血尿酸與2型糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究

宋冰冰， 孟凡江， 祖 賽， 盧丹丹， 李 軒， 侯 嵐， 張 唯， 王 佩

血尿酸與2型糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究

宋冰冰1， 孟凡江2， 祖 賽1， 盧丹丹3， 李 軒3， 侯 嵐3， 張 唯3， 王 佩3

目的探究血尿酸與2型糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系。方法收集2017年1月～2017年6月符合納入試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)患者86例，采集患者入院時(shí)的性別、年齡、吸煙、飲酒、血尿酸、同型半胱氨酸、膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度等數(shù)據(jù)。依據(jù)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度分為動(dòng)脈粥樣硬化組與非動(dòng)脈粥樣硬化組。結(jié)果通過動(dòng)脈粥樣硬化組與非動(dòng)脈粥樣硬化組相比較，動(dòng)脈粥樣硬化組的體重指數(shù)(P<0.001)、總膽固醇(P=0.01)、低密度脂蛋白(P=0.002)、血尿酸(P<0.01)、同型半胱氨酸(P=0.03)比非動(dòng)脈粥樣硬化組水平高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多變量Logistic回歸分析顯示，體重指數(shù)、血尿酸水平、同型半胱氨酸是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論在2型糖尿病患者中血尿酸水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化呈明顯相關(guān)性。

血尿酸； 2型糖尿??； 頸動(dòng)脈粥樣硬化； 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是我國(guó)最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，其主要特點(diǎn)是胰島素抵抗和高胰島素血癥，血糖增高容易造成全身血管尤其是大血管病變等并發(fā)癥的患病率增加[1]。而頸動(dòng)脈粥樣硬化(Carotid Atherosclerosis，CAS)是T2DM最常見的并發(fā)癥，動(dòng)脈的粥樣硬化病變較早期的表現(xiàn)為血管內(nèi)中動(dòng)脈內(nèi)膜厚度(Intimate media thickness，IMT)增加及隨后的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。在臨床上可以通過血管超聲等檢查手段檢測(cè)IMT數(shù)值，作為反映動(dòng)脈粥樣硬化的早期無創(chuàng)性指標(biāo)。

許多研究表明，血尿酸(Serum Uric Acid，SUA)在臨床上可能與肥胖、高血壓及高脂血癥及糖耐量異常等代謝綜合征具有明顯相關(guān)性[2，3]。頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度現(xiàn)已被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)敏感性標(biāo)記，與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)聯(lián)，考慮到由于與其他已知心血管危險(xiǎn)因素之間的復(fù)雜相互關(guān)系，IMT與血尿酸水平之間是否存在的獨(dú)立關(guān)聯(lián)仍然不明，需要進(jìn)一步的研究[4]。研究表明，血尿酸在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中表現(xiàn)為促氧化劑，促進(jìn)血小板聚集和血栓形成，從而引起頸動(dòng)脈硬化甚至狹窄；但是，更有研究發(fā)現(xiàn)血尿酸在腦梗死急性期可能起保護(hù)性作用，從而發(fā)揮較強(qiáng)的抗氧化劑作用[5]?？紤]為到尿酸可能存在此保護(hù)性作用，故研究對(duì)象需除外急性期腦梗死患者。本研究旨在研究血尿酸水平與2型糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(cIMT)的關(guān)系，進(jìn)一步探討關(guān)于血尿酸與頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，為心、腦血管疾病的預(yù)防提供可靠的臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究對(duì)象采用從2017 年1月～2017 年6月期間在承德市承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的2型糖尿病患者，入組實(shí)驗(yàn)對(duì)象均臨床診斷糖尿病符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性期腦梗死患者；嚴(yán)重肝、腎功能不全；近期服用利尿劑、阿司匹林、雌激素、調(diào)脂藥及影響尿酸代謝的藥物( 如降壓藥鈣離子阻斷劑等)；腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)占位性病變及白血??；既往痛風(fēng)病史以及間斷痛風(fēng)發(fā)作服用藥物者。

1.2 方法 收集入組研究對(duì)象的檢查及檢驗(yàn)結(jié)果：身高、體重、吸煙、飲酒、基線收縮壓、基線舒張壓、體重指數(shù)=體重/身高(kg/m2)；實(shí)驗(yàn)室檢查包括：總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血尿酸、同型半胱氨酸等結(jié)果；以及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度等數(shù)據(jù)。

1.2.1 血尿酸測(cè)定 受試者于入院次日清晨抽取空腹肘靜脈血5ml，高速離心機(jī)離心10 min(3000 r/min，離心半徑7 cm)，應(yīng)用日本日立系列7600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定尿酸水平。血尿酸檢驗(yàn)方法采用尿酸酶法測(cè)定。

