神經(jīng)外科是國家腦科學研究主力軍

趙繼宗

“腦連接圖譜研究是認知腦功能并進而探討意識本質的科學前沿，這方面探索不僅有重要科學意義，而且對大腦疾病防治、智能技術發(fā)展也具有引導作用”，2016年習近平總書記在全國科技創(chuàng)新大會上提到腦連接圖譜研究[1]。2018年5月28日習近平總書記在中國科學院第十九次院士大會、中國工程院第十四次院士大會上講到：進入21世紀以來，全球科技創(chuàng)新進入空前密集活躍的時期，新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)變革正在重構全球創(chuàng)新版圖、重塑全球經(jīng)濟結構。以人工智能、量子信息、移動通信、物聯(lián)網(wǎng)、區(qū)塊鏈為代表的新一代信息技術加速突破應用，以合成生物學、基因編輯、腦科學、再生醫(yī)學等為代表的生命科學領域孕育新的變革，也就是說腦連接圖譜研究是國家計劃之一，而神經(jīng)外科領域也需要在這一方面有所作為。

一、對大腦的理解

神經(jīng)外科，國外于1504年發(fā)現(xiàn)大腦的大致功能，國內(nèi)稱為顱相學，三國時期即有記載。三國時期，魏延生有“反骨”，即枕骨粗隆，諸葛亮認為自己死后魏延必反，于是安排馬岱用計殺死魏延，說明當時中國即有顱相學，可用于分析一個人的性格。1796年德國解剖學家弗朗茲·約瑟夫·加爾首次提出顱相學，即根據(jù)頭顱形狀確定人心理，其指出大腦是“心靈器官”，對心理學獨立非常重要，提倡大腦機能定位思想是近代腦生理心理的研究基礎。1830年，清代醫(yī)學家王清任創(chuàng)立“髓海論”，指出人的認識是腦而不是心，從而推翻了“心乃思之關”的中醫(yī)認知。1850年美國醫(yī)生約翰·馬丁·哈洛發(fā)現(xiàn)一個鐵路工人外傷后性格發(fā)生了天翻地覆的變化，患者去世后，經(jīng)家屬同意開棺取出遺體顱骨，通過現(xiàn)代技術計算機恢復其原狀，發(fā)現(xiàn)為額葉損傷，也就是說上個世紀初神經(jīng)外科的醫(yī)生就介入了大腦認知的研究。亨利·古斯塔·莫萊森27歲癲癇嚴重，于1953年進行手術，術后癲癇得到控制但無法形成新記憶，這個患者一直受到神經(jīng)醫(yī)學領域的關注，逝世1周年后，加州大學圣地亞哥分校將其大腦制成2600多切片，歷時30多個小時，網(wǎng)絡實時直播，超過300萬點擊量，這是一個真正的腦庫標本。因此，腦研究很重要的一個領域就是腦庫，而現(xiàn)在僅保留一點腫瘤標本并不能稱為腦庫。對于大腦的研究，并非單個標本就能解決。每一組大腦疾病患者的腦部組織都必須要與另一組相匹配的腦組織進行比較。在國外，各國人腦庫直接向科學家提供他們所需的各種標本以供研究。目前，腦庫標本正在為人類揭示更多的人腦奧秘。在疾病治療層面，如阿爾茨海默病研究，科學家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該病特殊的病理學標記和病理學進展規(guī)律，并根據(jù)這些研究，開發(fā)針對性的治療策略和藥物。

21世紀是腦科學時代，神經(jīng)科學涉及到認知神經(jīng)科學、神經(jīng)生理學、解剖學、發(fā)育生物學、細胞和分子生物學及認知心理學，合并產(chǎn)生新思維科學。臨床神經(jīng)科學包括神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、精神科和神經(jīng)放射科，是診治人腦疾患和腦損傷的臨床學科，屬于神經(jīng)科學之一。腦疾病種類繁多，嬰幼兒因腦發(fā)育障礙所致癲癇、自閉癥；青壯年人群中精神性疾病，如抑郁癥、精神分裂癥、焦慮癥、藥物依賴；老年人神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森綜合征、腦中風；顱腦創(chuàng)傷后應激綜合征、植物人狀態(tài)、神經(jīng)損傷修復及腦膠質瘤等，都屬于臨床神經(jīng)科學的診治范疇?，F(xiàn)代腦（神經(jīng)）科學有11個領域，而臨床神經(jīng)科學僅為1/11，更多的領域是基礎研究。目前其他領域離不開臨床神經(jīng)科學，但是臨床上主動性不足。其實臨床上擁有不同尺度與分辨率的成像技術，是一個很大的研究優(yōu)勢，如多模態(tài)影像學定位活體人腦功能區(qū)和微創(chuàng)神經(jīng)外科技術[2,3]。采用不同模態(tài)的神經(jīng)成像技術（如結構、功能和擴散磁共振成像等），獲得的腦影像大數(shù)據(jù)可用于提取活體人腦的全腦結構與功能連接模式也可用于腦連接圖譜研究。這種計算與分析框架可用于發(fā)育、老化及神經(jīng)精神疾病研究（如阿爾茨海默病、帕金森病、精神分裂癥、抑郁癥、自閉癥等），揭示人腦認知的基本原理以及腦疾病發(fā)生、發(fā)展的病理機制，更可能為疾病的早期診斷和治療評價提供新的標志物。

