病理性瘢痕的放射治療技術(shù)應(yīng)用進(jìn)展

姚暉 汪杰華 李莉 王蕓 顧培華 尹超 黃斌 區(qū)永剛

【提要】 放射治療可有效利用放射線對瘢痕局部進(jìn)行照射，是治療瘢痕的方法之一。近年來，應(yīng)用手術(shù)加放射治療瘢痕的綜合療法取得了一定的突破和進(jìn)展。本文從病理性瘢痕的放射治療原理，常用放射源和方法的選擇，電子線及X射線放射治療技術(shù)的應(yīng)用，以及瘢痕放射治療的不良反應(yīng)及防范措施等方面，對病理性瘢痕的放射治療技術(shù)和臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

放射治療是利用放射線治療一些良性或惡性疾病的一種局部治療方法[1]。放射線包括放射性同位素產(chǎn)生的α、β、γ射線和各類X射線治療機或加速器產(chǎn)生的X射線、電子線、質(zhì)子束及其他粒子束等[2]。

早在1896年，F(xiàn)reund就用X線治療毛痣，使毛痣消失[3]。1906年，Beurman首次采用X線治療瘢痕；1933年，Hoawrd提出X線可使包括瘢痕在內(nèi)的某些疾病獲得緩解。隨后，放射治療開始應(yīng)用于汗腺炎、甲溝炎、退行性骨關(guān)節(jié)炎、瘢痕瘤、格雷夫斯?。谞钕偻谎郏┘爱愇还腔纫恍┝夹约膊〉闹委?，使許多難以治愈的良性疾病得到有效治療，充分發(fā)揮了放療在良性疾病治療中的作用。1940年，Homans推薦聯(lián)合手術(shù)切除及放射技術(shù)治療瘢痕。1942年，Levitt認(rèn)為在切除瘢痕前后對病灶局部進(jìn)行放療，效果較單純術(shù)前放療好。1960年，Brank等在總結(jié)臨床經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，建議單次大劑量照射來抑制瘢痕復(fù)發(fā)，但同時認(rèn)為這可能引起皮膚的色素沉著等損害。1970年，King報道，增生性瘢痕術(shù)后聯(lián)合高能電子線照射，治療效果明顯優(yōu)于單純手術(shù)組。1994年，Klumpar建議把第一次放射治療時間提前至術(shù)后24～48 h。國內(nèi)從上世紀(jì)50年代起，已有采用X線、β射線治療瘢痕的報道，但受技術(shù)條件的局限，效果并不理想，且出現(xiàn)一些并發(fā)癥，之后就很少采用。上世紀(jì)90年代以來，應(yīng)用手術(shù)加放射治療瘢痕的綜合方法又逐漸興起，并取得了一定的突破和進(jìn)展[4-5]。

1 病理性瘢痕的放射治療原理

病理性瘢痕包括瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，其原因是機體損傷后成纖維細(xì)胞活性異常增高、膠原大量增生所致的異常修復(fù)的結(jié)果。瘢痕放射治療是通過電離輻射的直接作用和間接作用，抑制傷口及周圍組織的成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致其遷移、增殖和合成分泌功能出現(xiàn)障礙，進(jìn)一步影響傷口愈合和膠原合成、沉積[6]；其次，病理性瘢痕形成中起關(guān)鍵作用的是血管，放射治療可使皮膚血管擴張，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹而使血管閉塞，導(dǎo)致血液循環(huán)障礙，應(yīng)用放射線進(jìn)行早期治療可使新生毛細(xì)血管消失；此外，電離輻射引起的細(xì)胞凋亡也是放療抑制瘢痕增生的重要機制之一，通過放射治療可以減少膠原纖維和細(xì)胞間基質(zhì)的合成，并可降低局部組織中轉(zhuǎn)化生長因子β1的含量，從而抑制病理性瘢痕的發(fā)生[7-8]。Ogawa等[9]認(rèn)為，通過手術(shù)后聯(lián)合放射治療和/或外用類固醇藥物可以完全治愈病理性瘢痕。孫玉亮等[10]對578例瘢痕疙瘩患者進(jìn)行放療，隨訪8～185個月（中位數(shù)36個月），總有效率達(dá)87%。近5年來，上海交大醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科與上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院放療科共同開展病理性瘢痕手術(shù)后聯(lián)合6 MeV電子線放射治療，共治療2 100例，總有效率達(dá)90%左右，表明病理性瘢痕術(shù)后聯(lián)合6 MeV電子線放射治療是一種非常有效的治療方式。

