利伐沙班在心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)圍術(shù)期患者的應(yīng)用及安全性探討

趙麗旦，戴紅艷，管軍

（青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院，青島266000）

利伐沙班在心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)圍術(shù)期患者的應(yīng)用及安全性探討

趙麗旦，戴紅艷，管軍

（青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院，青島266000）

大量的流行病學(xué)調(diào)查顯示，心房顫動(dòng)（房顫）的發(fā)病率呈明顯升高的趨勢(shì)。新型口服抗凝藥利伐沙班在非瓣膜性房顫患者預(yù)防腦卒中和血栓栓塞事件中的應(yīng)用已有充分的臨床證據(jù)，但在房顫射頻消融術(shù)圍術(shù)期的應(yīng)用方法及其安全性還缺乏充分證據(jù)。近年來(lái)，房顫射頻消融術(shù)圍術(shù)期的患者如何更好地應(yīng)用利伐沙班，使用多大劑量及如何使用才能在預(yù)防血栓栓塞、降低出血風(fēng)險(xiǎn)方面既安全又有效已是國(guó)內(nèi)、外研究熱點(diǎn)。

心房顫動(dòng)；利伐沙班；射頻消融術(shù)

心房顫動(dòng)（房顫）是最常見的心律失常，其總的發(fā)病率為5.5%，在年齡≥85歲的人群中發(fā)病率可達(dá)17.8%［1］。房顫可降低患者的生活質(zhì)量，增加腦卒中、心力衰竭、癡呆及死亡的風(fēng)險(xiǎn)［2-3］。射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）已經(jīng)越來(lái)越多地應(yīng)用于房顫的患者，特別是具有臨床癥狀且在使用了抗心律失常藥物治療后仍然復(fù)發(fā)的房顫患者［4］。心臟節(jié)律協(xié)會(huì)指南指示：RFA推薦用于已經(jīng)使用了至少一種抗心律失常藥物而無(wú)效的有癥狀的陣發(fā)性房顫患者（Ⅰ級(jí)推薦）；用于還未使用抗心律失常藥物的有癥狀的陣發(fā)性房顫患者（Ⅱ級(jí)推薦）；及用于使用了至少一種抗心律失常藥物而無(wú)效的有癥狀的持續(xù)性房顫患者（Ⅱa級(jí)推薦）［5］。2005年歐美研究數(shù)據(jù)顯示，臨床中房顫患者RFA的使用率每年增長(zhǎng)15%［6］。而RFA圍術(shù)期最常見且危害最大的并發(fā)癥是血栓栓塞，因此，其圍術(shù)期抗凝藥的使用極其重要。

傳統(tǒng)口服抗凝藥如華法林RFA圍術(shù)期的應(yīng)用已經(jīng)比較成熟，但因其必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）至安全范圍2.0～3.0來(lái)調(diào)整用藥劑量，臨床應(yīng)用繁瑣，需反復(fù)抽血化驗(yàn)?zāi)冈瓡r(shí)間（PT）-國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值，很多患者難以堅(jiān)持而影響其用藥效果。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)新型口服抗凝藥（NOACs）可克服這一缺點(diǎn)，且其在非瓣膜性房顫患者預(yù)防血栓栓塞中應(yīng)用的安全性及有效性已經(jīng)得到證實(shí)，但在RFA圍術(shù)期的應(yīng)用還缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的應(yīng)用方案［7-8］。其中Xa因子抑制劑-利伐沙班，可選擇性地阻斷Xa因子的活性位點(diǎn)，不影響血小板聚集，無(wú)需進(jìn)行常規(guī)凝血功能指標(biāo)檢測(cè)，于2011年11月份證實(shí)可用于非瓣膜性房顫患者預(yù)防血栓栓塞［7］，具有一定的優(yōu)越性。因此，本文旨在討論利伐沙班在房顫RFA圍術(shù)期應(yīng)用策略方面的研究進(jìn)展，以期為其在臨床工作中的安全應(yīng)用提供參考。

