顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的抗血栓治療方案研究進展

任紅瑞 郭棟 閆磊 水少鋒

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）以腦靜脈回流受阻為特征，是一種較少見的腦卒中，其危險因素及臨床癥狀多樣，易被漏診或誤診[1]。部分患者如延誤治療，顱內(nèi)壓持續(xù)性升高，甚至可能發(fā)生腦疝，在數(shù)小時內(nèi)死亡[1]。隨著臨床診療技術(shù)的不斷進展，該病的病死率由30%～50%下降至4.3%～15%[2-4]。CVST的治療方案包括急性期治療與長期治療。急性期治療的目的包括防止血栓進展、盡可能恢復(fù)阻塞靜脈竇再通，預(yù)防CVST急性期的相關(guān)并發(fā)癥。長期治療的目的為防止血栓復(fù)發(fā)，包括改善血栓前狀態(tài)的治療等。對于已確診為CVST的患者，治療方案除了抗血栓治療外，還需明確患者的病因，控制顱內(nèi)壓升高、控制癲癇發(fā)作、治療及緩解頭痛癥狀[2]。積極尋找并明確CVST患者的病因，對治療該病及后續(xù)長期預(yù)防復(fù)發(fā)非常重要[5]?？寡ㄖ委煼桨赴鼓委煛⒀軆?nèi)介入的溶栓治療和機械取栓治療（EMT）[2，6]。

一、抗凝治療

自1941年Lyon首次應(yīng)用肝素抗凝改善血液高凝狀態(tài)以來，抗凝治療是目前比較安全的治療CVST的方法，可降低患者全身高凝狀態(tài)，改善潛在的血栓前狀態(tài)、促進側(cè)支循環(huán)形成，減少血栓的擴散發(fā)展，預(yù)防深靜脈及肺栓塞的形成，同時可預(yù)防顱內(nèi)靜脈竇血栓再次形成[7-10]。上世紀末Einh?upl等[11]和de Bruijn等[12]應(yīng)用肝素與安慰劑進行隨機對照研究表明肝素治療CVST安全、有效。有前瞻性研究表明抗凝治療可用于CVST合并腦出血患者，在患者臨床預(yù)后中不會加重原有出血情況[13]。

有指南稱普通肝素及低分子肝素是治療CVST的一線藥物[9，14]，但抗凝治療CVST效果的相關(guān)數(shù)據(jù)多來自小樣本或回顧性研究[12，15]，抗凝治療CVST的安全性、有效性、抗凝持續(xù)時間以及低分子肝素與普通肝素治療的優(yōu)勢尚不明確[10，16]。Coutinho 等[17]對低分子肝素和普通肝素治療CVST的效果觀察6個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低分子肝素的治療效果較好，出血并發(fā)癥發(fā)生率低；普通肝素治療組比低分子肝素組更易出現(xiàn)意識低落，兩組發(fā)生率分別為17%與11%；低分子肝素組癲癇發(fā)生率較高，兩組發(fā)生率分別為10%與6%；兩組患者的總體并發(fā)癥發(fā)生率差別無統(tǒng)計學意義，兩種抗凝治療方案患者出現(xiàn)死亡的風險類似。Misra等[15]開展的一項隨機對照研究結(jié)果顯示，中低分子肝素比普通肝素更能有效降低院內(nèi)死亡率，但未提高患者治療效果。應(yīng)用低分子肝素或普通肝素抗凝是治療急性CVST的首選治療方案[18]。對于近期接受較大手術(shù)治療或存在其他抗凝禁忌證的患者，應(yīng)個體化考慮抗凝的利弊。盡管抗凝治療CVST有效，可防止新的血栓形成，但對于已形成的血栓治療效果不佳[19]，仍有部分患者接受抗凝治療后預(yù)后較差。在一項關(guān)于腦靜脈及顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的前瞻性研究（ISCVT）中，經(jīng)抗凝治療后約15.1%患者出現(xiàn)死亡或預(yù)后較差[20]。另一項關(guān)于抗凝治療的Meta分析結(jié)果表明9%的患者接受抗凝治療后出血風險升高[21]。

腦靜脈血栓的持續(xù)進展可能會引起腦缺血性卒中或腦出血性卒中、腦腫脹，嚴重者可能引起腦疝甚至死亡。在幾項研究中表明合并腦血管病是患者預(yù)后較差或死亡的重要危險因素，出現(xiàn)急性局限性神經(jīng)功能缺損的可能性明顯升高[20，22]。Nyberg等[23]對患者隨訪90 d發(fā)現(xiàn)腦梗死是CVST預(yù)后致殘的一項重要危險因素。

