他汀類藥物在臨床應用中的主要不良反應及防治策略

袁成瑩，侯原平，常晶，孫倩美

(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院綜合科，北京 100020)

他汀類藥物因其具有降低低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、改善內(nèi)皮功能及穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊等作用，已作為冠心病、腦血管病和外周動脈硬化性疾病的一線用藥被廣泛應用于臨床[1-3]。雖然他汀類藥物具有較高的安全性和耐受性，但是，隨著廣泛應用于臨床，該類藥物的不良反應越來越引起人們的關(guān)注，尤其是其在骨骼肌、肝臟和腎臟的不良反應和引發(fā)糖尿病的風險值得人們關(guān)注[4]。本文對該類藥物主要不良反應及其應對策略進行綜述，以提高其使用安全性，同時降低不良反應發(fā)生率。

1 他汀類藥物與肌肉損害

他汀類藥物引起肌肉損害的主要臨床表現(xiàn)為肌病、肌痛、肌炎或橫紋肌溶解。橫紋肌溶解是他汀類藥物的嚴重不良反應，可造成急性腎功能衰竭、彌漫性血管內(nèi)溶血甚至死亡[5]。一項納入21項研究、180 000例患者的薈萃分析結(jié)果表明，出現(xiàn)肌痛或肌無力癥狀，并伴有肌酸激酶(creatine kinase，CK)升高超過上限10倍的患者比例約為5例/10萬，出現(xiàn)橫紋肌溶解癥者的比例約為1.6例/10萬[6]。更多見的不良反應為輕度肌肉損害、肌痛，伴或不伴CK升高，這一人群占比2%～7%[7]。他汀類藥物不良反應的機制尚不清楚，可能的機制包括：(1)膽固醇合成減少導致細胞膜上膽固醇與磷脂比例下降，影響鈉、鉀、氯離子通道，進而改變細胞的極化和復極化[4,5,8]；(2)細胞能量代謝異常：他汀類藥物抑制膽固醇合成限速酶羥甲基戊二酰輔酶A(hydroxy-methyl-glutaryl coenzyme A， HMGCoA)還原酶，阻斷體內(nèi)輔酶Q10生成，導致線粒體呼吸功能障礙，肌細胞能量合成受阻[8,9]；(3)鈣穩(wěn)態(tài)改變：他汀類藥物增加胞質(zhì)Ca2+濃度，進而誘導細胞凋亡[10,11]；(4)他汀類藥物通過減少游離脂肪酸的β氧化，導致骨骼肌脂質(zhì)沉積[11]；(5)他汀類藥物通過抑制膽固醇和輔酶Q10生物合成，進而降低抗氧化防御，從而增加骨骼肌的自由基負荷，引起骨骼肌的氧化損傷和肌病[11]。防止他汀類藥物引起肌肉損害的最佳方法是使用低劑量以達到最佳治療效果。另外，高齡患者發(fā)生他汀類藥物相關(guān)肌病的風險會顯著增加。因此，建議在服用他汀類藥物前檢測CK，并在治療期間定期監(jiān)測。如果發(fā)生或高度懷疑肌肉損害時，應立即停止他汀類藥物治療[4]。

2 他汀類藥物對肝臟的影響

據(jù)文獻統(tǒng)計，他汀類藥物引起轉(zhuǎn)氨酶輕度升高(小于正常上限3倍)的發(fā)生率是20%；使用常規(guī)劑量他汀類藥物治療時轉(zhuǎn)氨酶明顯升高(大于正常上限3倍)的發(fā)生率<1%。但這種變化與病理學無關(guān)。他汀類藥物與其他藥物相互作用被認為是引起轉(zhuǎn)氨酶升高的主要原因[4,12]。研究顯示，鈣通道阻滯劑和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與他汀類藥物聯(lián)合應用時，不良反應的發(fā)生率顯著增加。使用中低劑量他汀類藥物在治療過程中不會額外增加肝功能異常的風險，但大劑量治療與肝臟損害有較明確的關(guān)系[12]。他汀類藥物引起肝臟損害具有個體差異性。新近的全基因組相關(guān)研究(genome-wide association studies，GWAS)探索了他汀類藥物不良反應的遺傳易感性，關(guān)注細胞色素P450(cytochrome P450，CYP)、有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(organic aniontransporting polypeptide，OATP)和ABCB1、ABCC1基因在他汀類藥物肝臟損害中的作用[13]。盡管大多數(shù)情況下應用他汀類藥物相對安全，但對于某些患者，如患有慢性肝病的患者，安全性是首要問題，對這類患者的應用仍應密切監(jiān)測，建議全面評估后再使用[14]。

