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    黃芪皂苷類組分生物活性研究進(jìn)展

    2011-12-29 00:00:00萬(wàn)春平
    云南中醫(yī)中藥雜志 2011年8期


       摘 要:黃芪皂苷作為黃芪主要的活性成分,臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明,黃芪皂苷具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗病毒、降糖和改善心血管疾病等廣泛的生物活性。然而到目前黃芪皂苷免疫調(diào)節(jié)活性的作用靶點(diǎn)尚未闡明。本文綜述了最近黃芪皂苷類組分生物活性現(xiàn)代研究進(jìn)展,冀望有助于黃芪皂苷進(jìn)一步研究。
      關(guān)鍵詞:黃芪皂苷;免疫調(diào)節(jié);黃芪甲苷;生物活性
      中圖分類號(hào):R284 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A
      文章編號(hào):1007-2349(2011)08-0079-03
      
      黃芪為豆科黃芪屬植物蒙古黃芪[Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.Var.mongholicus(Bge.)Hsiao]或莢膜黃芪[Astragalus mebranceus(Fisch.)]的干燥根。作為中醫(yī)臨床常用補(bǔ)益中藥,具有健脾補(bǔ)中、升陽(yáng)舉陷、益衛(wèi)固表、利尿、托毒生肌之功效,主要含有三萜皂苷、黃酮類化合物以及多糖,其中皂苷類是黃芪的主要活性成分[1]。隨著近年來(lái)對(duì)黃芪皂苷(astragaloside)研究的不斷深入,除具有免疫調(diào)節(jié)活性外,臨床和實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)黃芪皂苷具有抗腫瘤,抗病毒、抗氧化、降糖和改善心血管疾病等廣泛的生物活性,本文將對(duì)黃芪皂苷最新生物活性作一綜述,冀望有助于黃芪皂苷的進(jìn)一步研究。
      1 免疫調(diào)節(jié)活性
      1.1 對(duì)巨噬細(xì)胞活化和功能的影響 抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell,APC)包括巨噬細(xì)胞活化后產(chǎn)生大量細(xì)胞因子參與免疫和炎癥過程。另一方面,APC攝取外源性抗原并將其處理成免疫原性多肽,以MHC分子抗原肽復(fù)合物的形式表達(dá)于APC表面,供T細(xì)胞的TCR識(shí)別;同時(shí),APC表達(dá)的協(xié)同刺激分子CD80、CD86與T細(xì)胞表面CD28結(jié)合,進(jìn)而激活抗原特異性T細(xì)胞。黃芪甲苷是黃芪總苷中的一種皂苷類單體成分,研究結(jié)果表明,黃芪甲苷高濃度(100~1000 nM)可以抑制腹腔巨噬細(xì)胞(PMΦ)體外分泌IL1和TNFα,而低濃度(1 nM)則可以促進(jìn)腹腔巨噬細(xì)胞體外分泌IL1[1]。然而另有文獻(xiàn)報(bào)道,從土耳其黃芪(A.melanophrurius)分離得到的黃芪皂苷能增強(qiáng)人巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞系核轉(zhuǎn)錄因子κb(NFκb)活性,同時(shí)可增加炎性細(xì)胞因子IL1β、TNFα的mRNA的表達(dá)[2]。黃芪皂苷對(duì)PMΦ有直接激活作用,經(jīng)黃芪皂苷處理的PMΦ,對(duì)H22腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用明顯增強(qiáng),NO分泌量增加且呈濃度依賴性,同時(shí)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度升高,并與藥物濃度呈正相關(guān),說(shuō)明黃芪皂苷能增強(qiáng)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的免疫作用,細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的升高可能是黃芪皂苷激活巨噬細(xì)胞,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的機(jī)理之一[3]。綜合上述黃芪皂苷對(duì)巨噬細(xì)胞作用的結(jié)果發(fā)現(xiàn),總皂苷的不同單體組分以及同一組分不同濃度對(duì)巨噬細(xì)胞的活化具有差異性。
