低鈉血癥診療研究進(jìn)展

劉慧敏，李明龍

(山東省立醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝科，濟(jì)南 250000)

鈉離子是細(xì)胞外液中主要的陽離子，血漿鈉離子濃度是血漿滲透壓的決定性因素，低鈉血癥狹義上是指低滲性低鈉血癥，廣義上是指等滲性、假性、高滲性和低滲性低鈉血癥。低滲性低鈉血癥又可分為高容量性、正常容量性和低容量性低鈉血癥。

1 低鈉血癥基本特征

低鈉血癥是一種與年齡增長相關(guān)的生化異常，隨著年齡增長，低鈉血癥的發(fā)病率逐漸升高，這可能與共病發(fā)生率增高、服用導(dǎo)致低鈉血癥的藥物及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)能力下降有關(guān)[1]，內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)機制包括腎小球濾過率降低、尿液濃縮功能受損、激素水平改變、自由水排泄率下降等[2]。潘信[3]回顧性分析了692例年齡≥18周歲的內(nèi)科住院患者，低鈉血癥的發(fā)病率為3．37%。美國1999年至2004 年全國健康和營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果顯示,年齡≥18 歲成年人的低鈉血癥患病率為1.72%,其中女性較男性患病率高[4]。Siregar[5]對1295例低鈉血癥患者進(jìn)行橫斷面分析結(jié)果顯示，老年人(>60歲)低鈉血癥的發(fā)病風(fēng)險為年輕人的2.548倍。研究表明低鈉血癥可增加住院患者的死亡率及醫(yī)療資源的消耗[6]，低鈉血癥甚至輕度低鈉血癥(130～134 mmol/L)與多種不良臨床結(jié)果呈正相關(guān)，如步態(tài)不穩(wěn)、摔倒、脆性骨折、再住院率、需要長期護(hù)理率、死亡率等[7,8]。同時實驗結(jié)果表明低鈉血癥可能會加速成年小鼠多系統(tǒng)的衰老過程，包括骨質(zhì)疏松、心功能減退、骨骼肌萎縮、性腺功能降低及體脂含量減少等[9]。

低鈉血癥患者臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度取決于起病急緩和患者身體狀況等因素，癥狀可無或較輕，如頭痛、注意力不集中。急性或重度低鈉血癥患者的癥狀較明顯，主要有腦水腫和肺水腫2類臨床表現(xiàn)，具體表現(xiàn)為意識改變、癲癇、昏迷、呼吸暫停、死亡[10]；介于兩者之間可能表現(xiàn)為惡心和精神狀態(tài)改變等。

2 低鈉血癥的病因及診斷

低鈉血癥的診斷主要是病因診斷，需要詳細(xì)地采集病史，進(jìn)行體格、實驗室和影像學(xué)檢查。

2.1 等滲性和假性低鈉血癥

等滲性低鈉血癥多見于行腹腔鏡、膀胱沖洗和經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)患者[11]，多由于術(shù)中使用大量的輕度低張沖洗液所致，根據(jù)病史和血漿滲透壓即可明確診斷。假性低鈉血癥多見于嚴(yán)重高脂血癥及異常高蛋白血癥患者，疾病過程中血鈉降低只是假象，事實上血鈉及滲透壓正常，如多發(fā)性骨髓瘤患者。

2.2 高滲性低鈉血癥

多見于糖尿病患者血糖水平升高、甘露醇靜脈滴注情況。由于血漿中滲透活性物質(zhì)增加，細(xì)胞內(nèi)水分外移，血鈉濃度因此降低，每增加3 mmol/L葡萄糖或甘露醇，血鈉濃度降低約1 mmol/L[12]。

2.3 低滲性低鈉血癥

2.3.1 高容量性低滲性低鈉血癥 多見于心力衰竭、肝硬化、腎病綜合征、急慢性腎功能衰竭患者。根據(jù)病史、體格檢查及實驗室檢查可明確診斷?；颊叨嘤兴[或體液增多的臨床表現(xiàn)，血漿腦利鈉肽水平升高也可支持診斷。

2.3.2 低容量性低滲性低鈉血癥 患者除了原發(fā)病的臨床表現(xiàn)外，還可有直立性低血壓、心動過速、皮膚黏膜彈性減低、紅細(xì)胞比容增加、尿素氮/肌酐比值增加等血容量不足的臨床表現(xiàn)。尿鈉濃度<30 mmol/L多見于胃腸道失鈉、胰腺炎、大量抽放胸腹水、大面積燒傷等。尿鈉濃度>30 mmol/L多提示腎性失鈉，主要見于應(yīng)用利尿劑、失鹽性腎病、鹽皮質(zhì)激素缺乏、腦性鹽耗綜合征(cerebral salt wasting syndrome，CSWS)及腎小管性酸中毒等。

