食物過敏與支氣管哮喘

薛 璐，郭胤仕

過敏性疾病是指人體與抗原物質(zhì)接觸后產(chǎn)生的過度免疫反應(yīng)，導(dǎo)致生理功能的紊亂或組織的損傷，包括哮喘、食物過敏、變應(yīng)性鼻炎、濕疹等。不同過敏性疾病間多存在內(nèi)在聯(lián)系，罹患一種過敏性疾病的患者易并發(fā)其他系統(tǒng)的過敏癥狀，且常續(xù)貫發(fā)生[1]。如發(fā)生濕疹的患兒食物過敏的發(fā)病率明顯升高，雞蛋過敏的兒童更易出現(xiàn)氣道過敏癥狀，存在過敏性鼻結(jié)膜炎的患者更易并發(fā)哮喘，對單一食物過敏的患者后期也更易出現(xiàn)其他食物過敏癥狀[2-5]。而食物過敏反應(yīng)也常并發(fā)呼吸道癥狀，包括鼻塞、鼻癢、噴嚏、咳嗽和喘息等。食物變應(yīng)原可誘發(fā)無癥狀的氣道高反應(yīng)或有癥狀的哮喘反應(yīng)，食物過敏誘發(fā)的全身性過敏反應(yīng)也更易并發(fā)呼吸道癥狀[6-7]。

1 哮喘的發(fā)生機制

哮喘是以陣發(fā)性或持續(xù)性喘息、胸悶、咳嗽，多變而可逆的氣流受限及氣道高反應(yīng)性為特征的常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病，本質(zhì)是變態(tài)反應(yīng)性慢性氣道炎性反應(yīng)。在多種基因和環(huán)境因素共同作用下，機體對外界過敏原的免疫耐受缺陷，出現(xiàn)Th1/Th2 型免疫調(diào)節(jié)失衡，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和平滑肌細(xì)胞損傷[8-9]。在多種細(xì)胞、細(xì)胞因子和其他介質(zhì)的作用下，變應(yīng)原與肥大細(xì)胞表面變應(yīng)原特異性IgE抗體交聯(lián)，通過一種鈣依賴的快速脫顆粒并釋放介質(zhì)，誘發(fā)早發(fā)相超敏反應(yīng)導(dǎo)致氣道痙攣。對于部分患者，在早發(fā)相反應(yīng)后的數(shù)小時，多種固有免疫細(xì)胞(單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞)和適應(yīng)性免疫細(xì)胞(T淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等)可釋放多種介質(zhì)誘導(dǎo)氣道平滑肌細(xì)胞收縮，介導(dǎo)遲發(fā)相反應(yīng)。因此，哮喘的主要治療措施包括吸入或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、短效及長效支氣管舒張劑、抗IgE等靶向治療[10]、特異性免疫治療[11-12]等，以拮抗或消除氣道炎性反應(yīng)并改善氣道痙攣[13-15]。

2 食物過敏及并發(fā)哮喘的發(fā)生機制

食物過敏是指由免疫機制介導(dǎo)的食物不良反應(yīng)，因機體暴露于某一食物致敏后再次攝入該食物后發(fā)生。多個研究表明，食物過敏的患病率約為3.5%～8%，且呈上升趨勢。根據(jù)其發(fā)病機制，食物過敏可分為IgE介導(dǎo)、非IgE介導(dǎo)以及混合介導(dǎo)三大類型[16-17]。IgE介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng)是變應(yīng)原經(jīng)由抗原遞呈細(xì)胞(APC)和Th2淋巴細(xì)胞的作用下，促使?jié){細(xì)胞產(chǎn)生IgE抗體，當(dāng)相同的過敏原再次進入機體便可與嗜堿性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞表面的IgE 相互作用，引發(fā)局部或全身的過敏反應(yīng)。該類過敏反應(yīng)臨床癥狀出現(xiàn)較早，可在進食后數(shù)分鐘到1～2 h內(nèi)發(fā)生，患者血清中常能檢出過敏原相關(guān)的特異性IgE(sIgE)[18]。非IgE機制在食物過敏反應(yīng)中同樣扮演著重要的角色，如食物蛋白誘導(dǎo)性小腸結(jié)腸炎綜合征(food protein-induced enterocolitis syndrome, FPIES)。非IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)機制涉及Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反應(yīng)，常于進食后數(shù)小時或數(shù)天后發(fā)生[16,19]。此外，還有一部分食物過敏反應(yīng)由IgE與非IgE途徑混合介導(dǎo)，如嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸病等。