2 瘢痕常用放射源和方法的選擇

2.1 常用放射源選擇

目前，瘢痕的放射治療常用的設(shè)備有醫(yī)用電子直線加速器、淺層或深部X線治療機，以及同位素敷貼等。

2.2 放射治療方法選擇

病理性瘢痕放射源的選擇有外照射和近距離照射兩種。外照射包括電子線（2～15 MeV）、高能X線（6 MV）、淺層X線（60～160 KV）； 近距離照射包括同位素鍶-90 （90Sr）、 磷-32（32P）敷貼治療[11]。醫(yī)用電子直線加速器所產(chǎn)生的電子線比較恒定，照射劑量和深度易于控制，在病理性瘢痕的放射治療上得到廣泛認(rèn)可[12]。目前，臨床上常用6 MeV電子線，有效治療深度達(dá)15～20 mm。為提高皮膚表面劑量，可在放療區(qū)域敷貼5 mm聚苯乙烯人造皮，這樣可使所需治療區(qū)域達(dá)到有效合理的劑量。醫(yī)用電子直線加速器所產(chǎn)生的6 MV X線通過調(diào)強適形放射治療技術(shù)，最大程度讓高劑量曲面緊緊與受照射的瘢痕術(shù)后區(qū)域適形，獲得理想的均勻劑量，可有效避免重要部位的器官和組織被照射。淺層X線放射治療設(shè)備操作簡單，費用較低，其產(chǎn)生的X射線穿透深度比6 MeV電子線更為淺表，有效治療深度僅3～5 mm，不需在治療區(qū)域敷貼人造皮。同位素敷貼治療是利用放射性核素，如90Sr、32P等發(fā)射的β射線所產(chǎn)生的輻射生物效應(yīng)來治療局部病灶。90Sr以28 a的半衰期衰變成釔-90（90Y），后者再以64 a的半衰期衰變成鋯-90（90Zr），其發(fā)射的β射線最高能量為0.54 MeV，在組織中具有一定的射程，距皮膚0.5 mm處百分深度劑量最高（100%），距皮膚2.5 mm左右時百分深度劑量為50%，超過2.5 mm后百分深度劑量迅速下降。與6 MeV電子線相比較，其能量在皮膚表面即達(dá)到最大劑量，然后衰減明顯，治療劑量分布均勻性不及電子線，一般僅達(dá)表皮和真皮淺層，且易受時間、面積等因素影響，同時易發(fā)生放射性皮炎和色素減退等不良反應(yīng)，故而目前很少用來治療瘢痕。

2.3 不同放射設(shè)備的療效評價

目前尚無各種放射設(shè)備治療瘢痕的臨床療效比較研究。

3 病理性瘢痕放射治療技術(shù)

3.1 放射治療的技術(shù)要求

應(yīng)當(dāng)選擇最佳能量的射線，“寧淺勿深”；選擇放射劑量則應(yīng)“寧少勿多”；選擇適形照射。分次劑量應(yīng)當(dāng)考慮瘢痕的病理性質(zhì)、瘢痕的部位及周圍正常組織的耐受程度。治療中、治療后應(yīng)密切隨訪，觀察病理性瘢痕治療的療效，以及急性、晚期的毒副作用并給予及時處理。為使瘢痕術(shù)后照射劑量分布合理，有條件的可通過三維治療設(shè)計、人造皮等填充物的使用等，校正與優(yōu)化劑量分布。

3.2 照射野

瘢痕術(shù)后放療范圍一般在術(shù)后切口外放0.5～1 cm為佳，注意放療時照射野平整并保持同一水平面，確保劑量在照射野內(nèi)分布均勻。對于瘢痕切口不在同一水平面或過長不能包括在同一照射野內(nèi)者，可分野照射，注意兩野銜接，每日治療時變換照射的銜接位置，確保劑量的均勻性，以防出現(xiàn)冷熱點而影響療效。對于口唇或會陰附件處瘢痕，應(yīng)注重保護口唇和會陰部黏膜。

