全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防深靜脈血栓的臨床研究進(jìn)展

柏正文 黃江 安帥 李征 馮明利 曹光磊 沈惠良

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) ( total knee arthroplasty，TKA ) 是當(dāng)今骨科關(guān)節(jié)組常見的手術(shù)，近年來由于人們對(duì)膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的重視，以及對(duì)生活質(zhì)量要求的提高，行人工 TKA 的患者日益增多，隨著手術(shù)技術(shù)的提高，手術(shù)治療效果也越來越好，但是術(shù)后發(fā)生深靜脈血栓 ( deep vein thrombosis，DVT ) 成為影響手術(shù)效果的重要危險(xiǎn)因素[1]。TKA 的主要并發(fā)癥為術(shù)后 DVT 的形成，血管堵塞較輕的患者可出現(xiàn)患側(cè)肢體功能不全，嚴(yán)重時(shí)可因栓子脫離血管壁隨血流運(yùn)動(dòng)造成肺栓塞 ( pulmonary embolism，PE )、腦梗死、心肌梗死等嚴(yán)重不良事件[2]。TKA 期間和之后的靜脈淤滯，內(nèi)皮損傷，炎癥和隨后的高凝狀態(tài)共同增加了術(shù)后靜脈血栓栓塞 ( venous thrombo embolism，VTE ) 的風(fēng)險(xiǎn)[3]。盡管TKA 可以顯著改善患者的行走能力和生活質(zhì)量，但是患者術(shù)后發(fā)生 VTE 的風(fēng)險(xiǎn)很高，主要包括 DVT 形成和 PE。美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì) ( American college of chest physicians，ACCP ) 抗栓及溶栓治療循證醫(yī)學(xué)的第 9 版臨床實(shí)踐指南，建議 TKA 術(shù)后使用抗血栓藥物以降癥狀性 DVT 的風(fēng)險(xiǎn)以及發(fā)生率，并且降低 PE 的發(fā)生，防止?jié)撛诘耐{生命的結(jié)果[3]。傳統(tǒng)的抗凝藥物如普通肝素、低分子肝素和維生素 K 拮抗劑不便于院外給藥，需定期監(jiān)測(cè)患者的凝血功能和患者的依從性，如患者依存較差，其出院后繼續(xù)抗凝治療，則較為困難，新型口服抗凝藥物如利伐沙班、阿哌沙班等新型口服抗凝藥可解決上述問題，為患者出院后繼續(xù)抗凝提供了新的選擇。本研究就 TKA 術(shù)后使用抗凝藥物預(yù)防 DVT 的進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

一、傳統(tǒng)的抗凝藥物及其局限性

1. 普通肝素：普通肝素主要是通過與抗凝血酶 III 的相互作用從而顯著提高抗凝血酶 III 抑制凝血因子 IIa，IXa 及 Xa 的活性，并且還可以通過直接與凝血酶結(jié)合使其失活，從而發(fā)揮抗凝作用。普通肝素雖然可以降低 DVT以及 PE 的發(fā)生率，但是并不能降低患者的病死率[4]。普通肝素是多糖鏈長(zhǎng)度多分散多糖分子的異質(zhì)混合物，這可以引起不良事件，例如，頻繁出血[5]，具有不可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)特征，個(gè)體差異較大[6]。但硫酸魚精蛋白作為肝素解毒劑可以有效地中和出血時(shí)肝素的抗凝血活性[7]。20 世紀(jì) 90 年代之前，普通肝素曾經(jīng)廣泛應(yīng)用于骨科大手術(shù)術(shù)后 VTE 的預(yù)防，有證據(jù)表明低分子肝素相對(duì)于普通肝素來說抗凝效果更好，所以目前骨科手術(shù)術(shù)后多使用低分子肝素，普通肝素目前已經(jīng)很少使用。