1.2.2 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度測(cè)定 患者于入院后3 d內(nèi)采用彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行檢查。探頭頻率為12 MHz，檢查方法從橫向及縱切面掃描雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸動(dòng)脈分叉、頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段、頸外動(dòng)脈以及椎動(dòng)脈，測(cè)量血管的內(nèi)膜中層厚度(IMT)，并取內(nèi)膜中層厚度的平均值作為IMT的測(cè)量值。根據(jù)周永昌、郭萬學(xué)主編的《超聲醫(yī)學(xué)》(北京科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度(cIMT)≥1.0 mm為頸動(dòng)脈粥樣硬化。

2 結(jié) 果

本研究共收集入組患者86例，其中非動(dòng)脈粥樣硬化患者33例，動(dòng)脈粥樣硬化組53例。兩組之間體重指數(shù)(P<0.001)、總膽固醇(P=0.002)、低密度脂蛋白(P=0.03)、血尿酸(P<0.01)、同型半胱氨酸(P<0.01)水平存在顯著差異(見表1)。

表1 動(dòng)脈粥樣硬化組與非動(dòng)脈粥樣硬化組臨床數(shù)據(jù)指標(biāo)比較

將表1中P<0.1的變量作為自變量，動(dòng)脈粥樣硬化為應(yīng)變量，進(jìn)行多變量Logistic回歸分析顯示，體重指數(shù)(OR=2.63，95%CI1.23～ 5.87；P=0.031)、血尿酸水平(OR=0.304，95%CI0.147～0.798；P=0.028)、同型半胱氨酸(OR=1.71，95%CI0.53～4.69；P=0.039)是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討 論

血尿酸主要是由體內(nèi)黃嘌呤、次黃嘌呤代謝的終末產(chǎn)物，其余20%則來源于富含嘌呤和核蛋白的食物產(chǎn)生。高尿酸血癥的產(chǎn)生是由于體內(nèi)尿酸代謝不平衡-血尿酸的生成增多與排泄減少。血尿酸在不同的疾病及疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中存在不同的生理作用。一些研究表明[7]，SUA在腦梗死急性期可能發(fā)揮一定的抗氧化作用，改善腦梗死患者的預(yù)后。但是在腦梗死形成前期及腦梗死后非急性期，SUA在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中更易表現(xiàn)為促氧化劑，從而引起頸動(dòng)脈硬化甚至頸動(dòng)脈狹窄[8]。動(dòng)脈粥樣硬化形成過程的病理特點(diǎn)為身體內(nèi)脂質(zhì)代謝異常以及在炎癥因子和氧化應(yīng)激產(chǎn)物作用下血管內(nèi)皮發(fā)生的損傷，本質(zhì)則為脂蛋白的氧化反應(yīng)導(dǎo)致的大中動(dòng)脈內(nèi)膜的慢性炎癥過程，而血尿酸可以進(jìn)一步通過此種氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝等過程造成內(nèi)皮損傷加重此病理過程[9]。我們的研究通過分析可知：動(dòng)脈粥樣硬化組與非動(dòng)脈粥樣硬化組相比較，動(dòng)脈粥樣硬化組的血尿酸水平要遠(yuǎn)高于非動(dòng)脈粥樣硬化組的血尿酸水平，進(jìn)而表明了T2DM患者頸部血管內(nèi)膜與血尿酸含量明顯相關(guān)。

動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要環(huán)節(jié)為炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝異常，血尿酸對(duì)炎癥反應(yīng)及脂質(zhì)代謝均有調(diào)控作用。血糖控制不佳，使腎臟處于超負(fù)荷狀態(tài)，導(dǎo)致尿酸排泄異常。由于血尿酸升高后可誘導(dǎo)多種炎性因子產(chǎn)生并且使C反應(yīng)蛋白上升，從而加重了內(nèi)皮細(xì)胞損傷，高水平的血尿酸可損傷血管內(nèi)膜，有助于脂質(zhì)沉積在血管內(nèi)膜壁上，誘發(fā)炎癥反應(yīng)增加氧自由基生成，從而導(dǎo)致IMT增厚和斑塊形成；血尿酸促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)皮功能障礙的產(chǎn)生，減少一氧化二氮的生物利用度，增加氧化應(yīng)激反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)生[10]。血尿酸為弱酸性物質(zhì)，當(dāng)血清中尿酸水平達(dá)到一定濃度時(shí)，容易形成尿酸結(jié)晶析出并沉積于血管壁上，加速氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)增加對(duì)血管內(nèi)膜的損害；高尿酸也會(huì)刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，擾亂細(xì)胞內(nèi)皮功能，加速動(dòng)脈粥樣硬化；尿酸還可與糖尿病中的高度全身炎癥協(xié)同作用，以促進(jìn)增加的動(dòng)脈粥樣硬化，促進(jìn)cTIM的增加[11]。以上機(jī)制均可能參與2型糖尿病頸動(dòng)脈粥樣硬化病變過程。因此，尿酸可以通過氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等多種途徑導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。而且，SUA被認(rèn)為是早發(fā)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中有效的心腦血管疾病的危險(xiǎn)因子，并且可能與傳統(tǒng)的心腦血管疾病的危險(xiǎn)因子相關(guān)[12]。血清中高尿酸濃度尿酸可能會(huì)引起患者的胰島素抵抗和高血壓等多種代謝性綜合征的產(chǎn)生，并且加重糖尿病患者的病情，同時(shí)還會(huì)增加大中血管病變以及微血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13，14]。一項(xiàng)基于家庭的研究表明，血尿酸水平與SLC2A9多態(tài)性的T等位基因劑量依賴性相關(guān)，而T等位基因與cIMT內(nèi)徑相關(guān)，結(jié)果為血尿酸是動(dòng)脈粥樣硬化年齡依賴性風(fēng)險(xiǎn)的重要修飾劑[15]。