3.3 治療體位

應(yīng)根據(jù)瘢痕部位來選擇體位，可使用體膜墊或其他可固定物體幫助患者固定體位，保證照射區(qū)域處在同一水平面，避免劑量不均。

3.4 時間選擇

病理性瘢痕術(shù)后最佳放療時間尚無定論，需根據(jù)瘢痕手術(shù)方式、范圍大小及部位決定。①單純瘢痕切除術(shù)后放療：瘢痕術(shù)后24 h內(nèi)，其切口處的肉芽組織中以纖維母細(xì)胞和不穩(wěn)定膠原細(xì)胞為主，對放射線敏感，其纖維母細(xì)胞多在24 h內(nèi)開始轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，故認(rèn)為術(shù)后24 h內(nèi)放療是治療瘢痕較好的時間選擇[13-15]。根據(jù)文獻(xiàn)報道，瘢痕術(shù)后24 h、1～3 d、4～7 d 開始放療，3 組病例療效差異明顯（P＜0.05），建議術(shù)后24 h內(nèi)安排首次放療[16-17]。②中、大型病理性瘢痕切除術(shù)后放療：中、大型病理性瘢痕切除后常采用鄰近帶蒂皮瓣修復(fù)，所以建議在術(shù)后24 h內(nèi)予以放療，最遲不得超過48 h。③超大型病理性瘢痕切除術(shù)后植皮修復(fù)：有報道認(rèn)為可在術(shù)前1 d放療1次，術(shù)后7 d待皮瓣存活后再行第2次放療[18]。④超大型病理性瘢痕切除及游離皮瓣修復(fù)：建議術(shù)后7 d待皮瓣存活后放療。⑤皮瓣供區(qū)：直接縫合的皮瓣供區(qū)一般可在術(shù)后24 h內(nèi)予以放療，最遲不超過48 h。⑥皮片供區(qū)：待創(chuàng)面愈合后予以放療，放射劑量應(yīng)適當(dāng)減少。

3.5 放射治療總劑量、單次量和時間劑量分割選擇

目前，針對病理性瘢痕術(shù)后放療的合適劑量尚無定論。從放射生物學(xué)角度來看，病理性瘢痕組織α/β值低，屬于晚反應(yīng)組織，故主張給予少分次、大分割劑量的放療[19]。由于不同的劑量-時間因素組合及不同劑量率的應(yīng)用，根據(jù)線性-平方模式（L-Q模式），必須應(yīng)用生物等效劑量（Biological effective doses，BED）進(jìn)行比較，而不是物理劑量。 Ogawa等[20]建議，有效治愈病理性瘢痕，術(shù)后放療最大的生物等效劑量（BED）為30 Gy。經(jīng)典的放射治療模式認(rèn)為，同樣的治療效果，相比單次照射，分次照射更能保護周圍的正常組織[21]。根據(jù)放射治療生物等效劑量（BED）計算公式，30 Gy可以通過以下幾種方式實施：單次放射治療劑量13 Gy，治療1次；單次放射治療劑量8 Gy，治療2次；單次放射治療劑量6 Gy，治療3次；單次放射治療劑量5 Gy，治療4次。武曉莉等推薦術(shù)后每次放療分割劑量3.5～5 Gy，治療次數(shù)3～5次，總BED為20～30 Gy，該方法獲得90%的總有效率。一般面頸部病理性瘢痕術(shù)后放射治療劑量為12～17.5 Gy/4～5次；由于局部皮膚張力大是病理性瘢痕治療后復(fù)發(fā)的主要因素之一，位于軀干及四肢部病理性瘢痕術(shù)后放療劑量為17.5～20 Gy/4～5次，個別病理性瘢痕增生明顯，放射劑量達(dá)25 Gy/5次。值得關(guān)注的是，低能量X射線淺層放射治療僅適用于多次分割模式，不得用于少分割放射治療模式；同時，從減少放射治療不良反應(yīng)發(fā)生率和預(yù)防并發(fā)癥（如皮膚潰瘍、癌變）考慮，需要對放射治療總劑量加以嚴(yán)格控制[21]。

3.6 高能電子線應(yīng)用技術(shù)

醫(yī)用電子直線加速器產(chǎn)生的高能電子線于上世紀(jì)50年代開始用于臨床。其特點是射程有限，可有效避免對靶區(qū)后深部組織的照射；電子線易于散射，皮膚劑量相對較高，且隨電子線能量的增加而增加；隨著電子線限光筒到患者皮膚距離的增加，射野的劑量均勻性迅速變劣、半影增寬；百分深度劑量隨射野大小變化，特別在射野較小時變化明顯；不均勻組織對百分深度劑量影響顯著[22]。

根據(jù)電子線百分深度劑量隨深度變化的規(guī)律，電子線的有效治療深度（cm）約等于1/3～1/4電子線的能量（MeV）。臨床中選擇電子線能量，一般應(yīng)根據(jù)深度、靶區(qū)劑量的最小值及器官可耐受劑量等綜合考慮[23]。目前，臨床一般選用6 MeV電子線治療病理性增生性瘢痕。

