Barrett食管的診斷監(jiān)測(cè)及治療

金恬 余曉云

我國(guó)是食管癌的高發(fā)國(guó)家，其中食管腺癌約占1.2%～6.5%［1］。一項(xiàng)關(guān)于亞洲國(guó)家 Barrett食管（barrett’s esophagus，BE）流行程度的Meta分析指出，亞洲國(guó)家低度異型增生、重度異型增生、食管腺癌的檢出率與西方國(guó)家相差不大，另外Barrett食管癌變的可能性以及相關(guān)的危險(xiǎn)因素也與西方國(guó)家類似，Barrett食管是世界公認(rèn)的食管腺癌的癌前病變，其進(jìn)展至食管腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比正常人高25～30倍［2］。

一、Barrett食管的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

（一）Barrett食管的定義

1.胃食管交界（gastroesophageal junction，GEJ）的定義：GEJ是管狀食管與囊狀胃的交界，在西方國(guó)家其內(nèi)鏡下標(biāo)準(zhǔn)為最小充氣狀態(tài)下胃黏膜皺襞的近側(cè)緣［3］。日本則將認(rèn)為食管縱行柵欄樣血管的末梢更符合GEJ的定義［4］，但縱行柵欄樣血管的位置易受呼吸、充氣程度等因素影響，故布拉格分類中仍然采用前者作為標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)亦采用前者作為標(biāo)準(zhǔn)。

2.鱗柱狀上皮交界（squamou columnar junction，SCJ）的定義：食管遠(yuǎn)端的灰紅色鱗狀上皮與胃的橘紅色柱狀上皮交界處稱之為SCJ或Z線、齒狀線，正常情況下，GEJ與SCJ的位置一致［5］。

3.Barrett食管的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)：我國(guó)將Barrett食管定義為內(nèi)鏡下可見SCJ相對(duì)于GEJ向上移行≥1 cm，并經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)為柱狀上皮化生，可伴或不伴腸上皮化生，其中伴有腸上皮化生癌變風(fēng)險(xiǎn)更大［6］。

（二）診斷方法

診斷方法分為內(nèi)鏡檢查及病理學(xué)檢查，目前國(guó)際上多采用白光內(nèi)鏡結(jié)合西雅圖隨機(jī)活檢診斷Barrett食管，并根據(jù)Prague C&M描述其可疑病變范圍。

1.內(nèi)鏡下分型：（1）按病變長(zhǎng)度分型：①長(zhǎng)段BE為化生的柱狀上皮累及食管全周且長(zhǎng)度≥3 cm；②短段BE為化生的柱狀上皮未累及食管全周或雖累及全周，但長(zhǎng)度＜3 cm［7］；（2）按內(nèi)鏡下形態(tài)分型：①全周型為齒狀線呈環(huán)周型上移或消失；②島型為齒狀線1 cm以上鱗狀上皮中出現(xiàn)斑片狀橘紅色胃黏膜；③舌型為鱗狀上皮中出現(xiàn)舌狀或半島狀橘紅色胃黏膜。Prague C&M分類中C即全周型病變距離GEJ的長(zhǎng)度，M即非全周型病變距離GEJ的最大長(zhǎng)度，活檢取材推薦四象限活檢法，從GEJ開始縱向每隔 1～2 cm 在 4個(gè)壁各取 1塊活檢［3］。Harrison等［8］證實(shí)當(dāng)每個(gè)間隔活檢數(shù)增加到8塊時(shí)，Barrett食管伴腸上皮化生的檢出率可達(dá)到67.9%，繼續(xù)增加活檢數(shù)，檢出率無(wú)明顯增加，當(dāng)增加到16塊時(shí)，其檢出率達(dá)到100%。目前我國(guó)指南建議每個(gè)間隔至少取8塊活檢以提高腸上皮化生的檢出率［7］。