我們通過分析T2DM患者頸部血管內(nèi)膜厚度的血尿酸水平可以得知：T2DM患者頸部血管斑塊狹窄程度越重，血尿酸的水平越高。綜上所述，2型糖尿病患者血清中血尿酸水平升高會(huì)造成頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與進(jìn)展。一項(xiàng)深入人體內(nèi)多種炎性因子的研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，尿酸可以通過多種炎性因子，例如核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)是調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)TNF-α、IL-1B、IL-18等其他炎性因子的表達(dá)，進(jìn)而加重動(dòng)脈內(nèi)膜以及粥樣斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)，加速粥樣硬化的病程[16，17]。血尿酸不僅與2型糖尿病患者的頸部血管斑塊相關(guān)，可能還可加重糖尿病本身的病變及其他并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展。Kim等[18]研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸能夠誘導(dǎo)激活巨噬細(xì)胞NLRP3，促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生及發(fā)展。另外還有研究發(fā)現(xiàn)[19]，血清尿酸水平與2型糖尿病患者的收縮壓和舒張壓水平密切相關(guān)，發(fā)現(xiàn)積極治療高尿酸血癥后可以阻止糖尿病腎病的病情進(jìn)展。更有Meta分析顯示血尿酸水平每升高0.1 mmol/L，糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加28%[20]。

總之，本研究表明，血尿酸水平與2型糖尿病患者頸部血管斑塊具有密切關(guān)系，并且血尿酸水平升高是2型糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)性疾病發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我們可以通過早期檢測(cè)血尿酸水平并給予相關(guān)干預(yù)，可以預(yù)防或延緩動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)性疾病的發(fā)生發(fā)展。

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Theassociationbetweenuricacidanddiseaseseverityinpatientswithtype2diabetes

SONGBingbing，MENGFanjiang，ZUSai，etal.

(DepartmentofNeurology，Chengdemedicalcollege，Chengde067000，China)

ObjectiveTo investigate the associations of baseline serum uric acid in atherosclerosis patients with type 2 diabetes mellitus.MethodsFrom January 2017 to June 2017，the clinical data in successive patients but not with acute ischemic stroke were collected，total 86 persons were enrolled. The data including sex，age，the serum levels of uric acid and Intimate media thickness(IMT) and other cardiovascular risk factors were measured by this analysis. These patients were divided into two groups according to the results of carotid ultrasound examination：the atherosclerosis group and the non-atherosclerosis group.ResultsCompared with two groups，These data about the body mass index (BMI)(P<0.001)，total cholesterol(P=0.09)，LDL-C(P=0.002)，the level of homocysteine(P<0.001)，the level of serum uric acid(P<0.01)were significantly higher than those in the non-atherosclerosis group (P<0.05). Multivariate logistic regression analysis showed that the increased baseline uric acid，body mass index(BMI)，as well as LDL-C are independent risk factors to promote carotid atherosclerosis for patients with type 2 diabetes mellitus.ConclusionThe level of serum uric acid is closely associated with carotid atherosclerosis patients with type 2 diabetes mellitus.

Serum Uric Acid； Type2diabetes mellitus； Atherosclerosis； Intimate media thickness

1003-2754(2017)11-1007-03

2017-09-20；

2017-10-25

(1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000；2.寬城滿族自治縣醫(yī)院內(nèi)一科，河北 承德 067600；3.保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科，河北 保定 071000)

王 佩，E-mail：w_z_h_01@163.com

R587.1；R743

A