電子線等劑量分布特點：隨深度的增加，低值等劑量線向外側(cè)擴張，高值等劑量線向內(nèi)側(cè)收縮。故在電子線治療選擇照射野大小時，應(yīng)確保特定的等劑量曲線完全包圍靶區(qū)。因此，表面位置照射野應(yīng)按靶區(qū)的最大橫徑而適當(dāng)擴大。根據(jù)L90/L50≥0.85的規(guī)定，所選擇電子線應(yīng)至少等于或大于靶區(qū)橫徑的1.18倍，并在此基礎(chǔ)上，根據(jù)靶區(qū)最深部分的寬度情況，照射野再放大0.5～1.0 cm。

電子線的補償技術(shù)：補償人體不規(guī)則的外輪廓；減弱電子線的穿透能力；提高皮膚劑量。臨床常用的補償材料有石蠟、聚苯乙烯和有機玻璃，密度分別為0.987 g/cm3，1.026 g/cm3和1.11 g/cm3。臨床較多使用聚苯乙烯作為皮膚補償材料。

電子線照射野銜接的基本原則：對于在治療中采用多個相鄰野銜接構(gòu)成大野進(jìn)行適形照射，必須恰當(dāng)處理，避免靶區(qū)內(nèi)超、欠劑量的發(fā)生。臨床上，需根據(jù)射線束寬度隨深度變化的特點，在皮膚表面相鄰野之間，或留有一定的間隙，或使兩照射野共線，最終使其50%等劑量曲線在所需要深度相交，形成較好的劑量分布。為避免固定位置銜接造成過高或過低的劑量，建議在整個治療過程中經(jīng)常變化其銜接位置。

電子線照射野適形擋鉛技術(shù)：在臨床中主要是改變限光筒的標(biāo)準(zhǔn)野為不規(guī)則適形野，以適合手術(shù)切口的形狀并盡可能保護正常組織。最低的擋鉛厚度（mm）應(yīng)是電子線能量（MeV）數(shù)值的1/2，同時從安全考慮，可將擋鉛厚度再增加1 mm。臨床應(yīng)用時，應(yīng)注意考慮不同廠家電子線限束系統(tǒng)和限光筒設(shè)計上的差異，對其規(guī)律和變化進(jìn)行實際測量。

3.7 圖像引導(dǎo)下調(diào)強適形放射治療技術(shù)

在某些復(fù)雜的情況下，如受照射的瘢痕區(qū)域周圍存在較多的重要器官或與正常組織相互交錯，這時照射區(qū)域形狀或是“中空”狀，或是“馬蹄”狀，電子線適形放療難以形成這些特殊的照射靶區(qū)形狀，這時需采用調(diào)強適形放射治療技術(shù)。此技術(shù)主要是通過高分辨率螺旋CT，獲得受照射的瘢痕區(qū)域及周圍組織器官的詳細(xì)信息，應(yīng)用放射治療計劃系統(tǒng)（TPS）對這些信息優(yōu)化處理，通過多葉光柵運動，動態(tài)調(diào)整直線加速器產(chǎn)生的6 MV X射線強度，避開周圍的重要器官或正常組織，讓高劑量曲面緊緊與受照射的瘢痕術(shù)后區(qū)域最大程度上適形，獲得理想的均勻劑量照射；同時，在治療全過程，通過電子射野影像系統(tǒng)（EPID）或CT等設(shè)備對照射區(qū)域進(jìn)行更為精確的圖像適時監(jiān)測，精確地控制治療范圍，使治療精度達(dá)到mm級[24]。

4 瘢痕放射治療的不良反應(yīng)及防范措施

4.1 放射治療的不良反應(yīng)

各類放射線所引起的不良反應(yīng)大同小異。急性并發(fā)癥主要發(fā)生在放療后7～10 d，表現(xiàn)為皮膚紅斑、色素形成、脫毛和脫屑等[25-27]。亞急性并發(fā)癥常發(fā)生在治療后幾周，表現(xiàn)為皮膚潰瘍、萎縮、毛細(xì)血管擴張等，其他罕見并發(fā)癥有傷口開裂。放射引起的致癌作用至今未見報道。較常見的放療后皮膚不良反應(yīng)為0-1級，以色素沉著為主要表現(xiàn)，放射治療所致色素沉著等不良反應(yīng)與每次分割劑量及放射總量相關(guān)，故建議在有效劑量前提下，每次劑量不宜過大。電子線和淺層X線治療不良反應(yīng)類似。對于90Sr、32P等同位素敷貼，不良反應(yīng)一般有皮膚色素性改變、放射性皮炎和皮膚慢性潰瘍等，其中局部色素變化明顯，常表現(xiàn)為放療區(qū)域皮膚花斑樣改變，嚴(yán)重影響美容效果，違背治療初衷，故目前臨床較少應(yīng)用。至于對放療區(qū)域深部器官影響，根據(jù)電子線、淺層X線及同位素敷貼照射自身劑量分布特性，一般不會對深部組織器官產(chǎn)生損害。

