人工胰腺的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展

王溫 曾祥鵬 胡良皞 李兆申

近年來隨著電子科技的發(fā)展，為糖尿病患者提供一種盡可能模擬胰腺提供胰島素的裝置成為研究的熱點(diǎn)。人工胰腺(artificial pancreas)是指采用電子機(jī)械替代胰腺內(nèi)分泌功能，從而把血糖控制在生理范圍以內(nèi)的裝置。由于胰島是胰腺發(fā)揮內(nèi)分泌功能的主要部分，故該裝置稱為人工胰島更為準(zhǔn)確，但目前國內(nèi)外仍然普遍沿用“人工胰腺”這個(gè)名稱。人工胰腺具有實(shí)時(shí)調(diào)節(jié)血糖、安全性高、對皮膚刺激小等優(yōu)點(diǎn)，在使用過程中，患者只需在皮下局部置入軟管，不僅避免了對皮膚的反復(fù)刺激損傷，且無需反復(fù)定時(shí)注射胰島素。因此，人工胰腺的研究和發(fā)展對于糖尿病患者是一大福音[1]。

一、人工胰腺的原理及工作模式

動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(continuous glucose monitoring system，CGMS)與持續(xù)皮下注射胰島素(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)組成的“雙C系統(tǒng)”是人工胰腺的主要組成部分[2]，后者又稱為胰島素泵?？刂扑惴?control algorithm)裝置是其另一大組成部分，可對CGMS的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和計(jì)算，實(shí)時(shí)調(diào)整胰島素注輸量和速度，形成一自動(dòng)化的閉環(huán)系統(tǒng)。其具體工作原理如下：人工胰腺可真實(shí)模擬人體胰島素的生理分泌，CGMS將體內(nèi)血糖值傳遞到計(jì)算控制系統(tǒng)，控制算法器則對患者當(dāng)前血糖水平、患者是否進(jìn)餐、應(yīng)控制血糖值等進(jìn)行信息處理，將其運(yùn)算結(jié)果傳遞給胰島素泵，患者被注射精確劑量的胰島素，以維持血糖在正常范圍。

目前為止，人工胰腺共有5種不同工作模式。(1)低血糖暫停模式：即最簡單的閉環(huán)模式，當(dāng)CGMS監(jiān)測到血糖低于設(shè)定值時(shí)即停止輸注基礎(chǔ)胰島素，這種模式雖然無法在達(dá)到閾值前關(guān)閉胰島素泵，但有助于預(yù)防嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生。(2)夜間閉環(huán)模式：即對患者夜間血糖進(jìn)行自動(dòng)評估和輸注的模式。據(jù)統(tǒng)計(jì)，夜間睡眠時(shí)，采用胰島素治療的糖尿病患者容易發(fā)生低血糖。因此，夜間閉環(huán)模式的人工胰腺主要控制患者的夜間血糖，降低低血糖的發(fā)生率[3]。(3)日夜閉環(huán)模式：這是一種完全自動(dòng)化的人工胰腺工作模式，其可通過三大組成部分主動(dòng)應(yīng)對全天的血糖變化，但由于體內(nèi)激素的復(fù)雜變化，仍普遍存在餐后早期高血糖和餐后晚期低血糖的現(xiàn)象。因此，如果患者能在餐前手動(dòng)輸入少量胰島素，該模式將更安全有效。(4)雙激素閉環(huán)模式[2,4]：胰島可通過自身分泌胰島素和胰高血糖素來控制血糖水平，維持其穩(wěn)態(tài)。作為胰島模擬裝置，人工胰腺可采取研發(fā)更為復(fù)雜的計(jì)算控制系統(tǒng)以達(dá)到同時(shí)輸注多種激素，更好地控制血糖水平。該模式更貼近人體生理分泌模式，但其有效性和穩(wěn)定性仍需臨床大量觀察。(5)其他類型：目前最具潛力達(dá)到廣泛使用的是皮下監(jiān)測與注射模式[5]，但CGMS監(jiān)測值和人體真實(shí)血糖值之間存在一定延遲，且從輸入胰島素到體內(nèi)吸收也存在時(shí)滯，故血糖控制仍存在一定問題。針對這一問題，科學(xué)家研發(fā)了靜脈監(jiān)測與腹腔內(nèi)注射，顯著降低了延滯時(shí)間[6]，但因其攜帶不便，靜脈和腹腔同時(shí)植入裝置會(huì)帶來更大的創(chuàng)傷，加大局部感染的風(fēng)險(xiǎn)，故僅適用于重癥患者[6-7]。

