MTHFR基因C677T多態(tài)性與H型高血壓的研究現(xiàn)狀

陳春梅，劉維軍*，樊世明

（青海大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，青海 西寧 810001）

《中國高血壓防治指南2010》指出Hcy ≥ 10μmol/L 為新的心血管危害要素，對于高血糖和高血壓等疾病而言，其危險(xiǎn)系數(shù)達(dá)1.7、6.8[1]，同時(shí)將伴有HHcy的高血壓定義為H型高血壓。預(yù)測動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中Hcy是一種特征較為明顯的因子，且和腦卒中的發(fā)生具有緊密聯(lián)系。半胱氨酸在亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）的作用下會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼?，并參與到甲基化的反應(yīng)中。目前已經(jīng)發(fā)覺MTHFR有15種點(diǎn)驟變類型，其中最為關(guān)鍵的是C677T的突變。若能前期發(fā)覺其基因型并且給予有用的干涉，這對于有用的控制腦卒中和心血管病的產(chǎn)生及發(fā)展將具有診療意義。

1 H型高血壓的流行現(xiàn)狀分析

在歐美地區(qū)中，主要是C型的高血壓，而我國則是H型高血壓，原因主要是我國人口具有MTHFR C677T基因的多態(tài)性，再加上生活飲食方式的不同。TT型N5是我國人口特有的，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（ methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因會(huì)導(dǎo)致高血壓患者的Hcy水平較CC/CT型明顯高，增加了心血管疾病、腦卒中的發(fā)生率，由于MTHFR基因677堿基中的C被T取代后，酶活性會(huì)有所下降，最終導(dǎo)致Hcy水平提高，故而我國人口的Hcy水平明顯高于外國人口，且其和人體的年齡、性別等存在關(guān)聯(lián)。在健康人群中，男性較女性的Hcy水平要高，因此男性的Hcy患病率較女性也會(huì)高些，但女性在絕經(jīng)后其血漿Hcy濃度較絕經(jīng)前會(huì)明顯高[2]。

2 Hcy的生理結(jié)構(gòu)以及損害性

蛋氨酸的中心代謝產(chǎn)物——Hcy，是一種含有巰基的毒性氨基酸。其危害性具體可以分為：（1）Hcy處于高水平時(shí)，經(jīng)過氧化應(yīng)激后，會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能出現(xiàn)紊亂，破壞血管壁的彈性；（2）Hcy的高水平會(huì)使得血管平滑肌發(fā)生增殖，加快老化程度，血管彈性的順應(yīng)性最終也會(huì)下降[3]。再者，Hcy有一定的遺傳性，其代謝過程參與的酶包括MTHFR、蛋氨酸合成酶（MS）、胱硫醚β合成酶（CBS）等。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）是Hcy代謝過程中具有關(guān)鍵作用的酶，其具體有三類基因型：TT型、CC型及CT型。其中，Hcy受TT型的影響最大，MTHFR的活性在受到突變基因MTHFR C677T的影響后明顯下降[4]。如果MTHFR活性的降落，可使5-甲基四氫葉酸的產(chǎn)生相對減少，以致于對5，10-亞甲基四氫葉酸反應(yīng)、Hcy甲基供應(yīng)等能力減弱，最終Hcy的代謝發(fā)生障礙，血漿中Hcy的水平也會(huì)有所提高。

關(guān)于心血管病發(fā)生的的機(jī)制與Hcy的關(guān)系尚不完全清楚，總結(jié)可能的發(fā)病機(jī)制如下：（1）氧化應(yīng)激反應(yīng)：Hcy發(fā)生主動(dòng)氧化后，產(chǎn)生超氧化物、過氧化氫，損傷了內(nèi)皮的組織功能，平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)了血小板和粒細(xì)胞的激活。（2）Hcy是NO合酶發(fā)生氧化的輔助因子，促進(jìn)了NO的生成量，使其被利用率嚴(yán)重下降[5]。通過以上等機(jī)制，使動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化性改變，進(jìn)而誘導(dǎo)心血管疾病的產(chǎn)生。總之，大量研究表明，高Hcy血癥是心腦血管疾病發(fā)生的危害要素。

3 MTHFR C677T基因多態(tài)性與不同心血管疾病的關(guān)系

3.1 MTHFR C677T基因多態(tài)性對高血壓的影響

楊芳等研究表明發(fā)現(xiàn)經(jīng)Hcy水平與MTHFR基因C677T 3種基因型間的分析發(fā)現(xiàn)CC、CT型人群中Hcy水平較CC型高。YANG等收集的27個(gè)世界各地研究中包括10415名研究對象，該研究得出的結(jié)論證實(shí)了這個(gè)觀點(diǎn)。同時(shí)，梁長流等研究表明TT基因型產(chǎn)生H型高血壓發(fā)病危險(xiǎn)性與CC+CT基因型對比明顯增加。因此，我們可認(rèn)為C677T的多態(tài)性與Hcy水平有一定的相關(guān)性，并且MTHFR 677T突變基因型通過影響Hcy水平使高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升。