4.2 放射治療安全性防范措施

臨床上，針對病理性瘢痕術(shù)后放療，必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，熟練掌握放射治療技巧，選擇適宜能量，劑量宜小不宜大，準(zhǔn)確決定照射范圍，最大限度保護術(shù)后區(qū)域周圍的重要器官及正常組織，確保治療的質(zhì)量控制。建議病理性瘢痕術(shù)后放療應(yīng)掌握以下原則：①治療前應(yīng)對放療的質(zhì)量、總劑量、全療程時間、發(fā)生危險的基本因素及保護因素充分考慮。②在放射線選擇上，由于醫(yī)用電子直線加速器產(chǎn)生的電子線比較恒定，照射劑量和深度易于控制，一般選擇6 Mev高能電子線。在治療過程中，需要對非照射部位使用如限光筒、鉛擋塊等有效放射屏蔽器材，實現(xiàn)適形放射治療。針對某些與周圍重要器官相互交錯復(fù)雜或多平面的瘢痕術(shù)區(qū)，有條件的可采用圖像引導(dǎo)下調(diào)強適形X射線（6 MV）放療技術(shù)，以最大程度獲得理想的均勻劑量照射，防止周圍功能性器官或組織受到放射性損傷。③避免對大面積瘢痕術(shù)區(qū)進(jìn)行照射，盡量避免在同一部位短時間實施重復(fù)放射治療。④對皮膚照射時，應(yīng)考慮其正面受到照射的器官是否會發(fā)生晚期反應(yīng)，如甲狀腺、生殖器、骨骺、乳腺等，盡可能不照射這些器官。必要時可運用放射治療計劃系統(tǒng)（TPS）進(jìn)行照射計劃評估，嚴(yán)格控制射線的深度，使其處在皮膚和皮下安全范圍內(nèi)。⑤原則上對未滿16歲患者應(yīng)謹(jǐn)慎評估治療利弊，盡可能不行放療。

4.3 放射治療安全性防范措施

為了降低放療對皮膚的影響，可在放療時使用美菲（Mepitel Film）。這種透氣、有彈性的軟聚硅酮薄膜可有效預(yù)防放療產(chǎn)生的皮膚損傷。瘢痕放療是否會誘發(fā)第二原發(fā)腫瘤仍存在爭論。Ogawa等[20]指出，對增生性瘢痕術(shù)后采用15 Gy放射治療劑量，總有效率達(dá)90%，且致癌風(fēng)險極低。有研究認(rèn)為，由于照射面積均相對較小，瘢痕術(shù)后放療引起腫瘤的危險性與一次性胸部CT檢查相當(dāng)[28]；也有報道認(rèn)為，瘢痕術(shù)后放療發(fā)生第二腫瘤的可能為1/3 000，其危險可忽略不計[29]。病理性瘢痕術(shù)后放療要掌握好放療總劑量及分次劑量的選擇，在有效控制瘢痕復(fù)發(fā)的同時，總劑量及分次劑量宜小不宜大，并注意放療過程中盡量保護正常組織器官（如甲狀腺、生殖器、骨骺、乳腺等）[21]。對于頸部病理性瘢痕術(shù)后患者，應(yīng)注意放療對甲狀腺功能的影響，可通過CT模擬三維適形計劃系統(tǒng)，評估頸部瘢痕不同部位手術(shù)切口放療時甲狀腺受照劑量，如距離胸鎖關(guān)節(jié)2 cm以上的瘢痕切口應(yīng)慎重放射治療。章一新等針對部分大范圍病理性瘢痕實行游離組織皮瓣手術(shù)植皮區(qū)及供瓣區(qū)放射治療，劑量17.5 Gy/5次，隨訪3～18個月，術(shù)后皮瓣全部成活良好，局部無明顯瘢痕增生，后期無再次破潰感染；供瓣區(qū)無切口裂開，后期無明顯瘢痕增生。

對病理性瘢痕術(shù)后放射治療，總的方針是充分掌握電子線物理和生物特性，選擇適宜放療總劑量及分割次數(shù)，同時注意保護放療周圍正常組織器官，必要時可以通過CT模擬三維適形計劃系統(tǒng)來評估放療的安全性和對臨近組織的影響。總之，通過規(guī)范化的放療措施，其不良反應(yīng)是完全可控的。