造血干細胞移植治療小兒白血病的臨床研究

喬明吟

作者單位：450053 鄭州大學附屬鄭州兒童醫(yī)院血液科

白血病是由于造血干細胞在分化過程中阻滯、過度增生，并浸潤到各組織、器官，引起發(fā)熱、貧血、出血等一系列臨床表現(xiàn)的造血系統(tǒng)惡性增生性疾病[1]。白血病在我國小兒惡性腫瘤中發(fā)病率最高，多為急性白血病。隨著近年來臨床造血干細胞技術(shù)及造血干細胞來源的不斷改進與完善，移植成功率不斷上升，越來越多的白血病患兒獲得長期生存的希望[2]。本研究旨在探討造血干細胞移植治療小兒白血病的臨床效果?，F(xiàn)將報告如下。

1 資料和方法

1.1 病例資料 本次研究對象選取我院2011年3月至2016年2月白血病患兒41例(研究組20例行造血干細胞移植，對照組21例接受常規(guī)化療)。研究組患兒中男性14例，女性6例；年齡2～14歲，平均(8.31±4.24)歲；單倍體相合移植10例，同胞移植7例，非親緣移植3例；急性淋巴細胞性白血病12例，急性髓性白血病5例，慢性粒細胞白血病3例。對照組中男性14例，女性7例；年齡2～15歲，平均(8.26±4.31)歲；急性淋巴細胞性白血病11例，急性髓性白血病6例，慢性粒細胞白血病4例。兩組患兒一般資料比較，P＞0.05，可對比。納入標準：所有患兒均通過實驗室及臨床檢查確診為白血??；患兒監(jiān)護人對本研究知情，且自愿簽署同意書。排除標準：有嚴重心、肺、腎等重要器官功能障礙患兒；移植前有嚴重感染的患兒；病例資料缺失患兒。

1.2 方法

1.2.1 移植前預處理方案及移植方式 移植前預處理方式：①14例采用以白消安＋氟達拉濱＋阿糖胞苷為基礎(chǔ)的預處理方案。白消安(國藥準字H33020770)4 mg/(kg·d)，移植前5～7 d口服；氟達拉濱(國藥準字H20054378)40 mg/(m2·d)，移植前3～7 d靜脈滴注；阿糖胞苷4 g/(m2·d)，移植前3～7 d靜脈滴注；另加用抗胸腺細胞球蛋白5 mg/(kg·d)，移植前2～5 d持續(xù)8 h靜脈滴注。②6例患兒采用以全身放療為基礎(chǔ)的預處理方案。放療總量為850 cGy，于移植前1～2 d進行，2次/d，劑量率為5 cGy/min，結(jié)束后開始預處理；阿糖胞苷6 g/(m2·d)，移植前5～7 d靜脈注射；氟達拉濱40 mg/(m2·d)，移植前3～7 d靜脈滴注；抗胸腺細胞球蛋白5 mg/kg·d，移植前2～5 d持續(xù)8 h靜脈滴注。移植方式：3例患兒采用骨髓和外周血造血干細胞移植，其余17例患兒均采用外周血造血干細胞移植。供者干細胞動員采用重組人粒細胞刺激因子注射液(國藥準字S19990049)6 μg/(kg·d)皮下注射，持續(xù)用藥4 d后，應用美國百特公司生產(chǎn)的CS-3000plus型血細胞分離機采集造血干細胞。

1.2.2 移植物抗宿主病及并發(fā)癥預防 移植物抗宿主病：環(huán)孢素A＋甲氨蝶呤＋嗎替麥考酚酯方案。環(huán)孢素A 2.5 mg/kg于移植前10 d開始靜脈輸注，至患兒腸道功能恢復正常時改為口服，其血藥濃度一般為150～250 μg/L，濃度＞300 μg/L時適當減量，至無移植物抗宿主病表現(xiàn)時再口服至半年左右停藥；甲氨蝶呤(國藥準字H20054692)于移植后第1天予以15 mg/m2靜脈滴注，第3、6、11天予以12.5 mg/m2靜脈滴注；嗎替麥考酚酯(國藥準字H20031240)1 g/d，移植前10 d開始口服，移植后30 d減量，若無移植物抗宿主病表現(xiàn)，至移植后90 d停用。若患兒出現(xiàn)急、慢性移植物抗宿主病情況，在此用藥基礎(chǔ)上加用甲潑尼龍等藥物治療。并發(fā)癥：移植前研究組患兒均常規(guī)清除潛在感染灶，預處理前1 d進入層流病房，予以無菌飲食，常規(guī)預防真菌、細菌、皰疹病毒以及卡氏肺囊蟲病等感染。預處理期間常規(guī)水化、堿化尿液，予以美司鈉預防出血性膀胱炎；予以低分子肝素、前列地爾預防肝靜脈閉塞癥。移植后根據(jù)患兒具體病情加用丙種球蛋白以增強免疫力。