3.2 MTHFR C677T基因多態(tài)性對冠心病的影響

據(jù)海外分析結(jié)果提醒血漿Hcy與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病發(fā)病危險(xiǎn)性有明顯的相關(guān)性。也有研究結(jié)果指出血漿Hcy每增長5 μmol/L，使心血管病的危險(xiǎn)性上升1.65倍。由此猜測677T等位基因大概是H型高血壓以及H型高血壓伴有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的敏感基因，MTHFR基因C677T多態(tài)性也許是H型高血壓伴有冠心病的危害因子。

4 H型高血壓的治療

一般性的治療對于H型高血壓病人除了干涉生活習(xí)慣以外，同時(shí)建議多食用含葉酸豐富的食物。像動(dòng)物肝臟、水果蔬菜、豆制品以及谷物類一般富含葉酸，但是通常在食物制作過程中會(huì)使葉酸含量丟失一部分，如在加熱過程中葉酸流失很大。

藥物性的治療對單純患有高血壓的病患而言，應(yīng)在降壓治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合葉酸治療，對于高血壓伴心腦血管疾病的患者也是如此，主要是尚未發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充葉酸治療會(huì)對人體造成傷害；對于能配合且耐受的患者，建議在降壓藥物中聯(lián)合服用葉酸0.8 mg，并堅(jiān)持使用；若服用含有葉酸成分的復(fù)方藥劑后，血壓還未達(dá)到指標(biāo)，可以適當(dāng)考慮聯(lián)用其他類型的降壓藥物，直至血壓水平達(dá)到正常水準(zhǔn)。

5 H型高血壓在診療中存在的問題

CSPPT（中國腦卒中一級預(yù)防研究）研究顯示對于預(yù)防腦卒中的有效性及安全性，推薦含有0.8 mg葉酸的固定復(fù)方制劑。但是長時(shí)間口服劑量大的葉酸，是否可以取得良好的療效，迄今為止沒有發(fā)現(xiàn)有效的證據(jù)，并且使用葉酸的安全還需要我們關(guān)注。

隨訪H型高血壓患者過程中，監(jiān)測其血Hcy水平，評估發(fā)生腦卒中的發(fā)生率，但是按時(shí)監(jiān)測Hcy能否改善預(yù)后，目前沒有證據(jù)能夠支持。因?yàn)橥饨缫蜃尤菀子绊懷狧cy的水平，例如葉酸攝取過多、C677T基因的多態(tài)性等，同時(shí)經(jīng)調(diào)整葉酸劑量使血Hcy的水平下降，也沒有發(fā)現(xiàn)有力的支持證據(jù)。

6 展 望

目前，我國腦卒中患者發(fā)病的原因主要和高血壓有關(guān)，若患者伴有Hcy水平提高時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致高血壓疾病對靶器官造成損傷，增加了患者發(fā)生心腦血管疾病的幾率。因此為達(dá)到有效控制心腦血管病的發(fā)生，應(yīng)該在治療高血壓的同時(shí)也積極治療和預(yù)防高Hcy血癥，這對高血壓疾病的診斷、治療過程提出了遵循個(gè)體化的要求，在進(jìn)行減壓治療的過程中對其他存在的危險(xiǎn)因子也需予以有效控制，因?yàn)镸THFR C677T是Hcy代謝的關(guān)鍵酶之一，所以對Hcy水平、MTHFR基因C677T多態(tài)性等的檢測，有益于患者更早發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化。

[1]付 龍,孫溢晗,張?jiān)绿m.MTHFR基因C677T多態(tài)性與H型高血壓合并冠心病患者HCY、冠狀動(dòng)脈病變的關(guān)系[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,44(4):351-356.

[2]陳錦艷,梁華晟,鄧珊珊.同型半胱氨酸、葉酸和亞硝酸鹽代謝與腦卒中關(guān)系研究進(jìn)展[J].內(nèi)科,2013,8(5):526-527.

[3]胡兆霆,侯慶臻,趙素玲,等.H型高血壓患者頸動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能變化及與亞臨床炎癥的相關(guān)性[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)2012,32(8):1175.

[4]楊 芳.Hcy代謝酶MTHFR、CBS基因多態(tài)性與新疆哈薩克族和漢族高血壓的相關(guān)性[D].石河子大學(xué),2014.

[5]劉先鋒.亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T和A1298C多態(tài)性與血漿同型半胱氨酸水平及冠脈病變程度的相關(guān)性分析[D].天津醫(yī)科大學(xué),2016.