      1.2 對(duì)特異性免疫功能的影響 IL2是活化的Th1型T細(xì)胞分泌的一種重要的細(xì)胞因子,具有很強(qiáng)的免疫刺激作用,IL2能引起多種淋巴細(xì)胞(如T、B細(xì)胞及NK細(xì)胞等)的增殖,增強(qiáng)CTL、NK細(xì)胞和LAK細(xì)胞的殺傷活性,促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)抗體,并可誘導(dǎo)IFNγ分泌等,是參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)的重要細(xì)胞因子,是衡量機(jī)體免疫功能,尤其是細(xì)胞免疫水平的一個(gè)重要標(biāo)志[4]。黃芪皂苷具有顯著的促進(jìn)植物血凝素(phytohemagglutinin)誘導(dǎo)外周血IL2的產(chǎn)生,其誘導(dǎo)活性在35.9%~139.6%之間,其中astragaloside VII誘導(dǎo)IL2活性最強(qiáng)。黃芪皂苷顯著誘導(dǎo)IL2的產(chǎn)生,可作為其抗腫瘤和免疫促進(jìn)作用一個(gè)重要機(jī)制[5]。黃芪甲苷能夠促進(jìn)小鼠T、B淋巴細(xì)胞增殖和抗體生成,顯示出對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫較強(qiáng)的促進(jìn)作用[1]。
      1.3 抗風(fēng)濕 黃芪總皂苷具有抗炎、鎮(zhèn)痛和免疫調(diào)節(jié)作用,實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明,黃芪總皂苷對(duì)關(guān)節(jié)炎具有治療作用,且無(wú)明顯的毒副作用,可用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的治療[6]。
      2 降糖、改善胰島素抵抗活性
      肝糖原磷酸化酶(Hepatic glycogen phosphorylase,GP)和葡萄糖6磷酸酯酶(glucose6phosphatase,G6Pase)在控制血糖平衡中起著關(guān)鍵作用,因此被作為抗糖尿病藥物一個(gè)重要的靶點(diǎn)。黃芪甲苷是黃芪根部主要的活性成分,在中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)廣泛用于治療糖尿病和心血管疾病。研究報(bào)道,黃芪甲苷在25~50 mg/kg劑量顯著降低糖尿病小鼠血糖、TG和胰島素水平,抑制GP和G6Pase mRNA的表達(dá)及該酶活性[7]。另有研究報(bào)道,黃芪甲苷劑量依賴性抑制高α葡萄糖誘導(dǎo)的大鼠血管平滑肌細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡,并伴隨典型的細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化和線粒體膜電位的丟失,上調(diào)αSMA(αsmooth muscle actin)蛋白表達(dá),提示黃芪甲苷能阻止糖尿病患者的血管病變[8]。
      黃芪甲苷劑量依賴性抑制TNFα誘導(dǎo)的3T3L1脂肪細(xì)胞的脂解作用,同時(shí)可抑制ERK1/2的磷酸化,可逆性下調(diào)脂滴包被蛋白,減少TNFα誘導(dǎo)脂肪生成的關(guān)鍵酶LPL、FAS和GPAT的表達(dá),從而改善TNFα誘導(dǎo)3T3L1脂肪細(xì)胞胰島素抵抗,增加胰島素的敏感性和治療心血管疾病[9]。相似報(bào)道,黃芪甲苷也可顯著促進(jìn)胰島素誘導(dǎo)的前脂肪細(xì)胞分化,改善高葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素抵抗,阻止TNFα誘導(dǎo)的凋亡。通過研究黃芪甲苷對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞作用發(fā)現(xiàn),黃芪甲苷發(fā)揮上述作用與激活PPARα的表達(dá)和抑制TNFα誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞胞內(nèi)Ca2+堆積有關(guān)[10]。
      3 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用
      3.1 舒張血管、降低血壓 黃芪甲苷能降低血壓,逆轉(zhuǎn)壓力過載引起的血管肥厚和血管內(nèi)皮舒張功能失調(diào),其作用與其上調(diào)eNOS蛋白表達(dá)、升高胸主動(dòng)脈組織NO含量有關(guān)[11]。相似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,黃芪甲苷逆轉(zhuǎn)壓力過載引起的血管肥厚,改善血管ET1誘導(dǎo)的血管收縮反應(yīng)性,其作用與其下調(diào)ETA受體和ETB受體蛋白水平,使胸主動(dòng)脈組織ET1含量下降有關(guān)[12]。
      3.2 強(qiáng)心 黃芪甲苷對(duì)正?;蛐墓δ苁芤种拼笫蟮淖笮氖冶憩F(xiàn)出正性肌力作用,而且在不增加心肌耗氧量的情況下,對(duì)收縮和舒張功能均有改善作用[13]。黃芪皂苷可增強(qiáng)心得安、戊巴比妥鈉誘發(fā)心衰犬心肌收縮力,改善心臟收縮和舒張功能,提示其對(duì)急性心衰有明顯的治療作用[14~15]。黃芪皂苷具有拮抗AngⅡ,減低心肌細(xì)胞線粒體膜電位的作用,這可能是黃芪防治心衰機(jī)理之一[16]。