當(dāng)前，食物過敏易并發(fā)哮喘的機制尚不明確，其可能的發(fā)生機制為：首先，食物顆粒在咀嚼和吞咽時，或由于胃食管反流進入氣道，直接激活氣道內(nèi)肥大細(xì)胞引發(fā)呼吸道癥狀；其次，完整的食物變應(yīng)原被胃腸道吸收后可能通過血循環(huán)進入肺臟致敏；此外，胃腸道過敏反應(yīng)時釋放的多種炎性反應(yīng)因子亦可能間接地誘發(fā)下呼吸道癥狀。

3 食物過敏與哮喘的相關(guān)性

食物過敏與哮喘關(guān)系密切，兩者存在諸多相似危險因素及發(fā)生機制。首先，食物過敏患者呼吸道癥狀的患病率較非食物過敏患者顯著升高，而近一半因食物誘發(fā)的全身過敏反應(yīng)患者也并發(fā)呼吸道癥狀[6]。一項回顧性研究顯示，食物嚴(yán)重過敏反應(yīng)患者中63.6%伴發(fā)吸入物致敏，青少年患者伴發(fā)花粉致敏的比例顯著高于成人(71.4%vs32.1%)，而花粉過敏患者常伴發(fā)蔬菜/水果等過敏[20]。我國另一項針對907例患者1 952次全身過敏反應(yīng)的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，食物是最常見致敏原(77%)，且有64.2%的過敏反應(yīng)表現(xiàn)出呼吸道癥狀[21]。一項對美國自愿登記庫的5 149例花生與堅果過敏的個體研究顯示，約一半的受訪者報告其初始反應(yīng)中存在喘息、咽喉發(fā)緊、鼻塞等呼吸道癥狀；與無哮喘的登記者相比，有哮喘者發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)的可能性顯著增高 (33%比21%)[22]。另一項針對海鮮過敏的電話隨機調(diào)查提示，6%的受訪家庭和2%的受訪個體報告有魚類或貝類過敏，其中超過50%的海鮮過敏者表現(xiàn)有呼吸急促和咽喉發(fā)緊癥狀[23]。

食物過敏者發(fā)生哮喘的風(fēng)險也增加，且常為重度哮喘。Schroeder等[24]對567例食物過敏兒童隊列研究顯示，無論較年長兒童 (OR=4.9) 和較年幼兒童 (OR=5.3)，食物過敏均與哮喘相關(guān)，在有多種食物過敏或過敏情況嚴(yán)重的兒童中，這一相關(guān)性更顯著；與對食物不過敏的兒童相比，食物過敏患兒發(fā)生哮喘的年齡更早，發(fā)生率也更高。一項對1 218例連續(xù)入組的新生兒隊列隨訪4年的研究顯示，有2%的兒童出現(xiàn)了雞蛋過敏。呼吸道過敏(鼻炎或哮喘)的風(fēng)險增加與雞蛋過敏相關(guān) (OR=5.0)，陽性預(yù)測值為55%，而在加入合并濕疹這一條件后，陽性預(yù)測值增加至80%[5]。Liu等[25]從2005-2006年美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查中提取了8203例參與者作為樣本，使用血清學(xué)檢查估測食物過敏的患病率，發(fā)現(xiàn)疑似存在食物過敏與現(xiàn)患哮喘相關(guān)(校正OR=3.8)，還與調(diào)查前一年曾因哮喘而至急診就診相關(guān)(校正OR=6.8)。另有研究顯示，兒童2歲前出現(xiàn)食物過敏是學(xué)齡時發(fā)生哮喘的強預(yù)測因子。患有食物過敏的兒童哮喘和變應(yīng)性鼻炎的發(fā)生率是不合并食物過敏兒童的2倍[26-27]。

4 食物過敏誘發(fā)哮喘的病因?qū)W

多種食物變應(yīng)原都可以通過攝入或吸入途徑發(fā)生暴露，誘導(dǎo)漿細(xì)胞生成特異性IgE，結(jié)合至包括上下呼吸道在內(nèi)的全身嗜堿性粒細(xì)胞和組織肥大細(xì)胞膜表面；當(dāng)再次暴露于相應(yīng)變應(yīng)原時，可誘導(dǎo)鼻部和氣道黏膜內(nèi)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，分泌組胺、類胰蛋白酶、白三烯、前列腺素等促炎介質(zhì)，致使氣道平滑肌細(xì)胞收縮、黏液分泌等，誘導(dǎo)一系列呼吸道過敏表現(xiàn)[28]。食物過敏所誘發(fā)的呼吸道癥狀常伴有皮膚或消化道表現(xiàn)，但較少導(dǎo)致孤立性哮喘或鼻炎。一項研究針對480例有食物相關(guān)不良反應(yīng)病史的患者開展了雙盲安慰劑對照食物激發(fā)試驗(double-blind,placebo-controlled food challenges, DBPCFCs)的研究顯示，39%的患者食物激發(fā)試驗陽性，其中有51%出現(xiàn)了上呼吸道或下呼吸道癥狀，而僅有7%的患者出現(xiàn)了孤立性呼吸道癥狀[29]。