1 利伐沙班的應(yīng)用

利伐沙班直接抑制游離和結(jié)合的Xa因子，阻斷凝血酶生成而抑制血栓形成；口服吸收迅速，2～4 h達(dá)血漿峰值濃度（Cmax）；血漿濃度-時(shí)間曲線呈劑量依賴性。臨床上常用劑量有10 mg、15 mg、20 mg，且10 mg口服的絕對(duì)生物利用度為80%～100%；15 mg和20 mg與餐同服，幾乎完全吸收［9］?，F(xiàn)將其不同劑量在臨床中的具體應(yīng)用總結(jié)如下4點(diǎn)。（1）擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)術(shù)后靜脈血栓栓塞（VTE）的預(yù)防：利伐沙班10 mg/d，術(shù)后6～10 h開始服用，髖關(guān)節(jié)術(shù)持續(xù)服用5周，膝關(guān)節(jié)術(shù)持續(xù)2周［10-12］；（2）急性或長(zhǎng)期靜脈血栓栓塞［包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞］患者：前21 d應(yīng)用的初始劑量為15 mg 2次/d，后以20 mg/d的劑量維持服用，有出血風(fēng)險(xiǎn)的腎功能損害患者可調(diào)整至15 mg/d［13-14］；（3）非瓣膜性房顫預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥：口服劑量20 mg/d，中重度腎功能損害（肌酐清除率＜50 mL/min）者可調(diào)整至 15 mg/d［7，15］；（4）心肌標(biāo)志物增高的急性冠脈綜合征患者死亡及心肌梗死的發(fā)生應(yīng)用（僅在歐洲）［16］。

2 國(guó)外利伐沙班應(yīng)用研究

2.1 利伐沙班在心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)圍術(shù)期常用安全劑量

在年輕健康的志愿者實(shí)驗(yàn)研究顯示，利伐沙班清除半衰期是5～9 h，與劑量無(wú)關(guān)，這表明利伐沙班的服用方法可以是2次/d；而在老年人群中的研究顯示，其半衰期可延長(zhǎng)至 11～13 h，服用方法選為 1次/d［18-19］，并有相關(guān)數(shù)據(jù)證實(shí)1次/d服用方法較2次/d在藥物作用療效與出血風(fēng)險(xiǎn)利弊平衡方面更有優(yōu)勢(shì)。

依據(jù)VTEⅡ期治療研究結(jié)果，非瓣膜性房顫的患者利伐沙班的使用劑量是20 mg/d［20-21］。這些研究評(píng)估的利伐沙班在非瓣膜性房顫抗凝作用中即安全又有效的最小劑量為20 mg/d，它與較大劑量的利伐沙班相比，在預(yù)防血栓栓塞方面有相似的有效性，但在降低出血風(fēng)險(xiǎn)方面卻更勝一籌。因此，結(jié)合房顫患者的年齡高風(fēng)險(xiǎn)及常見并發(fā)癥，上述使用劑量及使用頻次的利伐沙班可認(rèn)為是能夠達(dá)到最佳療效及安全性的最優(yōu)選擇［22］。利伐沙班的用藥，約2/3通過(guò)代謝降解，其中一半通過(guò)腎臟排出，腎功能損害程度可影響其量效，因此，利伐沙班臨床應(yīng)用劑量依據(jù)腎功能損害程度做不同調(diào)整。ROCKET-AF研究［23］是一項(xiàng)大型多中心、前瞻性、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究，研究固定劑量的利伐沙班（20 mg/d，肌酐清除率在30～49 mL/min的患者15 mg/d）與調(diào)整劑量的華法林（調(diào)整劑量至國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值2～3）在有中高危風(fēng)險(xiǎn)的非瓣膜性房顫患者中預(yù)防卒中與非神經(jīng)系統(tǒng)血栓栓塞的療效差別。其劑量選擇依據(jù)ROCKET-AFⅢ階段研究的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，腎功能正?；蜉p度受損（肌酐清除率≥50 mL/min）患者利伐沙班口服劑量為20 mg/d，腎功能中度受損（肌酐清除30～49 mL/min）患者口服劑量可至15 mg/d是安全有效的，見圖1。

圖1 利伐沙班血漿濃度-模擬房顫人群的時(shí)間分布［26］

2012年，Amara等［17］研究了 60例有過(guò)房顫病史的患者［62.3%為男性，年齡為（69.2±9.7）歲；房顫血栓危險(xiǎn)度（CHA2DSVASc）評(píng)分為（2.44±1.46）分；房顫出血評(píng)分系統(tǒng)（HAS-BLED）評(píng)分為（1.14±0.7）分］，評(píng)估圍術(shù)期血栓栓塞及出血事件的發(fā)生率，結(jié)果顯示利伐沙班組與達(dá)比加群組在血栓栓塞及出血方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.01），證實(shí)了利伐沙班在RFA圍術(shù)期預(yù)防血栓栓塞事件及降低出血風(fēng)險(xiǎn)的安全性及有效性，但該研究樣本量較小，有一定局限性。