二、認知障礙疾病研究困局

1817年英國醫(yī)師帕金森發(fā)現(xiàn)帕金森綜合征，目前腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）技術可對其進行控制，但由于發(fā)病機制不清楚，因此不能徹底解決。1901年德國精神病/神經(jīng)病理學家阿爾茨·海默發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病，關于治療方法至今毫無進展。2001年世界衛(wèi)生組織發(fā)布腦疾病有22種，占人類疾病總量＞1.5%，其中精神性疾病9種，神經(jīng)性疾病13種，但是其占疾病總負擔23%。出現(xiàn)這種情況的原因包括許多腦部疾病發(fā)病機制不明，因此研發(fā)藥物臨床實驗屢遭失敗。2013年前，十大臨床試驗失敗損失13.2億美元，2019年1月輝瑞宣布停止阿爾茨海默病和帕金森綜合征新藥開發(fā)，因為動物實驗結果應用臨床后均無效。說明臨床神經(jīng)科學是腦科學研究的重要平臺，是腦認知相關疾病問題來源和腦科學的試驗基地。不同部位腦疾病的診斷治療涉及結構影像學、功能影像學、連接組學、電生理和腦代謝影像，而人類認知、情緒和行為改變等腦認知功能研究無法完全用動物實驗所替代?；A研究無法臨床轉化或臨床轉化失敗的根本原因在于醫(yī)學倫理的限制，研究者難以使用侵入式技術研究人腦。因此，臨床疾病造成的腦功能障礙或開顱手術時的實時功能檢測，成為了探討人腦神經(jīng)機制的重要途徑，同時也和臨床麻醉、神經(jīng)外科息息相關。

三、積極投入國家的腦計劃

2016年國務院印發(fā)《“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃》，提出“面向2030年，再選擇一批體現(xiàn)國家戰(zhàn)略意圖的重大科技項目”?！澳X科學與類腦研究”作為“科技創(chuàng)新2030重大項目”已啟動的4個試點之一，進入編制項目實施方案階段。我國相關疾病患者絕對數(shù)量大，緊密整合臨床與基礎力量，從反向思路入手研究認知功能的神經(jīng)機制，是我國腦科學研究的優(yōu)勢之一。2017年7月22日四部委召開國家臨床醫(yī)學研究中心建設工作推進會，提出衛(wèi)生健康是與廣大人民群眾息息相關的重要民生領域，是科技創(chuàng)新的重要著力點和落腳點，要充分發(fā)揮國家臨床醫(yī)學研究中心主體責任和使命擔當，凝心聚力解決臨床醫(yī)學與生命科學、生物技術研究脫節(jié)，科學研究成果不能很好轉化為臨床醫(yī)學應用等難題。在醫(yī)學創(chuàng)新領域，臨床醫(yī)療機構處于醫(yī)學科技創(chuàng)新鏈條的核心樞紐位置，臨床醫(yī)療機構和臨床醫(yī)生是促進新技術、新產(chǎn)品創(chuàng)新的一支重要力量。其中與腦研究相關的國家臨床研究中心有3個：國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床研究中心、國家精神心理疾病臨床研究中心和國家老年疾病臨床研究中心。《腦科學與類腦研究實施方案》中指出攻關認知障礙相關重大腦疾?。òü陋毎Y、抑郁癥和老年癡呆），需從多個方面展開，包括基礎研究和臨床研究，了解其分子機制和生物標志物及特異性干預靶點、神經(jīng)元病理改變原理、神經(jīng)環(huán)路異常、疾病表型的發(fā)展軌跡，最終得到基于大數(shù)據(jù)的早診指標和優(yōu)治體系，開發(fā)新藥和新的醫(yī)療設備。腦功能臨床轉化研究是當代我們探索的方向，現(xiàn)在臨床中常用的腦功能定位系統(tǒng)——神經(jīng)導航，是腦研究中的重要手段[4]。也可在腦手術中驗證腦功能，例如手術中喚醒、神經(jīng)電生理監(jiān)測等[5]。當下我們應當注重以下研究：（1）改變前顳葉“功能啞區(qū)”的認識。臨床需與基礎研究單位合作，對臨床中的科學問題進行探索研究；（2）語言區(qū)研究；（3）功能區(qū)重塑研究，包括功能區(qū)重塑及其穩(wěn)定性影像學研究，語言區(qū)重塑研究；（4）植物狀態(tài)意識恢復研究：腦損傷意識障礙研究、植物狀態(tài)患者任務MR與靜息態(tài)；（5）阿爾茨海默病研究，應用人源性Aβ蛋白構建動物模型流程；（6）神經(jīng)調(diào)控臨床應用研究，加強神經(jīng)調(diào)控新技術開發(fā)與應用，包括DBS同步刺激伏隔核/內(nèi)囊前肢預防復吸，設計新型成癮治療專用DBS電極。全球首個同步記錄+MR相容DBS可建立獲取人腦數(shù)據(jù)平臺，揭示腦認知功能原理。因此，積極準備參加腦研究，我建議有五步計劃：（1）確定一個課題；（2）總結工作基礎；（3）搜索前沿領域；（4）整合研究隊伍，即多學科交叉融合；（5）尋找合作伙伴。

綜上所述，認知科學是由臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)的，因此我們需要注意以下幾點：（1）認知障礙性腦疾病頗有歷史淵源；（2）腦研究需要臨床神經(jīng)科學參與、培養(yǎng)復合型人才，走出去；（3）確定腦研究方向、主動出擊尋找合作伙伴。