支氣管擴(kuò)張癥的治療概述及進(jìn)展

梁 艷，尹丹萍*

（1．山東省濟(jì)南市天橋區(qū)婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心，山東 濟(jì)南 250031；2．濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院疾病預(yù)防控制科，山東 濟(jì)南 250031）

支氣管擴(kuò)張癥（簡稱支擴(kuò)）是一種結(jié)構(gòu)性肺部疾病，屬于慢性感染性疾病，癥狀持久，反復(fù)感染、急性加重，生活質(zhì)量下降，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重，是死亡率較高的呼吸系統(tǒng)疾病，支氣管擴(kuò)張癥患者在英國的死亡率是普通人群的兩倍[1]，比不復(fù)雜的慢性阻塞性肺?。–OPD）高出大約50%，并且逐年增加。支擴(kuò)、COPD重疊綜合征的存在也會(huì)導(dǎo)致更高的死亡率[2]。

1 急性加重期治療

支擴(kuò)的急性加重期會(huì)加重氣道和全身性炎癥反應(yīng)，同時(shí)會(huì)加速肺組織的破壞，最終肺功能下降和死亡率增高。而急性加重期發(fā)作越頻繁、病情越嚴(yán)重，臨床癥狀越嚴(yán)重、生活質(zhì)量越差。而支氣管感染、氣道的炎癥反應(yīng)、支氣管纖毛清除功能的受損和肺部結(jié)構(gòu)的破壞這一惡性循環(huán)是導(dǎo)致急性加重的原因。支擴(kuò)急性加重期治療的主要目的就是控制支氣管感染、改善纖毛清除功能、減少肺部結(jié)構(gòu)破壞對肺功能的影響。

1.1 控制感染

支擴(kuò)患者氣道感染與反復(fù)急性發(fā)作、生活質(zhì)量下降、死亡率升高有直接關(guān)系。尤其是銅綠假單胞菌感染與急性加重尤其相關(guān)。對于無銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素的患者，可經(jīng)驗(yàn)性選擇非抗銅綠假單胞菌抗菌素，之后再根據(jù)痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果以及臨床療效考慮是否更換抗菌素。我國成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識建議對于有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素的患者選用抗銅綠假單胞菌抗菌素治療。專家共識同時(shí)建議抗菌素療程為至少14天。考慮抗菌素應(yīng)用的不良反應(yīng)，近年來關(guān)于霧化吸入抗菌素的研究較多，有研究學(xué)者[3]對118例成年支擴(kuò)患者予吸入慶大霉素聯(lián)合靜脈應(yīng)用抗菌素治療與單獨(dú)靜脈應(yīng)用抗菌素治療進(jìn)行比較，結(jié)果對于急性加重期治愈、住院時(shí)間、痰液量等改善無明顯差異，對于抗菌素不良反應(yīng)也無明顯減少。因此，抗菌素應(yīng)用的最佳時(shí)間是今后研究的一個(gè)重點(diǎn)。對于輕度支擴(kuò)患者和急性發(fā)作期癥狀輕微、病情較輕的患者，短療程的抗菌素治療可能獲益更多。而且，對于重癥患者是否需要聯(lián)合霧化吸入抗菌素，還需要進(jìn)一步研究，

1.2 減輕氣道炎癥反應(yīng)

糖皮質(zhì)激素等抗炎藥物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于支擴(kuò)患者，但是與之相關(guān)的不良反應(yīng)導(dǎo)致抗炎藥物對于支擴(kuò)患者的利弊存在很大爭議。歐洲呼吸協(xié)會(huì)在成人支氣管擴(kuò)張癥治療的指南（簡稱歐洲呼吸協(xié)會(huì)支擴(kuò)指南）[8]中強(qiáng)調(diào)抗炎藥物不作為支擴(kuò)患者的常規(guī)治療，我國的專家共識也不支持支擴(kuò)患者常規(guī)應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素，但是有支氣管哮喘或COPD合并癥的患者除外。

1.3 改善纖毛清除功能

支擴(kuò)患者纖毛清除功能下降，使氣道廓清功能減弱。祛痰藥的應(yīng)用可以改善纖毛清除功能。最近有研究應(yīng)用高滲藥如吸入甘露醇粉或高滲鹽水等改變粘液的粘度和/或增強(qiáng)粘液纖毛清除功能達(dá)到治療效果的，有研究學(xué)者[4]對28例平均年齡64歲的支擴(kuò)患者分別應(yīng)用透明質(zhì)酸聯(lián)合高滲鹽水（HA+HS）和等滲鹽水霧化吸入治療，應(yīng)用HA+HS治療組的痰液清除量明顯高于應(yīng)用等滲鹽水組，而且安全性要高于單獨(dú)應(yīng)用高滲鹽水。但在肺功能及生活質(zhì)量方面沒有明顯改善，也沒有其他相關(guān)數(shù)據(jù)表明臨床治療有效、急性加重發(fā)作頻率減低，而且可能出現(xiàn)支氣管痙攣等不良反應(yīng)。需要我們進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)研究。