二、血管內(nèi)介入治療

部分CVST患者抗凝治療效果差，促進了血管內(nèi)介入治療的發(fā)展。經(jīng)血管內(nèi)介入治療患者預(yù)后較好、病死率低（8%～14%）[24-27]。但血管內(nèi)介入治療方案的適應(yīng)證、最佳治療時間時機、最佳治療方案目前尚無統(tǒng)一標準[28]。美國心臟協(xié)會指南中稱經(jīng)抗凝治療24 h后如患者臨床癥狀進一步加重可行血管內(nèi)介入治療[18]。一些研究認為對于存在臨床預(yù)后較差高危因素的患者，早于指南中建議的時間或常規(guī)早期應(yīng)用血管內(nèi)介入治療患者可能獲益[23，29-30]。

1.溶栓治療：溶栓治療方案包括系統(tǒng)性溶栓和局部溶栓，可聯(lián)合或不聯(lián)合機械取栓治療。溶栓治療可降低患者死亡率，提高靜脈竇再通率，提高CVST的臨床治療效果[31-33]。但溶栓治療多用于經(jīng)抗凝治療后臨床癥狀進一步加重及存在預(yù)后不良高危因素的患者[34-35]。目前缺乏隨機對照研究比較溶栓治療與抗凝治療作為CVST一線治療方案的治療效果[36-37]。

Canh?o等[38]在一項Meta分析中評估溶栓治療CVST的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)17%患者的出現(xiàn)腦出血，9例死亡。Guo等[39]開展一項回顧性研究對溶栓治療CVST患者進行6個月隨訪，結(jié)果表明95%的患者預(yù)后較好。Viegas等[37]對26例CVST患者行系統(tǒng)性溶栓治療，結(jié)果示大部分預(yù)后較好，有2例與腦出血相關(guān)的死亡病例，Viegas在研究中與Canh?o等[38]應(yīng)用局部溶栓治療進行對比，發(fā)現(xiàn)局部溶栓治療中患者臨床癥狀更嚴重，術(shù)前出現(xiàn)昏迷患者比例高，靜脈竇再通率高，治療效果好，但差異無統(tǒng)計學意義。經(jīng)動脈途徑局部溶栓可溶解皮層靜脈和深靜脈血栓，但對于側(cè)支循環(huán)較豐富者，溶栓藥多經(jīng)側(cè)支循環(huán)回流，溶栓治療效果不佳。經(jīng)靜脈途徑靜脈竇內(nèi)接觸溶栓可提高血栓局部藥物濃度，使靜脈竇主干再通。但是由于顱內(nèi)靜脈竇特殊的解剖結(jié)構(gòu)、血栓形成過程、病變性質(zhì)及血流動力學變化不同，靜脈接觸溶栓治療的效果較差且血栓容易復(fù)發(fā)[40-41]。經(jīng)靜脈途徑溶栓多為經(jīng)動脈途徑溶栓的前提[42]。Stam等[41]開展的一項回顧性研究表明經(jīng)動脈途徑溶栓治療CVST有效，但合并出血性腦梗死及可能進展為腦疝的患者不能從溶栓治療中獲益。經(jīng)血管內(nèi)導(dǎo)管接觸溶栓治療患者預(yù)后較好，但合并腦出血患者應(yīng)用受限[38，43]。改良溶栓治療方案（Improved scheme group，IST）是CVST確診后行機械取栓治療聯(lián)合持續(xù)靜脈竇內(nèi)接觸溶栓治療。Kumar等[44]研究認為IST可應(yīng)用于經(jīng)抗凝治療失敗的患者，治療的有效率較高。目前對于溶栓治療中藥物劑量、給藥途徑及治療的安全性尚缺乏有效證據(jù)。雖然有文獻報道血管內(nèi)溶栓治療預(yù)后較好，但術(shù)后出現(xiàn)腦出血的高風險限制了其臨床應(yīng)用[16，38]。有報道血管內(nèi)介入溶栓治療包括竇內(nèi)接觸溶栓治療后腦出血的發(fā)生率為 8%～30%[26，45-47]。