1.2.3 移植證據(jù)的檢測 研究組患兒移植后1個月均采用(STR-PCR)短串聯(lián)重復序列-聚合酶鏈反應半定量方法檢測供受者造血細胞嵌合狀態(tài)，并通過觀察典型的急性移植物抗宿主病間接證實供體細胞成功植入。造血重建標準[3]：中性粒細胞＞0.5×109/L，持續(xù)3 d，且在連續(xù)7 d不輸血小板的情況下，血小板≥20×109/L。

1.2.4 對照組常規(guī)化療方案 長春新堿(國藥準字H20065857)1.5～2 mg/(m2·次)，第1天靜脈滴注；門冬酰胺酶 (國藥準字H20065348)6 000 U/m2，第1～7天靜脈滴注；多柔比星30 mg/(m2·d)，第1～3天靜脈滴注；潑尼松(國藥準字H33021207)40 mg/(m2·d)，第1～7天口服。長春新堿0.4 mg/m2、多柔比星(國藥準字H44024359)10 mg/m2以及依托泊苷(國藥準字H20143143)50 mg/m2分別加入質(zhì)量濃度為0.009 g/mL氯化鈉溶液50 mL，第1～4天應用化療泵持續(xù)靜脈灌注24 h；環(huán)磷酰胺(國藥準字H22026738)750 mg/m2，第1～5天靜脈滴注；甲潑尼龍48 mg/m2，第1～5天靜脈滴注。兩種化療方案均以21 d為1個周期，化療2～6個周期。

1.2.5 觀察指標 觀察研究組患兒移植后造血功能重建情況(移植后血小板、白細胞重建時間)；研究組移植后移植物抗宿主病發(fā)生與疾病復發(fā)情況；比較兩組中位隨訪期、無病生存率以及總生存率。兩組均隨訪至2017年11月15日。

1.2.6 統(tǒng)計學軟件分析 本研究所得數(shù)據(jù)均應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件錄入與分析，計量資料行正態(tài)分布性檢驗，非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)表示；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，差異為P＜0.05，有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 移植后造血功能重建情況 研究組均成功植入，獲得造血重建，其中性粒細胞計＞0.5×109/L的中位時間為11～15 d，平均12 d，血小板≥20×109/L的中位時間為8～17 d，平均14 d。

2.2 研究組移植物抗宿主病及不良反應發(fā)生情況 研究組4例患兒移植后發(fā)生急性移植物抗宿主病，其中Ⅰ～Ⅱ度2例、Ⅲ～Ⅳ度2例，3例患兒經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，1例因腸道急性移植物抗宿主病未能控制而死亡。移植后共發(fā)生嚴重感染3例，包括肺部感染2例和敗血癥1例，及時給予抗生素抗感染及對癥支持治療后控制，均未出現(xiàn)敗血癥等嚴重感染及肝靜脈閉塞、出血性膀胱炎等，最后因感染死亡1例。

2.3 兩組患兒療效比較 研究組隨訪至2017年11月15日，中位隨訪時間為12～72個月，平均36個月，死亡4例，包括感染死亡1例、移植物抗宿主病死亡1例和復發(fā)死亡2例；移植后2年無病生存率為60.00%(12/20)，2年總生存率為80.00%(16/20)。對照組中位隨訪時間為8～52個月，平均20個月；共死亡10例，其中感染死亡5例，復發(fā)死亡6例；2年無病生存率為28.57%(6/21)，2年總生存率為47.62%(10/21)。兩組2年無病生存率及總生存率比較，差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.05(χ2＝4.108，4.629)。

3 討論

小兒白血病為我國高發(fā)惡性腫瘤之一，化學治療、靶向治療及造血干細胞移植等均為其主要治療方法，但對難治性、復發(fā)性白血病患兒而言，接受常規(guī)化療很難獲得長期生存[4-8]。隨著近年來臨床對造血干細胞特性及移植免疫等基礎(chǔ)研究的深入，加之新型抗感染藥物與免疫抑制劑的出現(xiàn)以及綜合治療能力的不斷提高，造血干細胞移植逐步發(fā)展為一個完整的治療體系，成為治療血液系統(tǒng)疾病治療的重要手段[9-10]。研究結(jié)果顯示，研究組均成功植入，獲得造血重建，其中性粒細胞＞0.5×109/L的中位時間為11～15 d，平均12 d，血小板≥20×109/L的中位時間為8～17 d，平均14 d，其中4例患兒移植后發(fā)生急性移植物抗宿主病，移植后發(fā)生嚴重感染3例，因感染死亡1例，移植物抗宿主病死亡1例，復發(fā)死亡2例；兩組2年無病生存率及總生存率比較，差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.05。提示造血干細胞移植可提高患者的長期生存率和治愈率，但感染、復發(fā)及急性移植物抗宿主病仍是目前造血干細胞移植主要致死原因。對此，臨床應盡量在移植前取得疾病完全緩解，加強移植前預處理及預防急性移植物抗宿主病的發(fā)生與感染，以提高移植患兒的長期存活率。