2. 低分子肝素：低分子肝素目前廣泛應(yīng)用于各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的抗凝治療，作為目前抗凝的一線藥物，其臨床效果顯著[8]。低分子肝素的抗凝機(jī)制和普通肝素類似，主要在于其可對(duì)凝血因子 Xa 產(chǎn)生作用，作用效果與肝素分子的分子量高低密切相關(guān)，分子量越低則抗凝效果越顯著。低分子肝素具有良好的安全性及有效性，其半衰期較短，導(dǎo)致其生物利用度較高，同時(shí)可明顯減少 TKA 術(shù)后 VTE 的發(fā)生[9]。低分子肝素主要通過皮下注射注入機(jī)體，常常會(huì)因?yàn)槠は伦⑸涞头肿痈嗡貙?dǎo)致的疼痛而拒絕接受抗凝治療，所以患者的依從性較差，文獻(xiàn)報(bào)道，患者完成低分子肝素抗凝的整個(gè)過程后，依然發(fā)生下肢深靜脈栓塞的概率大約是 10%[10]。研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素用于抗凝過程中，能夠很好地預(yù)防 DVT 的形成，效果明顯，但是由于需要皮下或肌內(nèi)注射，給患者造成極大的不適，而且必須由專業(yè)的護(hù)士進(jìn)行治療，患者出院后不能自行治療，因此易造成患者中斷治療；而且根據(jù)患者的年齡、體重等情況的不同，其用藥劑量也有差異，有出血傾向的患者如果用藥不當(dāng)很容易發(fā)生大出血。

3. 維生素 K 拮抗劑：維生素 K 拮抗劑如華法林，可以抑制維生素 K 參與的凝血因子 II、VII、IX、X 的在肝臟的合成。對(duì)血液中已有的凝血因子 II、VII、IX、X 并無抵抗作用。因此，不能作為體外抗凝藥使用，體內(nèi)抗凝也須在有活性的凝血因子消耗后才能有效，起效后作用和維持時(shí)間亦較長(zhǎng)。華法林可口服，價(jià)格低廉，可用維生素K 拮抗，被廣泛用于下肢 DVT 的長(zhǎng)期預(yù)防。但是華法林治療劑量窗窄，個(gè)體差異大，需常規(guī)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值( INR )，與其它藥物會(huì)產(chǎn)生作用，且極易受食物的影響，所以其使用受到了一定的限制。ACCP 指南也指出，華法林的用藥存在缺陷：初次用藥和持續(xù)預(yù)防用藥的患者依從性達(dá)到了 82%，但是改變劑量后只有 33%。有研究表明使用華法林作為術(shù)后抗凝藥的患者的 INR 常在建議值之外，可能會(huì)導(dǎo)致 VTE 或者增加出血風(fēng)險(xiǎn)[11]。