2.EMT治療：

EMT是一種機械性干預(yù)、去除血栓的治療方法。EMT治療CVST有獨特優(yōu)勢：①可以在不使用溶栓藥物下快速恢復(fù)血流通暢，實現(xiàn)靜脈竇再通[48-49]。對于合并腦實質(zhì)出血、纖維蛋白溶解劑應(yīng)用需最小劑量或存在溶栓禁忌證的患者，治療可能更有效。②對于形成時間長、質(zhì)地硬、已形成鈣化的血栓，傳統(tǒng)抗凝治療、系統(tǒng)性溶栓治療或血管內(nèi)介入溶栓治療效果差，EMT治療可能有效[6]。③同時對于靜脈竇壁較厚的靜脈竇，如果竇內(nèi)血栓直徑較大，藥物溶栓耗時較多，應(yīng)用EMT治療可減少對靜脈竇壁的破壞[6，48]。在 Filippidis 等[2]的研究報道及 Dentali等[4]的Meta分析中，87%的患者經(jīng)EMT治療后可部分恢復(fù)，9%的患者遺留永久性神經(jīng)功能缺損。有研究對CVST患者行EMT治療16個月后的隨訪表明CVST的復(fù)發(fā)率為2%～4%[49]，研究表明EMT治療重癥CVST患者的預(yù)后情況較好[50-51]。

EMT治療CVST的設(shè)備包括：Solitaire支架取栓裝置、球囊擴張導(dǎo)管、AngioJet設(shè)備、Penumbra血栓抽吸裝置、Merci裝置等。近些年國內(nèi)外報道Solitaire支架具有較好的可塑性及可控性[6，52]，可用于神經(jīng)介入治療，其整體開環(huán)、局部閉環(huán)的特殊設(shè)計在顱內(nèi)靜脈竇血栓內(nèi)應(yīng)用良好，可恢復(fù)靜脈竇內(nèi)血流通暢并清除竇內(nèi)貼壁血栓[52]。球囊擴張可碎栓并一定程度上消除靜脈竇狹窄，同時充盈的球囊清除竇內(nèi)血栓，可防止復(fù)發(fā)，多與其他治療方案聯(lián)合應(yīng)用[48，53]。Bishop 等[54]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)球囊擴張后，CVST患者治療效果與遠期預(yù)后較好。AngioJet設(shè)備質(zhì)地堅硬且體積較大，完全實現(xiàn)靜脈竇再通較困難，并發(fā)癥發(fā)生率較高，患者預(yù)后不理想[28]，據(jù)報道約55%的CVST患者可實現(xiàn)靜脈竇完全再通。由于存在難以控制的潛在混雜因素，在使用過程中應(yīng)謹慎操作[55]。Penumbra血栓抽吸裝置比AngioJet設(shè)備體積小，可以在不完全退出導(dǎo)管情況下取出血栓。Choulakian等[56]報道4例患者應(yīng)用內(nèi)腔較小的Penumbra血栓抽吸裝置，實現(xiàn)了靜脈竇的完全再通，3例患者聯(lián)合球囊擴張及溶栓治療，預(yù)后較好。Merci裝置因其螺旋部分在清除血栓時效果不佳，難以去除較大的血栓凝塊，在臨床中應(yīng)用較少[28]。Li等[49]報道應(yīng)用螺旋型導(dǎo)絲、Angioguard遠端保護裝置聯(lián)合尿激酶連續(xù)溶栓治療CVST。目前一些研究認為對于血栓負荷較嚴重或合并ICH等患者可行EMT治療[57-58]。

EMT是一個機械性干預(yù)過程，存在與手術(shù)操作相關(guān)的危險性[46]。由于顱內(nèi)靜脈竇竇壁較薄，且存在無彈性的蛛網(wǎng)膜顆粒，有研究報道在機械治療過程中有出現(xiàn)靜脈竇竇壁穿孔的情況[59]。不同文獻報道中EMT治療CVST的臨床預(yù)后差別較大，但病死率小于30%[41]。目前文獻報道中大多數(shù)臨床醫(yī)生應(yīng)用EMT 聯(lián)合 IST 治療 CVST[29，41，49，60]。有研究報道單獨應(yīng)用EMT治療患者術(shù)后出血發(fā)生率為7%，EMT聯(lián)合IST治療出血發(fā)生率為11%，但差異無統(tǒng)計學意義[28]。

綜上，近些年血管內(nèi)介入技術(shù)的發(fā)展降低了CVST的致死率和致殘率，但CVST治療的最佳方法仍存在爭議。未來仍需開展較多隨機對照研究進一步探索血管內(nèi)介入作為一線療法治療CVST的安全性及有效性。