經(jīng)中與疼痛相關(guān)的Mrgprs參與支氣管的收縮和氣道高反應(yīng)性

Mrgprs是一類G蛋白偶聯(lián)受體，主要表達(dá)在外周神經(jīng)系統(tǒng)，研究已經(jīng)表明其中的有些成員與疼痛和瘙癢密切相關(guān)，近來又發(fā)現(xiàn)它在哮喘的發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮作用。伴有肺部炎癥、支氣管收縮和氣道高反應(yīng)性的哮喘是一個(gè)嚴(yán)重的健康問題，研究者發(fā)現(xiàn)Mas相關(guān)的G蛋白偶聯(lián)受體(Mrgprs)表達(dá)在支配氣道的一類迷走神經(jīng)感覺神經(jīng)元中，并調(diào)節(jié)膽堿能支氣管收縮和氣道高反應(yīng)性。結(jié)果表明：①通過分子遺傳標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)MrgprC11僅在位于迷走神經(jīng)節(jié)嘴側(cè)部分的頸靜脈神經(jīng)節(jié)中表達(dá)；逆行追蹤結(jié)果發(fā)現(xiàn)支配氣道的750個(gè)頸靜脈神經(jīng)元中有64個(gè)為MrgprC11陽(yáng)性，說明MrgprC11在頸靜脈感覺神經(jīng)元中選擇性表達(dá)，其陽(yáng)性感覺神經(jīng)元支配氣道。②MrgprC11被Bam8-22特異性激活后能引起迷走神經(jīng)中支配氣道的頸靜脈感覺神經(jīng)元興奮；Bam8-22引起的反應(yīng)會(huì)誘發(fā)小鼠氣道呼吸模式的改變，該作用與乙酰膽堿的作用相似，二者誘導(dǎo)的呼吸效應(yīng)均能被異丙托溴銨阻斷。③Bam8-22激活MrgprC11陽(yáng)性神經(jīng)元誘導(dǎo)的肺阻力增加能被膽堿能阻斷劑異丙托溴銨和迷走神經(jīng)切斷手術(shù)完全阻斷，表明Bam8-22激活MrgprC11陽(yáng)性神經(jīng)元通過誘導(dǎo)膽堿能支氣管收縮。④卵白蛋白(OVA)的眶后注射導(dǎo)致OVA致敏WT小鼠的肺阻力明顯增加，誘導(dǎo)支氣管收縮，此作用在Mrgpr-cluster-/-小鼠中被顯著抑制，表明Mrgprs介導(dǎo)了過敏性支氣管收縮；來源于活化的肥大細(xì)胞釋放的神經(jīng)肽FF是另一種MrgprC11激動(dòng)劑，該激動(dòng)劑激活MrgprC11后也引起支氣管收縮；暗示Mrgprs和肥大細(xì)胞共同介導(dǎo)支氣管收縮。⑤WT和Mrgpr-cluster-/-小鼠在流感病毒(IAV)感染后具有強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，且Mrgpr-cluster-/-小鼠能顯著降低IAV誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性；用Bam8-22預(yù)處理顯著增加WT小鼠的氣道反應(yīng)性，但Mrgpr-cluster-/-小鼠不會(huì)引起改變，這顯示激活MrgprC11陽(yáng)性神經(jīng)元誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)性。⑥切斷WT小鼠迷走神經(jīng)，發(fā)現(xiàn)可以阻斷Bam8-22誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)性增強(qiáng)，表明WT小鼠迷走神經(jīng)切斷術(shù)可以消除氣道敏感性增加。綜上所述，MrgprC11選擇性表達(dá)在迷走神經(jīng)頸靜脈感覺神經(jīng)元中，激活其陽(yáng)性神經(jīng)元誘導(dǎo)膽堿能支氣管收縮和氣道高反應(yīng)性。