1.4 支氣管舒張劑

對于不伴有喘息癥狀的患者，不建議常規(guī)應(yīng)用支氣管舒張劑。對于有呼吸困難的患者或者有哮喘、COPD合并癥的患者，可考慮應(yīng)用支氣管舒張劑治療。

2 穩(wěn)定期治療

2.1 根除治療

根除治療是指應(yīng)用抗菌素治療以達(dá)到完全清除氣道內(nèi)病原菌的治療方案。有研究學(xué)者[5]對35例銅綠假單胞菌早期感染患者進(jìn)行了15個(gè)月的單盲隨機(jī)對照試驗(yàn)。這些患者首先接受頭孢他啶或妥布霉素的初始治療，隨后3個(gè)月霧化吸入妥布霉素300 mg bid或安慰劑治療。隨訪結(jié)束時(shí)（12個(gè)月），妥布霉素患者組有54%患者無銅綠假單胞菌感染，安慰劑組為29%。這項(xiàng)研究表明，治療組中銅綠假單胞菌復(fù)發(fā)的中位數(shù)時(shí)間比安慰劑組長，而霧化吸入妥布霉素組的急性發(fā)作頻率和住院率均較低。根除治療對抗菌素耐藥性的影響沒有被廣泛研究。支擴(kuò)患者反復(fù)急性發(fā)作與氣道內(nèi)定植銅綠假單胞菌有關(guān)，因此對于新近感染銅綠假單胞菌的患者，建議采取根除治療。根除治療方案：（1）靜脈注射抗菌素，β內(nèi)酰胺類抗菌素+氨基糖苷類，時(shí)間2周；后改為吸入抗菌素，如多多粘菌素、妥布霉素、慶大霉素?？偗煶?個(gè)月。（2）口服氟喹諾酮類藥+吸入抗菌素，或者靜脈注射抗菌素+吸入抗菌素，療程2周，序貫吸入抗菌素?？偗煶?個(gè)月。建議重復(fù)銅綠假單胞菌的痰液取樣，并在培養(yǎng)陽性時(shí)進(jìn)入下一步。

2.2 長期抗菌素治療

長期抗菌素治療是指3個(gè)月以上的抗菌素應(yīng)用療程，包括靜脈、口服、吸入等多種給藥方式。支擴(kuò)的最主要的原因是反復(fù)的感染，大約有72%的支擴(kuò)患者存在長期致病微生物定植；通常是銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌。銅綠假單胞菌感染相較其他細(xì)菌感染有更長的病程，長期吸入抗菌素有望減少支擴(kuò)患者細(xì)菌負(fù)荷量。因?yàn)槲刖植靠股嘏c系統(tǒng)應(yīng)用抗生素相比可能對致病微生物清除和耐藥性產(chǎn)生不同的影響，這與局部高濃度和低全身暴露有關(guān)[20]。歐洲呼吸學(xué)會(huì)指南建議針對每年急性加重發(fā)作次數(shù)3次以上的支擴(kuò)患者中⑴銅綠假單胞菌感染患者：長期吸入抗生素治療；如患者無反應(yīng)或不耐受，改為長期吸入大環(huán)內(nèi)酯類藥物；反應(yīng)仍不足，可改為口服聯(lián)合吸入抗生素治療。⑵非銅綠假單胞菌感染患者：長期吸入大環(huán)內(nèi)酯類藥物；患者無反應(yīng)或不耐受，改為長期吸入抗生素治療，也可改為長期口服抗生素治療；反應(yīng)不足改為口服聯(lián)合吸入抗生素治療。有研究學(xué)者[6]對穩(wěn)定期支擴(kuò)患者應(yīng)用長期吸入抗菌素治療，在延緩急性發(fā)作、減少急性發(fā)作頻率等方面未見明顯成效，可能與支擴(kuò)患者合并其他疾病或個(gè)體差異有關(guān)。有研究表明[7]長期阿奇霉素治療可減少支擴(kuò)患者惡化的頻率和改善生活質(zhì)量，然而，大環(huán)內(nèi)酯類藥物應(yīng)謹(jǐn)慎使用，因?yàn)橛袛?shù)據(jù)表明相關(guān)的微生物耐藥性增加。大環(huán)內(nèi)酯類藥物在其他人群中心血管死亡和其他嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，不能排除支氣管擴(kuò)張癥患者的相似風(fēng)險(xiǎn)。長期的抗生素治療存在不良反應(yīng)，主要包括呼吸困難、咳嗽頻率增加和痰量的增加?？赡艿闹委熛嚓P(guān)不良事件，如大環(huán)內(nèi)酯類藥物QTc延長，氨基糖苷類藥物的聽力受損、腎功能不全等在支擴(kuò)患者中尚不清楚，但應(yīng)慎重衡量長期抗菌素治療的潛在危害。因此，目前我國專家共識并沒有建議可以長期應(yīng)用抗生素，需要我們進(jìn)行相關(guān)的研究以尋求最佳的抗菌素治療方案及時(shí)間。