二、人工胰腺的臨床應(yīng)用

人工胰腺原則上適應(yīng)于各種需要胰島素治療的患者[8]，以下患者使用獲益更多：1型糖尿病患者；血糖波動(dòng)大的2型糖尿病患者；妊娠期糖尿??；低血糖事件頻發(fā)及不感知低血糖者；合并有并發(fā)癥的患者；作息不規(guī)律，不能按時(shí)就餐者；黎明現(xiàn)象嚴(yán)重者[9]；兒童及青少年糖尿病[10]；器官移植后患者。應(yīng)用人工胰腺的患者應(yīng)至少具備以下4個(gè)條件：(1)能夠堅(jiān)持血糖自我監(jiān)測，每天至少4次；(2)能夠計(jì)算每餐碳水化合物的攝入；(3)能正確操作以保證胰島素輸注；(4)有應(yīng)對和處理人工胰腺故障或血糖波動(dòng)的能力。

1．人工胰腺在1型糖尿病中的應(yīng)用：1型糖尿病即胰島素依賴型糖尿病，是因?yàn)槿梭w胰島分泌胰島素的β細(xì)胞受損，導(dǎo)致胰島素分泌絕對不足，起病較為急劇，常危及生命。因此，該型患者一旦臨床確診，必須終身使用胰島素。此外，該型糖尿病在青少年及幼兒中患病率高，患者常常因?yàn)槟昙o(jì)小，難以耐受長期胰島素皮下注射的痛苦和不便，對疾病的治療配合度低，導(dǎo)致療效不佳。人工胰腺的治療方式適用于1型糖尿病患者[11]，且其攜帶方便，自動(dòng)化程度高，患者能簡便地完成注射操作，不影響其參加各項(xiàng)正?；顒?dòng)。Colquitt等[12]對英格蘭和威爾士15家糖尿病診所293例1型糖尿病患者進(jìn)行了平行隨機(jī)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)93%的患者因人工胰腺簡便靈活的特性而更加積極主動(dòng)地配合治療，生活質(zhì)量得到進(jìn)一步提高。Phillip等[13]實(shí)施了一項(xiàng)多國、隨機(jī)、交叉試驗(yàn)，旨在評估人工胰腺系統(tǒng)對于控制1型糖尿病患者(10～18歲)夜間葡萄糖水平的短期安全性和有效性，結(jié)果表明與對照組24例相比，首次使用人工胰腺治療的患者(7例)低血糖事件(低于630 mg/L)發(fā)生率明顯減少，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，提示采用人工胰腺系統(tǒng)治療的糖尿病患者夜間低血糖事件發(fā)生更少，葡萄糖控制更嚴(yán)格。對于糖尿病患者的黎明現(xiàn)象，Wolf等[14]分析了1995年到2010年期間糖尿病隨訪登記在案的包括128個(gè)中心5 839例糖尿病患者的病例資料，發(fā)現(xiàn)24.2%的患者顯示早晨血糖高于2 g/L，8.6%的患者出現(xiàn)黎明現(xiàn)象，而使用人工胰腺治療的患者黎明現(xiàn)象發(fā)生率顯著降低(1.1%)。人工胰腺可增加此段時(shí)間的“基礎(chǔ)率”設(shè)定，使血糖能適應(yīng)各類激素變化，因此，即使黎明現(xiàn)象發(fā)生于患者的睡眠時(shí)間，也能對其作出滿意的控制。

2．人工胰腺在2型糖尿病中的應(yīng)用：2型糖尿病患者體內(nèi)能夠產(chǎn)生足夠的胰島素，但由于胰島素抵抗等原因難以發(fā)揮作用，導(dǎo)致出現(xiàn)胰島素相對不足的臨床癥狀。通常情況下，對于新診斷的2型糖尿病患者，首選控制飲食、調(diào)整作息規(guī)律及加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)等一般療法，若血糖仍無法控制，加用口服降血糖藥物，后期采取胰島素治療。但I(xiàn)lkova等[15]認(rèn)為這并不是理想的方法，他們讓新診斷出的2型糖尿病患者佩戴人工胰腺進(jìn)行2周的胰島素治療，發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)即可調(diào)整血糖至正常水平，且治療效果在不需要口服藥物治療的情況下可維持?jǐn)?shù)年?？赡艿脑蚴窃谥委熢缙诩催M(jìn)行胰島素精準(zhǔn)化的強(qiáng)化干預(yù)，削弱了嚴(yán)重高血糖對于機(jī)體的毒性作用，使體內(nèi)各個(gè)系統(tǒng)的病變趨于局限，減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，為后期治療打下基礎(chǔ)。