食物過敏引發(fā)哮喘主要見于兒童，尤其是特應(yīng)性皮炎患兒。數(shù)項研究報道，2%～10%的哮喘患兒存在食物過敏相關(guān)性呼吸道癥狀，但食物激發(fā)試驗陽性僅表現(xiàn)為哮喘的情況較為罕見。變應(yīng)性致敏多發(fā)生于1歲之前，多由單種食物導(dǎo)致，最常見為花生、雞蛋、牛奶或魚類[30-33]。非IgE介導(dǎo)的食物過敏也可誘發(fā)哮喘，但與IgE介導(dǎo)的相比較為少見[34]。一項針對兒童非IgE介導(dǎo)食物過敏的研究發(fā)現(xiàn)，1/3的患者出現(xiàn)了哮喘或變應(yīng)性鼻炎的癥狀[35]。此外，嗜酸性粒細(xì)胞患者哮喘的發(fā)生率(26%～66%)也較普通人群明顯增高[36-38]。

部分患者在攝入過敏食物后，即使沒有出現(xiàn)急性癥狀，也可能導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性(airway hyperresponsiveness, AHR)。一項調(diào)查研究納入了26例哮喘合并食物過敏的兒童，在盲態(tài)食物激發(fā)試驗之前和之后，分別使用乙酰甲膽堿吸入激發(fā)試驗進行了評估。在22例食物激發(fā)試驗陽性患兒中，有12例出現(xiàn)了呼吸道癥狀。其余激發(fā)試驗陽性的兒童出現(xiàn)了喉部、消化道或皮膚癥狀。這12例在激發(fā)試驗陽性時出現(xiàn)呼吸道癥狀的患兒中，有7例AHR顯著增加。在1例激發(fā)試驗陽性但沒有呼吸道癥狀的患兒和1例激發(fā)試驗陰性的患兒中也記錄到了AHR增加[39]。另一項相似的研究發(fā)現(xiàn)，在食物激發(fā)試驗陽性后沒有呼吸道癥狀的哮喘患兒中，AHR也顯著增加[40]。

氣源性食物變應(yīng)原可被吸入氣道，激活肺組織內(nèi)肥大細(xì)胞，誘發(fā)氣道炎性反應(yīng)和呼吸道癥狀。該現(xiàn)象在有職業(yè)暴露史的患者更為常見。例如，面包師因職業(yè)原因持續(xù)吸入小麥蛋白變應(yīng)原，激活I(lǐng)gE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)而誘發(fā)哮喘癥狀。在診斷時可根據(jù)職業(yè)接觸史、哮喘癥狀、皮膚點刺試驗以及小麥蛋白變應(yīng)原的氣道激發(fā)試驗明確[41]。又如，在魚類市場空氣中常有較高水平氣溶膠性質(zhì)的魚類變應(yīng)原，亦可因吸入氣道誘導(dǎo)一系列呼吸道癥狀[42]。Roberts等對明確有IgE介導(dǎo)的食物過敏及哮喘的兒童應(yīng)用氣溶膠化的食物變應(yīng)原開展支氣管激發(fā)試驗。研究發(fā)現(xiàn)，盡管這些兒童已經(jīng)回避攝入相應(yīng)的致敏食物(如魚、牛奶、雞蛋、蕎麥等)，但當(dāng)家中烹制相應(yīng)食物使環(huán)境中氣溶膠化食物變應(yīng)原暴露增加后，這些兒童的哮喘癥狀仍進一步加重。研究對其中9例兒童進一步開展了氣道食物激發(fā)試驗，5例出現(xiàn)了典型的哮喘臨床表現(xiàn)，尚有2例同時發(fā)生了遲發(fā)性癥狀和肺功能的明顯減低[43]。

5 結(jié)論與展望

綜上所述，食物過敏與哮喘存在共同的危險因素和密切的內(nèi)在聯(lián)系。兒童出生后最初幾年內(nèi)出現(xiàn)雞蛋和/或牛奶變應(yīng)性致敏是未來發(fā)生哮喘的重要預(yù)測因素，食物變應(yīng)原敏感可能也是哮喘嚴(yán)重程度增加的標(biāo)志。經(jīng)口攝入是食物變應(yīng)原最常見的暴露途徑，但吸入食物蛋白粉塵或氣溶膠顆粒也可以觸發(fā)呼吸道癥狀。因此，對于攝食后誘發(fā)哮喘，或有哮喘反復(fù)發(fā)作，或不明原因、難以解釋的哮喘病情加重，應(yīng)當(dāng)考慮食物過敏為可能的誘發(fā)因素，須充分詢問病史，尋找致敏因素，并應(yīng)做到致敏食物回避、日常膳食管理、定期評估病情并制定有效的急救方案。