2.3 長期粘液溶解劑治療

粘液溶解劑可改變粘液的粘滯度、改善纖毛清除功能、增加支氣管廓清功能，對于粘液量多、膿性痰為主、痰液粘稠不易咳出困難的穩(wěn)定期患者，可以長期應(yīng)用粘液溶解劑，避免長期吸入高滲液，有相關(guān)研究報(bào)道可引起支氣管痙攣。

3 病因治療

3.1 免疫球蛋白替代治療

支擴(kuò)患者雖應(yīng)用及時(shí)的抗感染和痰液清除方法治療，仍不能改變疾病進(jìn)展的結(jié)局，與患者對感染的免疫反應(yīng)有關(guān)。支擴(kuò)患者有不同種類的免疫缺陷，針對這些患者，免疫球蛋白替代治療可以顯著改善短期和長期治療效果。針對抗體缺乏或IgG亞種缺乏的患者除應(yīng)用免疫球蛋白替代治療外，還可考慮應(yīng)用疫苗以刺激抗體產(chǎn)生。基于各種免疫反應(yīng)的新療法正在研究，為治療支擴(kuò)提供了顯著的希望[8]。

3.2 抗真菌治療

支擴(kuò)感染的病原微生物中也包括真菌感染，有研究顯示[9]發(fā)現(xiàn)肺部真菌病與支氣管擴(kuò)張癥有臨床關(guān)系，即使是穩(wěn)定期的支擴(kuò)患者也存在真菌感染。部分支擴(kuò)患者的病因?yàn)锳BPA（變應(yīng)性肺曲霉?。瑢τ谟凶C據(jù)表明存在真菌感染的患者，應(yīng)予抗真菌治療。

3.3 糖皮質(zhì)激素治療

由于支擴(kuò)的特點(diǎn)是肺部炎癥，抗炎藥的使用在理論上可能是有用的。然而，對非甾體類抗炎藥和糖皮質(zhì)激素的作用在支擴(kuò)治療的系統(tǒng)評價(jià)中未見益處。變應(yīng)性肺曲霉菌?。ˋBPA）患者通常用系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療，也可能用抗真菌藥物如伊曲康唑治療。但針對ABPA導(dǎo)致的支擴(kuò)患者，除感染曲霉菌外，還可能感染其他病原體如銅綠假單胞菌，這使得糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用變得復(fù)雜。因此需要我們進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)研究。

4 外科治療

外科治療支擴(kuò)的目的是通過切除病變支氣管，避免感染-阻塞的惡性循環(huán)引起支擴(kuò)的急性發(fā)作，也避免周圍肺組織受累，從而減輕癥狀、延緩肺功能破壞、改善生活質(zhì)量。胸腔鏡手術(shù)（VATS）能更好地保存肺功能或減少疤痕。與開胸手術(shù)相比，胸腔鏡手術(shù)可達(dá)到相同的臨床療效，但住院時(shí)間短，并發(fā)癥少，VATS術(shù)后疼痛較少。除非有禁忌癥，都可考慮胸腔鏡治療。

5 物理治療

慢性咳嗽或咳痰困難的患者均應(yīng)該進(jìn)行呼吸理療。呼吸理療包括運(yùn)動(dòng)鍛煉和肺康復(fù)，肺康復(fù)包括一般的胸部物理治療和氣道清除技術(shù)（ACTs），肺康復(fù)的目的是提高運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量[10]。一般的物理治療為體位引流、拍背、震動(dòng)，可教授患者及家屬進(jìn)行，ACTs需由專業(yè)的呼吸理療師教授，每天一次或兩次氣道凈化技術(shù)。

綜上所述，支氣管擴(kuò)張癥是曾經(jīng)被忽視的疾病，隨著大家對該疾病的認(rèn)識，相關(guān)研究會(huì)越來越多，治療的觀念和方法也會(huì)不斷更新，有效控制該疾病發(fā)生、發(fā)展的方法需要醫(yī)學(xué)工作者共同努力。并且，下呼吸道是醫(yī)院感染發(fā)生的主要部位，支氣管擴(kuò)張癥病程長、易復(fù)發(fā)，因此患有支氣管擴(kuò)張癥的住院患者是發(fā)生院內(nèi)感染的高危人群，同時(shí)也是防控院內(nèi)感染的重點(diǎn)人群。臨床醫(yī)生應(yīng)針對支氣管擴(kuò)張癥患者病情制定科學(xué)、合理的診療方案，及時(shí)、有效控制下呼吸道局部感染，感控專職人員應(yīng)積極配合并督導(dǎo)臨床醫(yī)生做好支氣管擴(kuò)張癥患者的院內(nèi)感染防控工作，采取有效措施防止新發(fā)病灶和新發(fā)病原體，防控支氣管擴(kuò)張癥患者下呼吸道感染的蔓延和擴(kuò)散。