4. 抗血小板聚集藥：抗血小板聚集藥以阿司匹林為主要代表。阿司匹林能與環(huán)加氧酶活性部分絲氨酸發(fā)生不可逆的乙酰化反應(yīng)，使酶失活，抑制花生四烯酸代謝，減少對(duì)血小板有強(qiáng)大聚集作用的血栓烷 A2 的產(chǎn)生，使血小板功能抑制。環(huán)加氧酶的抑制，也抑制血管內(nèi)皮產(chǎn)生前列環(huán)素，后者對(duì)血小板也有抑制作用，從而起到抗凝作用。目前有觀點(diǎn)認(rèn)為阿司匹林抗動(dòng)脈血栓形成效果較好，對(duì)DVT 以及 PE 的預(yù)防效果并不理想[12]。還有報(bào)道稱關(guān)節(jié)置換術(shù)后使用阿司匹林進(jìn)行預(yù)防治療時(shí)，總 DVT 發(fā)生率、近端 DVT 發(fā)生率及 PE 發(fā)生率均不優(yōu)于低分子肝素，僅在減少出血性并發(fā)癥及心腦血管意外事件方面具有潛在的優(yōu)勢(shì)。但近來發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)用阿司匹林配合多模式抗凝方案效果滿意[13]。ACCP 第 10 版指南指出，對(duì)于無誘因的近端 DVT 或 PE 患者，停用抗凝治療且沒有阿司匹林禁忌證時(shí)，建議使用阿司匹林預(yù)防 VTE 復(fù)發(fā)，優(yōu)于不使用阿司匹林 ( 2C 級(jí) )。由于阿司匹林預(yù)防 VTE 復(fù)發(fā)的療效遠(yuǎn)不及抗凝藥物，對(duì)于想接受延長(zhǎng)抗凝治療的患者，不推薦阿司匹林作為抗凝藥物的合理替代。但是，如果患者決定停用抗凝藥物，預(yù)防復(fù)發(fā)性 VTE 是使用阿司匹林的獲益之一，但是需要與阿司匹林的出血風(fēng)險(xiǎn)和使用不便進(jìn)行權(quán)衡?；颊咄Ｖ箍鼓委煏r(shí)，應(yīng)重新評(píng)估是否使用阿司匹林，因?yàn)殚_始使用抗凝藥物之前可能已經(jīng)停用了阿司匹林[14]。阿司匹林可以長(zhǎng)期口服給藥，且患者的耐受性較好，無須監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)。同時(shí)，阿司匹林具有一定的鎮(zhèn)痛作用，有利于患者早期下地活動(dòng)，并進(jìn)一步降低下肢 DVT的發(fā)生率。對(duì)于術(shù)前無 DVT 高危因素且無使用阿司匹林禁忌證的患者，阿司匹林可以作為 TKA 患者術(shù)后的常規(guī)抗凝藥物。

二、新型抗凝藥物的優(yōu)缺點(diǎn)

1. 利伐沙班：近年來，利伐沙班已被批準(zhǔn)用于 TKA術(shù)后抗凝。當(dāng)出血停止時(shí)，術(shù)后 6～10 h 通常給予第 1 劑利伐沙班 ( 10 mg )， 每天 1 次，TKA 的抗凝療程通常持續(xù)到術(shù)后 14 天。它是直接因子 Xa 抑制劑，具有快速起效，可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)以及可以口服給藥的優(yōu)點(diǎn)[15]。到目前為止，共接受了 14 000 例的 8 項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明，利伐沙班的抗凝療效是不劣于或優(yōu)于依諾肝素的，用于預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的 VTE，兩種藥物引起的出血率無明顯差異[16]。不過最近一項(xiàng)薈萃分析表明，利伐沙班可能會(huì)稍微增加臨床相關(guān)性出血的風(fēng)險(xiǎn)[16]，Jameson 等[17]報(bào)道了一項(xiàng)13 121 例分別使用低分子肝素和利伐沙班引起出血并發(fā)癥的多中心研究，結(jié)果顯示利伐沙班會(huì)顯著增加切口并發(fā)癥的發(fā)生率。但是使用利伐沙班不需要監(jiān)測(cè)凝血狀態(tài)，如凝血酶原時(shí)間 ( PT ) 和部分凝血酶原時(shí)間 ( PTT ) 等指標(biāo)。此外，利伐沙班的療效不受膳食攝入的影響，因此可以在飯前或飯后服用，這使得患者術(shù)后抗凝更加便利，增加了患者出院后抗凝的依從性。在一項(xiàng)大型研究系列中，通過使用利伐沙班抗凝，發(fā)現(xiàn)歐洲 VTE 的發(fā)病率可以降至49%，美國(guó)為 31.4%，低于依諾肝素，出血發(fā)生率與依諾肝素?zé)o明顯差異[18]。最近一項(xiàng)包括 8 項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)和 13 764例的系統(tǒng)性綜述和薈萃分析報(bào)道，與低分子肝素相比，利伐沙班可以降低 52% 的 VTE 風(fēng)險(xiǎn)[16]。