2012年至2013年，Dillier等［25］選取了544位行RFA的房顫患者［年齡為（63±10）歲］，并將其根據(jù)性別、年齡及房顫類型進(jìn)行配對(duì)分組，其中272例患者在RFA圍術(shù)期連續(xù)使用20 mg/d利伐沙班，對(duì)于肌酐清除率＜50 mL/min的患者給予15 mg/d利伐沙班；另272例患者為一組，給予連續(xù)口服維生素K拮抗劑苯丙香豆醇并使其國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值達(dá)標(biāo)至2～3。兩組均在RFA前4周開始連續(xù)服用上述兩種口服抗凝劑，在RFA期間靜脈注射肝素使活化凝血時(shí)間至270～300 s，術(shù)后24 h后開始服用上述劑量的利伐沙班或苯丙香豆醇，持續(xù)至3個(gè)月以上。評(píng)估的安全終點(diǎn)事件是出血并發(fā)癥（包括主要出血事件、次要出血事件）、血栓栓塞并發(fā)癥及死亡事件的發(fā)生。結(jié)果顯示：兩組均沒有血栓栓塞并發(fā)癥和死亡事件的發(fā)生。兩組主要出血并發(fā)癥發(fā)生率相似（利伐沙班組有1例心包壓塞事件發(fā)生，苯丙香豆醇組有1例腹股溝血腫事件發(fā)生并行輸血治療）；兩組次要出血事件發(fā)生率相似（利伐沙班組20：271，發(fā)生率為7%；苯丙香豆醇組33：272，發(fā)生率為12%；P=0.08）。因此得出結(jié)論，房顫RFA的患者，圍術(shù)期連續(xù)應(yīng)用20 mg（肌酐清除率＜50 mL/min的患者15 mg）劑量的利伐沙班有著與連續(xù)應(yīng)用苯丙香豆醇相似的安全性，是可行的。

2.2 利伐沙班在心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)圍術(shù)期的應(yīng)用方法

如前述，ROCKET-AF（比較每天1片口服Xa因子直接抑制劑利伐沙班與維生素K拮抗劑預(yù)防房顫患者發(fā)生卒中和栓塞作用的試驗(yàn)）研究證實(shí)房顫RFA華法林與利伐沙班抗凝應(yīng)用在血栓栓塞與出血風(fēng)險(xiǎn)的有效性與安全性無(wú)明顯差異。然而，此研究中在RFA利伐沙班組患者中有只有一半的患者是在手術(shù)當(dāng)天開始服用利伐沙班，至于圍術(shù)期利伐沙班的具體抗凝策略還缺乏充分的依據(jù)及詢證醫(yī)學(xué)研究。

Eitel等［26］選取了從2010年7月至2012年6月行房顫RFA的患者，對(duì)其圍術(shù)期使用新型口服抗凝劑利伐沙班應(yīng)用及安全性進(jìn)行研究，利伐沙班組患者予以術(shù)晨口服20 mg利伐沙班，術(shù)后晚上再以20 mg/d劑量維持服用。觀察顯示此組患者在圍術(shù)期無(wú)任何并發(fā)癥發(fā)生。但此次研究利伐沙班組選取樣本量少（僅13例），尚有一定局限性。

2012年1月至2013年3月 Lakkireddy等［27］針對(duì)利伐沙班在RFA圍術(shù)期具體應(yīng)用方法做了一項(xiàng)多中心、大型、前瞻性研究。該研究選取了642例年齡在（63±10）歲的陣發(fā)性房顫患者，并按年齡、性別配對(duì)平均分為兩組。利伐沙班組在RFA前至少30 d開始持續(xù)服用20 mg/d（315例）或15 mg/d（6例）的利伐沙班，晚飯后服用，規(guī)律用藥至手術(shù)前1天晚上。此組患者未采用肝素或低分子肝素橋接治療，于術(shù)后當(dāng)天晚上重新開始用藥。華法林組連續(xù)應(yīng)用華法林調(diào)整劑量至國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值達(dá)標(biāo)至2.0～3.0。兩組研究結(jié)果相比較，血栓栓塞與出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.457），結(jié)果分別為22（6.8%）和27（8.4%）。即房顫行RFA患者，利伐沙班連續(xù)用藥在圍術(shù)期預(yù)防血栓栓塞及出血并發(fā)癥，與華法林一樣安全有效。但該項(xiàng)研究對(duì)術(shù)前具體停藥時(shí)間未做詳細(xì)闡述。