2.病理組織學(xué)分型：病理組織學(xué)分型有賁門上皮化生（與賁門上皮類似，可見胃小凹及黏液腺）、胃底上皮化生（與胃底上皮類似，可見壁細(xì)胞及主細(xì)胞）及腸上皮化生（可見微絨毛及隱窩，其中杯狀細(xì)胞為特征性細(xì)胞）［9］。目前各國(guó)之間存在一些爭(zhēng)議，主要爭(zhēng)論點(diǎn)在于腸上皮化生是否為確診Barrett食管的必要條件，諸多研究證實(shí)在柱狀上皮化生的3種亞型中（賁門上皮化生、胃底上皮化生、腸上皮化生）腸上皮化生的癌變風(fēng)險(xiǎn)更大，主要因?yàn)槠渚哂懈哳l的癌相關(guān)基因突變或DNA的異常［10］，故美國(guó)胃腸病學(xué)院（ACG）建議腸上皮化生為確診Barrett食管的必要條件［5］。然而，由于受假性杯狀細(xì)胞、活檢數(shù)量以及其在Barrett食管進(jìn)展過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化的影響，真性杯狀細(xì)胞的檢出率還有待進(jìn)一步的研究證實(shí)［9］。但也有研究表明不含杯狀細(xì)胞的柱狀上皮化生也具有癌變潛力，腸上皮化生并不是確診的必要條件，這也為探索BE的癌變途徑提供了一個(gè)新的方向［11］。故我國(guó)、英國(guó)以及日本則認(rèn)為腸上皮化生并非診斷的必要條件［12］。