3 他汀類藥物對腎臟的影響

目前來說，他汀類藥物對腎臟的作用較安全。他汀治療對腎功能和尿蛋白的影響尚存爭議。美國脂質(zhì)協(xié)會建議：他汀類藥物治療前評價腎功能，但在治療期間不必因觀察不良反應而常規(guī)進行血清肌酐和蛋白尿的測定。一項基于316 449例患者的臨床研究顯示，接受高劑量他汀類藥物治療的患者，在開始治療的6個月內(nèi)，比接受低劑量他汀類藥物治療的患者更有可能出現(xiàn)急性腎損傷(OR=1.54，95%CI1.25～1.91)[15]。對10項隨機對照試驗和隊列研究進行的薈萃分析結(jié)果顯示，他汀類藥物降低蛋白尿沒有顯著差異[16]。而另一項納入41項研究和88 523例患者的系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，與安慰劑相比，他汀類藥物減緩了估算腎小球濾過率下降速率和蛋白尿進展[17]。

4 他汀類藥物與新發(fā)糖尿病

在一項隨機雙盲的JUPITER試驗中，共納入17 603例患者，通過5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對于心血管事件和死亡風險的保護作用明顯強于導致糖尿病的風險，從而證明他汀類藥物的使用安全性[18]。一項回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，應用他汀類藥物明顯增加新發(fā)糖尿病風險(HR=1.18,95%CI1.15～1.22)，且與他汀類藥物應用劑量和時間相關(guān)[19]。另有研究證明，應用他汀類藥物明顯增加糖尿病的患病風險，尤其是在基線血糖低的患者中更加明顯[20]。已有多項研究表明他汀類藥物可升高新發(fā)糖尿病的風險。但是，目前其機制尚不清楚，可能的機制有：(1)他汀類藥物使PTEN基因表達上調(diào)和(或)活性增強，增加胰島素抵抗，降低胰島素敏感性，從而影響血糖控制，引起2型糖尿病發(fā)病率上升[21]；(2)研究發(fā)現(xiàn)，HMGCoA編碼基因突變使HMGCoA還原酶結(jié)構(gòu)或功能受抑制時，體內(nèi)血糖將升高，而他汀類藥物是HMGCoA還原酶抑制劑，很有可能部分解釋了其增加2型糖尿病患病風險的原因[22，23]；(3)他汀類藥物使得胰島素信號傳導障礙，減少脂肪細胞分化，減少胰腺B細胞胰島素的分泌[24]；(4)他汀類藥物可調(diào)節(jié)肝臟和周圍組織中的低密度脂蛋白受體(low-density lipoprotein receptor，LDLR)表達，增加的LDLR會導致細胞膽固醇積聚和胰島功能障礙，進而誘發(fā)糖尿病。這一機制的發(fā)現(xiàn)源于LDLR基因突變的家族性高膽固醇血癥患者應用他汀類藥物不增加新發(fā)糖尿病風險的相關(guān)研究[25]。因此，他汀類藥物有增加新發(fā)糖尿病的風險，尤其是對于基礎(chǔ)糖穩(wěn)態(tài)異常的患者。建議在開始他汀類藥物治療前，針對未確診糖尿病的患者要先評估危險因素，同時重視患者生活方式，改善非藥物治療方法等[26]。

5 他汀類藥物的其他不良反應

其他不良反應還包括認知功能障礙及癌癥等。2012年，基于一些病例報告中患者出現(xiàn)的短期記憶損害，美國食品藥品監(jiān)督管理局第一次發(fā)布了有關(guān)他汀類藥物可能存在對認知功能和記憶的潛在不利影響的警告，這種不利影響通常是罕見且可逆的。到目前為止，沒有足夠的證據(jù)顯示出他汀與認知障礙和癡呆癥惡化之間的關(guān)聯(lián)，也沒有系統(tǒng)評價和薈萃分析表明有害或有利的效果[4]。對現(xiàn)有研究結(jié)果進行總結(jié)，認為臨床長期應用他汀類藥物尚無需考慮其增加癌癥發(fā)生率的潛在不良反應。亦沒有權(quán)威證據(jù)表明服用他汀類藥物對癌癥的預防有益[4]。

6 總結(jié)與展望

他汀類藥物在臨床上已廣泛應用，具有較好的安全性，然而其在肌病、肝臟、新發(fā)糖尿病等方面仍有明確的不良反應發(fā)生，所以需要格外注意其不良反應的發(fā)生，知曉其不良反應發(fā)生特點與應對措施，這具有很重要的臨床意義。需要監(jiān)測其不良反應，關(guān)注他汀類藥物應用的風險/獲益比，加強用藥前評估與用藥期間監(jiān)測，降低不良反應的發(fā)生率。