Kim等［30］研究提出，已開始服用新型口服抗凝藥利伐沙班行消融術(shù)的患者，在術(shù)前36 h開始停藥，在術(shù)后當(dāng)晚或次日清晨繼續(xù)服藥的連續(xù)用藥方案是安全有效的。

利伐沙班在房顫RFA圍術(shù)期應(yīng)用方法研究大多數(shù)是與傳統(tǒng)口服抗凝藥如華法林應(yīng)用相對(duì)比設(shè)計(jì)研究，證明連續(xù)用藥的有效性，關(guān)于利伐沙班在圍術(shù)期連續(xù)用藥與間斷用藥直接對(duì)比實(shí)驗(yàn)欠缺。且大多數(shù)實(shí)驗(yàn)針對(duì)人群為陣發(fā)性房顫患者，對(duì)于具體不同類型房顫患者圍術(shù)期利伐沙班不同應(yīng)用策略研究缺乏。

3 國(guó)內(nèi)研究

國(guó)內(nèi)對(duì)利伐沙班在RFA圍術(shù)期針對(duì)中國(guó)人群的應(yīng)用策略研究目前還比較欠缺。利伐沙班臨床應(yīng)用中國(guó)專家建議［9］指出：對(duì)房顫患者行消融術(shù)復(fù)律之前，應(yīng)口服抗凝藥至少3周，對(duì)于服藥依從性好的患者，利伐沙班可安全有效替代華法林，且消融術(shù)后至少抗凝2個(gè)月。章玲等2012年3月至2015年1月選取了陣發(fā)性或持續(xù)性房顫患者共74例，并隨機(jī)分為兩組，利伐沙班組術(shù)后予利伐沙班10 mg/d，華法林組予華法林2.5 mg/d并據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值水平調(diào)整劑量達(dá)標(biāo)至2.0～3.0。兩組均在術(shù)前給予低分子肝素40 mg皮下注射連續(xù)3 d，至術(shù)前12 h停用。連續(xù)觀察90 d，結(jié)果顯示兩組患者均無(wú)死亡，利伐沙班組有短暫性腦缺血發(fā)作1例，無(wú)缺血性卒中，外動(dòng)脈栓塞1例；對(duì)照組缺血性卒中1例，無(wú)外周動(dòng)脈栓塞。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血，兩組患者牙齦出血各1例，華法林組皮膚出血1例，利伐沙班組血尿1例；實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示兩組卒中風(fēng)險(xiǎn)及出血風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［29］，提示消融術(shù)圍術(shù)期此利伐沙班用法安全可行。另有國(guó)內(nèi)學(xué)者做了房顫導(dǎo)管消融術(shù)予以10 mg每天2次的或20 mg/d的利伐沙班與3～6 mg的華法林用藥對(duì)比研究，結(jié)果顯示華法林組與利伐沙班組血栓栓塞事件發(fā)生率分別為0/100、3/57，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組出血事件分別為11/100、3/57，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［30］。但對(duì)于中國(guó)人群房顫患者行RFA圍術(shù)期利伐沙班的具體用量及用法尚無(wú)統(tǒng)一定論，仍需大量多中心、前瞻性大型研究及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，國(guó)外研究表明房顫患者行RFA圍術(shù)期利伐沙班20 mg或15 mg劑量連續(xù)用藥，其安全性及有效性不低于傳統(tǒng)口服抗凝藥，可作為替代治療方案。由于人種、體質(zhì)量等各方面差異，對(duì)于國(guó)內(nèi)人群利伐沙班服用方法仍需要做更多的研究。

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R541.7

A

1007-9688（2017）06-0800-03

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.06.43

趙麗旦（1990-），女，住院醫(yī)師，研究方向?yàn)楣谛牟∨c房顫的診療。

管軍，E-mail:guanjun@medmail.com.cn

2016-10-07）