3.常用內(nèi)鏡檢查方式：（1）標(biāo)準(zhǔn)白光內(nèi)鏡（white light endoscopy，WLE）：標(biāo)準(zhǔn)白光內(nèi)鏡結(jié)合西雅圖隨機(jī)活檢是目前診斷Barrett食管最常用的方案，但內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)西雅圖方案的依從性差，且操作耗時(shí)、成本高，還有潛在胃腸穿孔及出血等風(fēng)險(xiǎn)［13］，目前我國(guó)多結(jié)合以下新型內(nèi)鏡技術(shù)進(jìn)行靶向活檢。（2）窄帶成像技術(shù)（narrow band imaging，NBI）：通過(guò)濾波器，產(chǎn)生與血紅蛋白吸收峰相匹配的光波，使得食管黏膜及血管的形態(tài)清晰可見，具有高分辨率、高對(duì)比度的優(yōu)點(diǎn)，另外若窄帶成像內(nèi)鏡下見黏膜形態(tài)規(guī)則，則可以排除重度異型增生及腫瘤性病變，該區(qū)域可避免活檢［14］。（3）色素內(nèi)鏡（chromoendoscopy）：利用白光內(nèi)鏡結(jié)合染色技術(shù)，將染色劑局部應(yīng)用于黏膜表面，增強(qiáng)食管黏膜微觀結(jié)構(gòu)的清晰度，常用的染色劑為亞甲藍(lán)，能特異性的被腸上皮化生及異型增生的上皮吸收，而不能被正常鱗狀上皮吸收，但與標(biāo)準(zhǔn)活檢方案相比，并沒有顯著增加腸上皮化生及異型增生的檢出率［15］，另一種常用的染色劑為醋酸，噴灑于黏膜表面使組織水腫及蛋白質(zhì)乙?；a(chǎn)生瞬態(tài)白化反應(yīng)，異型增生及癌變的黏膜色澤比鱗狀上皮細(xì)胞及Barrett食管上皮恢復(fù)得更快，以此區(qū)分病變區(qū)域。其在增加腸上皮化生及異型增生的檢出率的基礎(chǔ)上顯著減少了活檢數(shù)量，且具有廉價(jià)、良好的耐受性等優(yōu)點(diǎn)，成為監(jiān)測(cè)Barrett食管的重要方法［16］。（4）共聚焦激光顯微內(nèi)鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE）：共聚焦激光內(nèi)鏡是一種新型的內(nèi)鏡成像方式，借助熒光劑對(duì)食管組織進(jìn)行成像，可顯現(xiàn)毛細(xì)血管及細(xì)胞結(jié)構(gòu)等，分為probe-based CLE（pCLE）及endoscope-based CLE（eCLE）兩種內(nèi)鏡，兩者具有相當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確率。雖然CLE不能取代組織病理學(xué)，但可以定位病變位置，特定的檢出異型增生及腫瘤性病變，提高診斷效率并指導(dǎo)臨床治療，且能減少黏膜活檢數(shù)。但由于CLE的成像視野小、深度淺，及其應(yīng)用需要在大的學(xué)術(shù)研究中心進(jìn)行，對(duì)于圖像的判讀需經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)，故目前還不能替代西雅圖活檢方案，有待進(jìn)一步研究證實(shí)其在臨床應(yīng)用中的優(yōu)勢(shì)［17］。（5）光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）：是一種類似于超聲的內(nèi)鏡技術(shù)，使用近紅外光代替超聲波，可對(duì)食管組織進(jìn)行實(shí)時(shí)橫斷面成像，清晰的顯示食管壁次級(jí)鱗狀上皮結(jié)構(gòu)，減少了活檢數(shù)量，提高了異型增生的檢出率及食管癌分期的準(zhǔn)確性，有利于射頻消融術(shù)后的監(jiān)測(cè)［18］。近年來(lái)，在OCT基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的光學(xué)頻域成像技術(shù)可對(duì)食管進(jìn)行三維成像，并有效的指導(dǎo)靶向活檢。OCT的局限性包括圖像的低對(duì)比度，成像深度淺及成像范圍小，其應(yīng)用目前尚處于探索階段［19］。（6）容積激光顯微內(nèi)鏡（volumetric laser endomicroscopy， VLE）：屬于OCT內(nèi)鏡技術(shù)，結(jié)合球囊導(dǎo)管成像，能夠以高分辨率和高采集速率對(duì)整個(gè)遠(yuǎn)端食道成像，且不需要使用熒光對(duì)比劑。VLE識(shí)別的次級(jí)鱗狀上皮結(jié)構(gòu)特征與食管早癌有著顯著的相關(guān)性，故可用于射頻消融術(shù)后的監(jiān)測(cè)，目前已經(jīng)初步建立了Barrett食管腫瘤性病變的VLE預(yù)測(cè)評(píng)分，具有較高的準(zhǔn)確性［20］。（7）自發(fā)熒光內(nèi)鏡（autofluorescence imaging，AFI）：運(yùn)用藍(lán)光激發(fā)非特異性內(nèi)源性熒光物質(zhì)，如黃素類及膠原蛋白，當(dāng)用短波激發(fā)時(shí)，正常食管黏膜、Barrett食管、異型增生的黏膜分別發(fā)射出不同的熒光光譜，但其假陽(yáng)性率高，且與標(biāo)準(zhǔn)活檢方案相比，其對(duì)Barrett食管及早期腫瘤性病變的檢出率不高，故不推薦單獨(dú)應(yīng)用于臨床。最近的研究發(fā)現(xiàn)自發(fā)熒光內(nèi)鏡結(jié)合某些特殊的分子標(biāo)記物（如P53免疫組化、細(xì)胞周期蛋白A、異倍體）能顯著減少活檢數(shù)量，其敏感性與標(biāo)準(zhǔn)活檢方案大致相同且有較高的檢出率［21］。

二、Barrett食管的監(jiān)測(cè)