CSWS主要是由于傳入腎臟的交感神經(jīng)信號減弱或血液中腦利鈉肽增加導(dǎo)致水鈉排泄增加所致。診斷依據(jù)[13]：(1)低血鈉，血鈉濃度<130 mmol/L；(2)高尿鈉，尿鈉濃度>20 mmol/L，24 h尿鈉>80 mmol/L；(3)血漿滲透壓<270 mOsm/(kg·H2O)；(4)尿滲透壓大于血漿滲透壓；(5)低血容量表現(xiàn)，如中心靜脈壓<5 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)、肺毛細(xì)血管楔壓<8 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、紅細(xì)胞比容、血尿素氮和白蛋白濃度升高等；(6)全身脫水表現(xiàn)(皮膚干燥、眼窩下陷及血壓下降等)。監(jiān)測患者體質(zhì)量和中央靜脈壓是鑒別兩者最簡便的方法。

2.3.3 等容量性低滲性低鈉血癥 抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH)是最常見的原因，尤其多見于老年人[14]。該病以水鈉調(diào)節(jié)障礙、等容量性低滲性低鈉血癥、尿液稀釋功能受損為基本特征。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)血鈉濃度<130 mmol/L；(2)尿鈉濃度>20 mmol/L且常>30 mmol/L；(3)血漿滲透壓<275 mOsm/(kg·H2O)；(3)尿滲透壓大于血漿滲透壓，尿滲透壓>100 mOsm/(kg·H2O)；(5)甲狀腺、腎上腺和腎功能正常；(6)無水腫、腹水或脫水體征，細(xì)胞外液容量未減少；(7)近期沒有使用過利尿劑。

SIADH的病因很多，具體如下。(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。鹤渲?、感染、創(chuàng)傷及精神性疾病。(2)腫瘤：小細(xì)胞肺癌或其他肺部腫瘤、頭頸部腫瘤、鼻腔神經(jīng)膠質(zhì)瘤等。(3)某些藥物：抗癌藥如長春堿類、鉑類、烷基類；抗抑郁藥如選擇性5羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)類；抗癲癇藥物如卡巴咪嗪、奧卡西平；抗高血壓藥物如氨氯地平、抗精神病藥物如丁酰苯、利尿藥如噻嗪類利尿劑、袢利尿劑；質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑[15]。(4)肺部疾?。悍窝?病毒性、細(xì)菌性、結(jié)核性)、哮喘、肺不張、急性呼吸衰竭、氣胸。(5)術(shù)后SIADH：多見于胸部、腹部、顱腦手術(shù)等。(6)遺傳性SIADH： X染色體抗利尿激素受體基因突變、下丘腦滲透壓感受機制異常。(7)獲得性人體免疫缺陷綜合征[16]。(8)特發(fā)性SIADH：現(xiàn)具體原因不明確。原因不明的患者應(yīng)至少隨訪1年，隨訪過程中一些隱藏的病因才可能表現(xiàn)出來，如腫瘤、結(jié)核等。老年人特發(fā)性SIADH可能與衰老過程有關(guān)[17]。(9)其他：卟啉病、二尖瓣狹窄分離術(shù)后、巨細(xì)胞病毒感染、傷寒和干細(xì)胞移植后[18]。

糖皮質(zhì)激素缺乏和甲狀腺機能減退癥也可引起低鈉血癥。前者表現(xiàn)為抑郁、體質(zhì)量減輕、持續(xù)性低鈉。測定皮質(zhì)醇水平及節(jié)律是診斷方法。后者表現(xiàn)為神情淡漠、抑郁、記憶力減退、黏液性水腫，血清游離甲狀腺素水平下降，促甲狀腺激素水平上升。因此，對于有精神方面癥狀的低鈉血癥患者，應(yīng)檢查甲狀腺功能和皮質(zhì)醇水平。

3 低鈉血癥的治療

臨床大部分低鈉血癥為低滲性低鈉血癥，因此本文主要講述低滲性低鈉血癥的治療。

3.1 治療原發(fā)病

改善心腎功能；減輕肝硬化；補充糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素；停用導(dǎo)致低鈉血癥的藥物等。

3.2 限水

高容量及等容量低滲性低鈉血癥患者可限水治療。根據(jù)尿滲量和血漿滲量比值來計算自由水的清除率[19]，如果比值>1.0則限水無效；比值0.5～1.0飲水量應(yīng)0.5 L；比值<0.5則飲水量應(yīng)小于1L，限水后24～48 h需檢查血鈉水平來評估限水是否有效[20]，如果血鈉水平?jīng)]有上升，則證明限水無效。