      3.3 其他 黃芪總皂苷對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血再灌注腦水腫和脂質(zhì)過氧化具有抑制作用[17],保護(hù)H2O2對(duì)心肌細(xì)胞的損傷等[18]。
      4 抗腫瘤活性
      在體外,黃芪皂苷抑制人紅白血病細(xì)胞株K562細(xì)胞增殖,但對(duì)人肝癌細(xì)胞株HepG2、人結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT116和人肺腺癌細(xì)胞株A549細(xì)胞的增殖無(wú)明顯影響,提示黃芪皂苷體外抗腫瘤活性具有一定選擇性。體內(nèi)研究表明,黃芪皂苷50~100 mg/kg灌服,對(duì)小鼠肝癌H22、小鼠肉瘤S180均具有抑制作用[19]。黃芪甲苷對(duì)乳腺癌細(xì)胞株MDAMDB468,MDAMDA231均有抑制增殖作用,其抑制細(xì)胞增殖的機(jī)理可能與下調(diào)Akt的磷酸化水平有關(guān)[20]。
      5 抗病毒活性
      HepG2.2.15細(xì)胞是用完整的乙肝基因轉(zhuǎn)染HepG2細(xì)胞而來(lái),能穩(wěn)定的分泌HBsAg,HBeAg,HBV DNA及Dane顆粒,是體外篩選抗HBV藥物良好的細(xì)胞模型。研究結(jié)果表明,不同濃度的黃芪甲苷對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞上清液中HBsAg,HBeAg和HBV DNA均有不同程度的抑制作用[21]。黃芪甲苷對(duì)柯薩奇B3病毒有明顯的抑制作用,臨床用于治療病毒性心肌炎[22]。
      
      6 抗氧化活性
      體內(nèi)、體外研究結(jié)果均表明,黃芪皂苷具有顯著的抗氧化活性,顯著降低沖擊波誘導(dǎo)的兔腎氧化應(yīng)激模型MDA水平,抑制SOD活性的降低,顯著減少尿中β葡萄糖苷酶水平。組織病理結(jié)果顯示,黃芪皂苷組組織與病理模型組相比損傷程度更輕。結(jié)果提示黃芪皂苷對(duì)沖擊波誘導(dǎo)的兔腎氧化應(yīng)激損傷具有保護(hù)作用[23]。
      7 抗血栓
      黃芪總皂苷對(duì)電刺激和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集具有顯著抑制作用,明顯降低GMP140的含量,顯著降低TXA2/PGI2的比值,其抗血栓作用機(jī)制與提高PGI2和NO水平有關(guān)[24~25]。
      8 結(jié)語(yǔ)
      黃芪是我國(guó)經(jīng)典傳統(tǒng)補(bǔ)益中藥,具有健脾補(bǔ)中、升陽(yáng)舉陷、益衛(wèi)固表、利尿、托毒生肌之功效?!侗静菥V目》記載“可治一切氣衰血虛之癥”?,F(xiàn)代研究表明,黃芪主要含有三萜皂苷、黃酮類化合物以及多糖等成分,其中黃芪皂苷是黃芪主要活性成分。近年來(lái)大量的臨床及實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn),黃芪皂苷具有十分廣泛的生物活性,然而目前對(duì)其皂苷類單一組分的研究主要集中在黃芪甲苷,而其他皂苷單體研究相對(duì)較少,特別是其免疫調(diào)節(jié)活性。筆者在深入研究黃芪皂苷的免疫調(diào)節(jié)活性及作用機(jī)制中發(fā)現(xiàn),不同單體組分對(duì)淋巴細(xì)胞的增殖活性及Th1型細(xì)胞因子(IL2、IFNγ)產(chǎn)生水平具有一定的差異性(另文發(fā)表)。功能以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ),黃芪皂苷類組分基本苷元為羊毛酯烷型的四環(huán)三萜皂苷,各單體組分差異在于取代基不同,因此深入探討黃芪皂苷免疫調(diào)節(jié)活性構(gòu)效關(guān)系,從而為進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化和提高免疫增強(qiáng)作用奠定基礎(chǔ)。筆者在實(shí)驗(yàn)研究中還發(fā)現(xiàn),黃芪皂苷免疫調(diào)節(jié)活性的量效關(guān)系不明確,低濃度明顯促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖,隨著濃度的增加其促增殖活性減弱,甚至出現(xiàn)免疫抑制作用,說(shuō)明黃芪皂苷對(duì)T淋巴細(xì)胞的增殖作用具有雙向調(diào)節(jié)作用。提示針對(duì)不同的病癥,選用適宜的劑量,對(duì)于黃芪的臨床療效至關(guān)重要。黃芪皂苷免疫調(diào)節(jié)活性作用確切的作用靶點(diǎn)又在哪?上述這些問題深入探討,對(duì)弘揚(yáng)祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和指導(dǎo)臨床用藥具有重要意義。
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