目前Barrett食管的監(jiān)測(cè)方法仍以高清白光內(nèi)鏡為主，且患者的風(fēng)險(xiǎn)分層有望提高監(jiān)測(cè)的效率，眾多研究表明，胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）、腹型肥胖、年齡＞50歲、男性、白種人、有Barrett食管或食管腺癌的家族史、吸煙、長(zhǎng)段BE、低度異型增生與其進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，具有這些特征的個(gè)體應(yīng)該接受更積極的監(jiān)測(cè)或內(nèi)鏡治療［22］。Barrett食管－腸上皮化生－不典型增生－低度異型增生－重度異型增生－食管腺癌是目前已知的癌變路徑，故對(duì)其進(jìn)行早期干預(yù)及監(jiān)測(cè)是預(yù)防食管腺癌的最重要的手段之一。異型增生是用于風(fēng)險(xiǎn)分層及制定監(jiān)測(cè)方案的最佳參考因素，異型增生的分級(jí)決定了監(jiān)測(cè)的時(shí)間間隔［23］。除了內(nèi)鏡技術(shù)，一些分子標(biāo)記物也被用于Barrett食管的監(jiān)測(cè)及危險(xiǎn)分層，其中運(yùn)用最為廣泛的為P53蛋白，P53蛋白的異常表達(dá)增加了Barrett食管的癌變風(fēng)險(xiǎn)，可改善臨床危險(xiǎn)分層，以期優(yōu)化監(jiān)測(cè)方案［24］。我國(guó)共識(shí)推薦的監(jiān)測(cè)方案如下。

1.非異型增生：若BE≥3 cm，無(wú)論有無(wú)腸上皮化生，建議每2～3年復(fù)查1次內(nèi)鏡；若BE＜3 cm伴腸上皮化生，建議每3～5年復(fù)查1次內(nèi)鏡；BE＜3 cm不伴腸上皮化生者，行四象限活檢法證實(shí)無(wú)腸上皮化生者，可退出監(jiān)測(cè)［6］。

2.低度異型增生：低度異型增生的管理是目前臨床最具挑戰(zhàn)性的問題之一，建議最優(yōu)化的質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）治療方案治療8～12周后復(fù)查內(nèi)鏡且需病理組織證實(shí)為低度異型增生，若繼續(xù)監(jiān)測(cè)，則第1年每6個(gè)月復(fù)查1次內(nèi)鏡，以后每年復(fù)查1次；若行射頻消融術(shù)治療，術(shù)后前兩年每年復(fù)查1次內(nèi)鏡，以后每3年復(fù)查1次［25-26］。

3.重度異型增生及食管早癌：建議行內(nèi)鏡消融治療完全根除腸上皮化生，術(shù)后需內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)并嚴(yán)格遵守西雅圖活檢方案，但監(jiān)測(cè)持續(xù)的時(shí)間及頻率目前尚無(wú)定論，我國(guó)共識(shí)建議術(shù)后第3、6和12個(gè)月各復(fù)查1次內(nèi)鏡，若無(wú)殘留復(fù)發(fā)，以后每年復(fù)查1次［1］；美國(guó)胃腸病學(xué)院建議術(shù)后第1年每3個(gè)月復(fù)查1次內(nèi)鏡，術(shù)后第2年每6個(gè)月復(fù)查1次，以后每年復(fù)查1次［5］。

三、Barrett食管的篩查

目前不推薦對(duì)普通人群進(jìn)行篩查，但對(duì)以下高風(fēng)險(xiǎn)人群建議進(jìn)行篩查：GERD是Barrett食管發(fā)生的最大危險(xiǎn)因素，對(duì)于病程≥5年或有明顯癥狀的胃食管反流病需進(jìn)行篩查，此外吸煙、腹型肥胖、男性、白種人、年齡＞50歲、有Barrett食管或食管腺癌的家族史均被認(rèn)為是其發(fā)生的危險(xiǎn)因素，對(duì)同時(shí)存在以上多種危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)進(jìn)行篩查［6，27］。

新興的篩查技術(shù)：Cytosponge和Trefoil Factor-3（TFF3）是一種新型的細(xì)胞收集裝置，膠囊里面包裹著直徑約為3 cm的網(wǎng)格狀收集裝置，膠囊在到達(dá)賁門3～5 min后裂解釋放出球面網(wǎng)格體，此時(shí)向外牽拉連接膠囊的繩子就可以收集近百萬(wàn)個(gè)食管上皮細(xì)胞。TFF3是一種特定表達(dá)于Barrett食管的蛋白質(zhì)，結(jié)合Cytosponge可以大幅度提高檢出率。多項(xiàng)研究表明，該裝置結(jié)合TFF3對(duì)于篩查Barrett食管具有高度的特異性及敏感性，且操作方便，相對(duì)于內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)具有良好的耐受性及成本效益。有望在未來(lái)發(fā)展成為非內(nèi)鏡篩查的主導(dǎo)趨勢(shì)［28］。