3.3 補鈉

每天鈉的攝入總量不超過5～6 g。慢性(>48 h)和輕度低鈉血癥患者如無癥狀或癥狀較輕，口服補鈉即可，飲食可高鹽。對于癲癇、意識障礙等癥狀嚴(yán)重的低鈉血癥患者，首先靜脈給予3%高滲性鹽水。指南建議是首次負(fù)荷劑量100 ml，3%高滲性鹽水靜脈推注(≥10 min)，最多重復(fù)3次直到癥狀消失，糾正目標(biāo)是血鈉濃度比治療前上升4～6 mmol/L[21]。治療期間每6、12、24、48、72 h監(jiān)測血鈉水平以避免過度、過快地糾正低鈉血癥而導(dǎo)致滲透性脫髓鞘綜合征(osmotic demyelination syndrome，ODS)發(fā)生。相對安全的范圍為：血鈉上升速度<6 mmol/L (輸入后6 h內(nèi))、<8 mmol/L(輸入后24 h內(nèi))、<14 mmol/L(輸入后48 h內(nèi))、<16 mmol/L(輸入后72 h內(nèi))[20,22]。高容量性低滲性低鈉血癥患者為稀釋性低鈉血癥，補鈉需謹(jǐn)慎，因補鈉可能會導(dǎo)致水腫加重。

3.4 利尿

適合于高容量性低滲性低鈉血癥和SIADH患者，尤其適用于自由水清除率>1.0的限水無效患者[23]。利尿劑可選擇袢利尿劑如呋塞米，該藥物可抑制電解質(zhì)重吸收，排出大量的等滲性尿液，但禁用噻嗪類利尿劑。

3.5 精氨酸加壓素受體拮抗劑

適應(yīng)證：對于限水24～48 h內(nèi)血鈉濃度升高不明顯或不耐受限水的SIADH患者[24，25]；該藥可促進(jìn)自由水的排泄而沒有電解質(zhì)損失，可迅速、有效地升高血鈉濃度[26，27]。

作用機制：拮抗劑和受體有更高的親和力，從而有效阻滯精氨酸加壓素和受體結(jié)合，影響水通道蛋白2(aquaporin-2,AQP-2)由腎集合管主細(xì)胞內(nèi)囊泡插入到質(zhì)膜上，進(jìn)而影響水重吸收，導(dǎo)致大量水排泄同時沒有電解質(zhì)丟失，血鈉水平上升[28]。

種類及給藥途徑：托伐普坦、利伐普坦、莫扎伐普坦等藥物經(jīng)口服給藥，考尼伐坦通過靜脈途徑給藥。

用藥劑量：2個隨機、安慰劑對照、雙盲實驗結(jié)果已證明了托伐普坦治療各種原因?qū)е碌母呷萘亢偷热萘啃缘蜐B性低鈉血癥的有效性和安全性[29]。為此，2008年托伐普坦被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于治療等容量和高容量性低滲性低鈉血癥。托伐普坦起始劑量15 mg，每隔24 h可分別增加到30 mg和60 mg。2005年FDA批準(zhǔn)考尼伐坦片治療等容量性低滲性低鈉血癥，首次負(fù)荷劑量20 mg(用藥時間>30 min)，連續(xù)用4 d(劑量20 mg或40 mg)，其安全性和有效性已得到證實[30]。

優(yōu)缺點：托伐普坦與其他藥物之間相互作用少，可用于肝臟和中度腎臟損害患者，但禁用于無尿或腎小球濾過率<10 ml/(min·1.73 m2)的患者?？寄岱ヌ故羌?xì)胞色素P450的抑制劑，易和酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素等藥產(chǎn)生嚴(yán)重的相互作用。臨床使用時間不超過4周，由于抑制精氨酸加壓素1受體，對肝硬化合并食管胃底靜脈曲張的患者不適用。

禁忌證：不能感知或響應(yīng)口渴、無尿和血容量不足患者，需緊急干預(yù)提高血鈉濃度患者[26]。

副作用：按照發(fā)生率從高到低依次為口渴、嘴干、頭痛、外周性水腫、尿頻、疲乏、惡心、便秘、眩暈、腹瀉，少數(shù)患者可出現(xiàn)低鈉血癥過快糾正的情況[31]。

注意事項：開始應(yīng)用該藥時必須在醫(yī)院監(jiān)測，以便于醫(yī)師及時調(diào)整劑量和處理不良反應(yīng)。治療期間應(yīng)密切監(jiān)測體質(zhì)量、血鈉、血壓、肝功能、血鉀、腎功能變化。

臨床上低鈉血癥往往為多種疾病共同導(dǎo)致的結(jié)果，臨床醫(yī)師應(yīng)仔細(xì)分析，避免漏診，加強對低鈉血癥的早期診斷，同時應(yīng)了解引起低鈉血癥的常見原因，提高對低鈉血癥的認(rèn)識與診斷水平，才能降低發(fā)病率和死亡率。

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