與皮下注射中長效胰島素作為基礎(chǔ)胰島素相比，人工胰腺輸注的是短效或超短效胰島素，避免了因中長效制劑的個(gè)體吸收差異大而引起血糖急劇波動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)[16]，提高胰島素吸收的穩(wěn)定性。Thabit等[17]研究表明，人工胰腺治療組患者72 h內(nèi)血糖控制在目標(biāo)范圍的時(shí)間比例為59.8%，顯著高于傳統(tǒng)對照組的38.1%(P<0.001)，同時(shí)沒有發(fā)生嚴(yán)重低血糖或酮癥酸中毒，提示人工胰腺治療2型糖尿病患者是安全有效的。對于皮下注射來說，無論是哪種類型的制劑，血中胰島素水平不會(huì)隨著血糖降低而自動(dòng)減少，若患者進(jìn)行了劇烈活動(dòng)或作息飲食不規(guī)律，均可能導(dǎo)致低血糖，而嚴(yán)重低血糖可導(dǎo)致昏迷或其他心腦血管急性事件。人工胰腺對于此類患者有良好的療效，因?yàn)槠淇呻S血糖的實(shí)時(shí)變化調(diào)整基礎(chǔ)量，如在劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)減量，餐前增量，使全天胰島素水平保持平穩(wěn)，有效緩解高低血糖的交替，減少危險(xiǎn)事件的發(fā)生。

三、人工胰腺臨床應(yīng)用面臨的問題和挑戰(zhàn)

人工胰腺在臨床應(yīng)用中仍然存在著許多現(xiàn)實(shí)的問題：(1)復(fù)雜的人體內(nèi)環(huán)境是人工胰腺臨床應(yīng)用面臨的最大問題。人體分泌的激素每時(shí)每刻都會(huì)變化，進(jìn)而引起血糖的波動(dòng)。對于胰腺功能正常的人來說，機(jī)體會(huì)通過自身調(diào)節(jié)對血糖變化產(chǎn)生合理應(yīng)答，分泌適量的胰島素，控制血糖在正常范圍內(nèi)。人工胰腺雖然能模擬胰島素生理性分泌，但無法控制各種激素。因此人工胰腺閉環(huán)系統(tǒng)需要通過大量的激素變化，積累數(shù)據(jù)，進(jìn)而不斷改編和調(diào)整算法，使其適應(yīng)性更高。(2)治療中存在的時(shí)滯問題，包括CGMS測量值和真實(shí)血糖值之間的時(shí)滯[18]、信號傳輸和數(shù)據(jù)處理之間的時(shí)滯，且胰島素輸入自身也存在時(shí)滯問題，科研人員正在不斷進(jìn)行系統(tǒng)的改良，以提高胰島素的作用效率和響應(yīng)速度。(3)控制算法關(guān)鍵技術(shù)不夠完善，整套系統(tǒng)復(fù)雜龐大，運(yùn)算速度慢，并且在人工胰腺控制算法中，任何一個(gè)細(xì)微錯(cuò)誤都將給患者帶來致命危險(xiǎn)，因此如何避免低血糖現(xiàn)象增加安全控制約束，是血糖控制算法從目前仿真研究走向?qū)嶋H應(yīng)用亟需解決的問題。(4)目前人工胰腺的整個(gè)器械價(jià)格仍十分昂貴，現(xiàn)已上市的人工胰腺對糖尿病患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，且患者需定期更換輸注器、清理輸注管道[12]，其費(fèi)用令不少患者望而卻步，能真正從中獲益者并不多。

四、人工胰腺的前景展望

2016年9月，美國食品與藥物管理局(FDA)通過了MiniMed 670G人工胰腺的上市前審批，這是首個(gè)能夠自動(dòng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測血糖并按需給予適量胰島素注射的人工胰腺裝置，令人們看到了糖尿病治療的廣闊前景。MiniMed 670G人工胰腺每5 min測量一次血糖，以確?；颊叩难撬奖３衷诎踩秶鷥?nèi)。據(jù)美國國際糖尿病中心首席研究員Bergenstal所述，94例成人和30例青少年糖尿病患者3個(gè)月持續(xù)使用670G進(jìn)行治療，未觀察到嚴(yán)重低血糖或酮癥酸中毒的發(fā)作，這是體外人工胰腺研究的一個(gè)里程碑。但人工胰腺的臨床應(yīng)用仍是一個(gè)循序漸進(jìn)的過程。首先，其安全性和可靠性有賴于大量的臨床實(shí)驗(yàn)。其次，需要對使用者進(jìn)行定時(shí)正規(guī)的培訓(xùn)。再者，遠(yuǎn)程控制需要強(qiáng)大的高新技術(shù)支持。但可以預(yù)見的是，隨著互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的迅猛發(fā)展，算法技術(shù)、數(shù)據(jù)處理和動(dòng)態(tài)監(jiān)測體系都會(huì)有不斷的突破，人體外人工胰腺的研究也能激起科學(xué)家對于植入式體內(nèi)人工胰腺的研究熱潮，真正起到人體胰腺的作用。

人工胰腺憑借其智能化的操作系統(tǒng)，安全、靈活、簡便的使用特點(diǎn)，為糖尿病患者帶來了福音。但在激素注射的精確性、醫(yī)患教育的有效性、遠(yuǎn)程控制的穩(wěn)定性等方面仍有待提高。相信在不久的將來，通過科研人員的不斷努力和臨床實(shí)踐的積極推動(dòng)，人工胰腺一定能更好地服務(wù)糖尿病患者。