四、Barrett食管的治療

1.藥物治療：長(zhǎng)期胃酸及膽汁反流是Barrett食管及食管腺癌的最大危險(xiǎn)因素，故使用適當(dāng)劑量的PPIs控制反流癥狀對(duì)食管腺癌有一定的預(yù)防作用［29］，另外非甾體類抗炎藥、他汀類的使用也可能降低患癌風(fēng)險(xiǎn)［30］?？傊?，由于缺乏大型研究結(jié)論，目前僅使用PPIs控制反流癥狀，并不推薦長(zhǎng)期使用以上藥物預(yù)防食管腺癌。

2.內(nèi)鏡及其他治療：對(duì)于早期Barrett食管腺癌及重度異型增生建議行內(nèi)鏡切除治療，低度異型增生可行內(nèi)鏡切除治療或內(nèi)鏡隨訪，不伴異型增生的Barrett食管可隨訪觀察。目前最常用及國(guó)內(nèi)外推薦的的內(nèi)鏡治療方式為內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）、射頻消融術(shù)（radio frequency ablation，RFA）、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）。（1）EMR與ESD：內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)是目前治療Barrett食管伴有異型增生或早期食管腺癌的一線治療方式，不但具有高效、安全性高、耐受性好、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，且切除的病變可行病理組織學(xué)檢查，以指導(dǎo)下一步治療方案，既是治療手段也是診斷方法［31］。ESD在EMR的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)。其操作基本流程包括：標(biāo)記病灶范圍－黏膜下注射－黏膜層切割－黏膜下層剝離－剝離后創(chuàng)面處理。兩者治療效果相當(dāng)，雖然ESD更為耗時(shí)且并發(fā)癥相對(duì)較多，但其可以整體切除直徑≥2 cm的病變，因此被廣泛應(yīng)用于臨床治療［32］。（2）RFA：射頻消融術(shù)也是當(dāng)前常用的治療方式，應(yīng)用電極釋放出高頻能量毀損食管表層組織，除局灶病變外，還能消融環(huán)周型病變，具有高效、并發(fā)癥少、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點(diǎn)［33］。（3）冷凍療法：這種技術(shù)利用液態(tài)CO2或液氮誘導(dǎo)病變組織損傷，隨后組織愈合形成新生正常鱗狀上皮。Canto等［34］的研究表明在隨訪1年時(shí)間內(nèi)冷凍療法對(duì)重度異型增生的完全根除率達(dá)到了94%，對(duì)所有類型異型增生的完全根除率達(dá)到了89%。使早期食管腺癌的長(zhǎng)期緩解率達(dá)到87%，具有高效、安全、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，目前作為EMR及RFA的補(bǔ)救性治療方式在某些治療中心使用。（4）外科手術(shù)治療：我國(guó)ACG及BSG指南均明確指出病變處于T1b sm2期或T1b sm3期，經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)大幅度增加，故此時(shí)行食管切除術(shù)是更為安全、有效的治療方式；對(duì)于T1b sm1期的患者，理論上應(yīng)首選食管切除術(shù)，次選ESD＋RFA治療［6，12］。

綜上，明確Barrett食管的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)，合理制定其篩查及監(jiān)測(cè)方案對(duì)于降低我國(guó)食管腺癌的發(fā)病率具有重大意義。目前各國(guó)對(duì)于Barrett食管的診療尚存在諸多難題及差異，眾多新型診治技術(shù)仍處于研究階段，如何提高其管理效率尚需進(jìn)一步研究。