2. 阿哌沙班：阿哌沙班是新批準(zhǔn)的 Xa 因子口服直接抑制因子，用于預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病，它可直接抑制 Xa 因子的活性位點(diǎn) ( 不需要輔助因子抗凝血酶 )[19]。阿哌沙班是一種新型、口服、直接 Xa 因子抑制劑，對(duì)于骨科大手術(shù)的術(shù)后患者，與其它類抗凝血藥物 ( 如低分子肝素、華法林 ) 相比，顯示出良好的 VTE 預(yù)防療效和安全性[20-21]。阿哌沙班預(yù)防 TKA 術(shù)后 DVT 的療效肯定，ADVANCE-2 研究[20]是多中心、隨機(jī)雙盲的 TKA 術(shù)后VTE 的預(yù)防實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組 1528 例，術(shù)后 12～14 h 給藥，劑量是 2.5 mg 口服，對(duì)照組 1529 例，依諾肝素 40 mg 皮下注射，術(shù)前 12 h 給藥，觀察 10～14 天，結(jié)果栓塞率為15% 和 24%，出血率 4% 對(duì) 5%，兩組近似，說明阿哌沙班在預(yù)防 TKA 術(shù)后 VTE 的療效優(yōu)于依諾肝素，最合適的劑量是 2.5 mg，一般于術(shù)后 12～14 h 使用。

3. 達(dá)比加群酯：達(dá)比加群酯于 2010 年首先獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督局 ( FDA ) 批準(zhǔn)，首先用于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中減少卒中和全身 VTE 的發(fā)生，其后用于 TKA 術(shù)后的抗凝。其主要的作用機(jī)制是與凝血酶的纖維蛋白特異性位點(diǎn)結(jié)合，阻斷纖維蛋白原裂解，從而起到抗凝的作用。口服吸收后釋放達(dá)比加群，起效快，作用強(qiáng)，1 h 達(dá)高峰，半衰期 14～17 h，不受飲食影響，與細(xì)胞色素 P450之間沒有交互作用，藥物相互作用少，并且無須監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)。達(dá)比加群主要經(jīng)腎臟排泄 ( 約 80% )[22]，所以腎功能不全患者慎用，消化不良發(fā)生率高，無解毒劑逆轉(zhuǎn)其抗凝作用。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲三期臨床試驗(yàn)表明，與依諾肝素相比，使用不同劑量的達(dá)比加群在降低 VTE 的發(fā)生率以及 VTE 相關(guān)病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。幾項(xiàng)臨床研究比較使用達(dá)比加群酯和依諾肝素預(yù)防 TKA 術(shù)后 DVT 和 PE的效果，表明達(dá)比加群酯和依諾肝素在預(yù)防血栓形成方面作用相似，嚴(yán)重出血率無差異，但是達(dá)比加群酯在減少術(shù)后 VTE ( DVT 和 PE ) 的發(fā)生方面效果更好[24-26]。

三、新型抗凝藥和傳統(tǒng)抗凝藥的臨床比較

TKA 術(shù)后兩組患者于 12～24 h 分別給予阿哌沙班與依諾肝素抗凝，對(duì)兩組的抗凝療效進(jìn)行對(duì)比 ( 推進(jìn)研究 )。ADVANCE-1 試驗(yàn)[27]，研究者比較 TKA 術(shù)后分別每日 2 次使用阿哌沙班 2.5 mg 與依諾肝素 30 mg 的抗凝療效，結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，在 TKA 術(shù)后和 ADVANCE-3( 口服阿哌沙班與注射依諾肝素預(yù)防 VTE ) 時(shí)，每日口服2.5 mg 阿哌沙班的抗凝療效要優(yōu)于每日皮下注射 40 mg 依諾肝素。有研究比較了 TKA 術(shù)后應(yīng)用低分子肝素和阿哌沙班預(yù)防 DVT 形成的有效性及安全性，試驗(yàn)表明阿哌沙班比低分子肝素具有更好的有效性及安全性[20]。與其它抗凝藥物相比，利伐沙班和肝素類似物可以減少血栓的發(fā)生。Mao 等[18]還發(fā)現(xiàn)利伐沙班組相比于肝素類似物組，住院費(fèi)用更低。利伐沙班起效時(shí)間和低分子肝素鈉相比時(shí)間更短，通常服用 2.5 h 就能達(dá)到有效的血藥濃度，半衰期約為 5.5～9 h，口服后其生物利用度和低分子肝素較為接近。臨床資料顯示每天口服 1 片利伐沙班就可以很好預(yù)防TKA 術(shù)后 DVT 形成，并且不同于低分子肝素需要皮下注射、患者依從性較差，利伐沙班用藥過程中不需要專業(yè)的護(hù)理人員陪護(hù)，有利于提高患者用藥的依從性。利伐沙班主要通過尿液和糞便的形式排出體外，在腎臟屬于無活性物質(zhì)，因此對(duì)腎臟的損害小，而且不受年齡、體征等各種因素的制約，臨床實(shí)用價(jià)值更高[28]。

Ma 等[29]的薈萃分析表明，使用直接 Xa 抑制劑 ( 包括bis in die，bid 和 quaque die，qd 方案 )，DVT 的發(fā)生率顯著下降，阿哌沙班或者利伐沙班的分層分析支持使用直接Xa 抑制劑的抗凝作用要優(yōu)于使用依諾肝素 ( 30 mg bid 和40 mg qd )。然而，阿哌沙班與依諾肝素 ( 30 mg bid ) 之間的結(jié)果相當(dāng)。關(guān)于術(shù)后 PE 的發(fā)生率，Xa 抑制劑 ( bid 方案 ) 和依諾肝素 ( 30 mg 和 40 mg qd 方案 ) 之間沒有顯著性差異；而 Xa 抑制劑 ( qd ) 的發(fā)生率顯著降低，但利伐沙班的亞組分析沒有證實(shí)有顯著差異。VTE 風(fēng)險(xiǎn)的降低與直接Xa 因子抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì) ( 例如血漿濃度的波動(dòng) )有關(guān)。Lassen 等[30]對(duì) 2531 例 TKA 術(shù)后應(yīng)用依諾肝素和利伐沙班的兩組患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照雙盲實(shí)驗(yàn)研究顯示，使用依諾肝素出現(xiàn)大的靜脈血栓的比例 ( 2.6% ) 明顯高于利伐沙班 ( 1.0% )，但是兩者的術(shù)后大出血的發(fā)生率 ( 0.5% 和0.6% ) 無顯著性差異，兩者在使用抗凝藥物引起的不良事件方面也無顯著性差異，研究認(rèn)為利伐沙班在 TKA 術(shù)后預(yù)防 VTE 效果要優(yōu)于低分子肝素，而出血發(fā)生率相當(dāng)。

人工 TKA 術(shù)后雖然常規(guī)抗凝，但是 VTE 事件仍時(shí)有發(fā)生，甚至可能引起包括住院、血栓后綜合征，肺動(dòng)脈高壓，疾病復(fù)發(fā)，甚至死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥。研究表明，新型抗凝藥的使用，特別是 Xa 因子抑制劑，如利伐沙班、阿哌沙班，與其它藥物相比，可以降低 TKA 術(shù)后 DVT 的發(fā)生率，口服 Xa 因子抑制劑如利伐沙班引起的出血風(fēng)險(xiǎn)與肝素類似物相似。應(yīng)充分考慮使用抗血栓藥物的成本效益原則，以便能更好地預(yù)防 TKA 術(shù)后血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生[18]。目前臨床上如何選擇 TKA 術(shù)后抗凝藥，主要視醫(yī)生個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)與偏愛而選擇不同的抗凝藥，選擇傳統(tǒng)的抗凝藥如低分子肝素，還是選擇新型的口服抗凝藥如利伐沙班或阿哌沙班，沒有明確的界限。對(duì)于出院后皮下注射低分子肝素方便的患者，出院后繼續(xù)低分子肝素抗凝治療，否則出院后選擇新型口服抗凝藥抗凝治療。臨床上如果 TKA 術(shù)后應(yīng)用低分子肝素后出現(xiàn)血小板減少，可表現(xiàn)為切口處引流管的血性引流液持續(xù)不減少，甚至有增多的跡象，稱之為低分子肝素誘導(dǎo)的血小板減少，通常停用低分子肝素改為利伐沙班。關(guān)于 TKA 初次給藥時(shí)間，建議術(shù)前 12 h 或術(shù)后 12 h 使用，而非術(shù)前 4 h 或術(shù)后 4 h( Grade 1B )[31]。

低分子肝素已被廣泛用于主要骨科手術(shù)后 DVT 的預(yù)防，成為預(yù)防 VTE 各種指南的一部分[32]。由于患者出院后使用低分子肝素需要皮下注射，使得抗凝變得較為復(fù)雜，對(duì)于出院后患者的抗凝，新型口服抗凝藥物可以很好代替低分子肝素。這些藥物具有穩(wěn)定的、可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)，有幾項(xiàng)研究比較了依諾肝素和直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯和 Xa 因子抑制劑利伐沙班的療效及安全性，以便更好地預(yù)防 TKA 術(shù)后 DVT 的發(fā)生[33-37]。在對(duì) 38 747 例進(jìn)行的 16 項(xiàng)研究的薈萃分析中，與依諾肝素相比，使用利伐沙班、達(dá)比加群酯和阿哌沙班發(fā)生有癥狀的 VTE 的風(fēng)險(xiǎn)更低。此外，與依諾肝素相比，使用利伐沙班發(fā)生臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高[38]。以前的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，如果用以前的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比新型的口服抗凝藥和依諾肝素的抗凝療效以及安全性，發(fā)現(xiàn)新型的口服抗凝藥的療效優(yōu)于依諾肝素，但是新型口服抗凝藥可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[39]。之前的薈萃分析比較了不同抗凝藥的臨床意義。然而，對(duì)于使用抗凝藥導(dǎo)致的出血的定義和結(jié)果并不一致，一些研究報(bào)道了出血會(huì)增多，而另一些則沒有[40-42]。大出血的風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)使用的適應(yīng)證和藥物類型的不同而不同[42-43]。Cohen等[44]發(fā)表的一篇網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，比較了利伐沙班，阿哌沙班，達(dá)比加群酯，以及依諾肝素，結(jié)果顯示阿哌沙班、利伐沙班的抗凝療效優(yōu)于達(dá)比加群酯，三者的安全性優(yōu)于依諾肝素。Kapoor 等[45]進(jìn)行的一項(xiàng)綜合網(wǎng)絡(luò)薈萃分析顯示使用依諾肝素 ( 40 mg ) 發(fā)生癥狀性 VTE 是新型口服抗凝藥的 4 倍。Colleoni 等[46]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，利伐沙班和阿司匹林用于 TKA 術(shù)后抗凝，兩組患者在局部并發(fā)癥、癥狀性的并發(fā)癥、 DVT、重新入院、二次手術(shù)以及病死率等方面沒有明顯差異，認(rèn)為阿司匹林和利伐沙班都可以很好地預(yù)防 TKA 術(shù)后 VTE 的發(fā)生。

雖然臨床上使用的傳統(tǒng)抗凝藥包括普通肝素、低分子肝素、維生素 K 拮抗劑以及新型口服抗凝藥如阿哌沙班、利伐沙班等，但是由于低分子肝素相對(duì)于新型的口服抗凝藥來說，其擁有更長(zhǎng)期的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，所以低分子肝素相對(duì)眾多抗凝藥來說，依然是首選抗凝用藥 ( Grade 2B )[31]。但是大量的臨床數(shù)據(jù)表明新型口服抗凝藥是安全并且有效的，相對(duì)于傳統(tǒng)抗凝藥，其優(yōu)勢(shì)在于出院后方便繼續(xù)給藥，新型口服抗凝藥越來越多地應(yīng)用于 TKA 術(shù)后血栓的預(yù)防，其應(yīng)用前景廣闊。

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