氯吡格雷片聯(lián)合阿司匹林治療急性缺血性腦卒中的臨床研究

王佳 鄭麗莎

[摘要] 目的 比較氯吡格雷片聯(lián)合阿司匹林治療急性缺血性腦卒中患者的臨床療效和安全性。 方法 將80例缺血性腦卒中患者隨機分為對照組和觀察組，各40例。對照組予以阿司匹林治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合氯吡格雷片治療，比較兩組患者的凝血功能、血流動力學(xué)、神經(jīng)功能缺損程度評分（NIHSS）和臨床療效。 結(jié)果 治療后觀察組凝血功能、血流動力學(xué)和NIHSS評分改善優(yōu)于對照組，臨床總有效率也顯著提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 氯吡格雷片聯(lián)合阿司匹林治療急性缺血性腦卒中臨床優(yōu)勢更明顯，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞] 氯吡格雷片；阿司匹林；急性缺血性腦卒中；血流動力學(xué)；NIHSS

[中圖分類號] R743.3 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）28-0001-03

[Abstract] Objective To compare the clinical efficacy and safety of clopidogrel tablets combined with aspirin in the treatment of patients with acute ischemic stroke. Methods A total of 80 patients with ischemic stroke were randomly divided into control group and observation group， with 40 cases in each group. The control group was treated with aspirin. The observation group was treated with clopidogrel tablets based on the above treatment. The coagulation function， hemodynamics， neurological deficit score （NIHSS） and clinical efficacy were compared between the two groups. Results After treatment， the coagulation function， hemodynamics and NIHSS scores in the observation group were better than those in the control group， and the total clinical effective rate was also significantly improved， with significant difference（P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion The clopidogrel combined with aspirin in the treatment of acute ischemic stroke has more obvious clinical advantage and does not increase the incidence of adverse reactions.

[Key words] Clopidogrel tablets； Aspirin； Acute ischemic stroke； Hemodynamics； NIHSS

急性缺血性腦卒中多發(fā)于50歲以上人群，隨著我國人口老齡化發(fā)展，缺血性腦卒中的發(fā)病率呈逐年增加趨勢[1]。其臨床反應(yīng)包括頭痛、惡心、昏迷以及偏身麻木等突發(fā)的局源性神經(jīng)功能缺損癥狀[2]，該病具有高發(fā)病率、高病死率、高致殘率等特點，給患者和家屬帶來極大的傷害[3]。高?；颊咴谌毖阅X卒中急性期的發(fā)生率高達25%～60%，且預(yù)后較差[4]。如何提高缺血性腦卒中急性期患者的臨床療效、阻止病情發(fā)展，是目前臨床關(guān)注的重點。阿司匹林屬于解熱鎮(zhèn)痛藥，有抗血凝、擴張血管的功效，臨床上常用于防治冠心病、心絞痛、心肌梗死等。氯吡格雷是一種新型血小板聚集抑制藥，本研究擬用氯吡格雷片聯(lián)合阿司匹林治療急性缺血性腦卒中患者并觀察其療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2016年6月～2017年6月的80例急性缺血性腦卒中患者，男47例，女33例，年齡18～80歲，隨機分為對照組和觀察組各40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)頭顱CT和MRI確診，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》（2014版）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，均經(jīng)TOAST分型符合大動脈粥樣硬化型，近期未使用過影響此研究效果的藥物，均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：心源性栓塞型患者；出血性腦血管病患者；惡性腫瘤患者；精神性疾病史者；心、肝、肺、腎等重要臟器疾患者；以及對本研究藥物過敏者。對照組，男21例，女19例，年齡18～80歲，平均（63.5±1.1）歲，發(fā)病時間2～15 h，平均（7.3±1.4）h；觀察組，男26例，女14例，年齡20～80歲，平均（64.8±1.3）歲，發(fā)病時間3～14 h，平均（7.7±1.4）h。兩組上述基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2治療方法

兩組患者入院后均給予降顱壓、調(diào)整血壓、改善腦循環(huán)以及維持水、電解質(zhì)平衡等綜合神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療。對照組采用阿司匹林腸溶片（山西蘭花藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H14023980，100 mg）口服，100 mg/片，1片/d。觀察組在此基礎(chǔ)上給予氯吡格雷片（商品名：波立維，杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20040006，75 mg）口服，75 mg/片，1片/d。兩組療程均為1個月。

1.3 觀察指標(biāo)

采用全自動血流變儀檢測血流變學(xué)指標(biāo)：全血低切黏度（LBV）和血漿黏度（PV）；采用血凝分析儀檢測凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）水平；采用血小板聚集儀檢測血小板聚集率（PAgT）。

觀察神經(jīng)功能缺損程度（NIHSS）：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表進行評分，主要包括感覺、語言、面癱和運動等功能，分數(shù)與神經(jīng)功能缺損程度成正比。

觀察兩組療效和不良反應(yīng)。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：神經(jīng)功能損傷下降>90%，病殘程度0級；有效：神經(jīng)功能損傷下降程度在30%～90%，病殘程度1～3級；無效：神經(jīng)功能損傷下降程度<30%，生活完全不能自理?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究選用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS19.0進行數(shù)據(jù)分析處理，利用人工和計算機對數(shù)據(jù)進行再次核查。計數(shù)資料用率（n，%）表示，組間數(shù)據(jù)比較行χ2檢驗，計量資料以（x±s）表示，組間數(shù)據(jù)比較行t檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組凝血功能和血流動力學(xué)比較

兩組組內(nèi)治療前后各項指標(biāo)比較，凝血功能指標(biāo)（PT、APTT、FIB和PAgT）以及血流動力學(xué)指標(biāo)（LBV和PV）比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。且對照組和觀察組上述指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組NIHSS評分比較

治療前，對照組NIHSS評分（19.71±2.53），觀察組為（19.27±2.12），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者NIHSS評分均顯著降低（P<0.05），且觀察組評分（12.31±2.06）降低程度明顯高于對照組（15.67±2.21），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 兩組臨床療效比較

對照組治療總有效率為77.50%，而觀察組治療總有效率為95.00%；觀察組總有效率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間兩組均發(fā)生輕微不良反應(yīng)，對照組不良反應(yīng)5例，不良反應(yīng)率為12.50%；觀察組不良反應(yīng)4例，不良反應(yīng)率為10.00%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3 討論

急性缺血性腦卒中的主要病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化，引起血管內(nèi)皮膠原組織與血小板凝集黏著，造成動脈管腔狹窄，最終導(dǎo)致腦血栓的形成，因而臨床治療原則主要是抗血小板凝集、抗血凝等，以改善局部血管微循環(huán)[6]。阿司匹林可抑制血小板聚集，促進血管擴張，緩解心肌缺血，防止血栓形成，從而改善血管供氧狀況，是臨床上治療缺血性腦卒中的常用藥物[7]。

大量研究表明單獨使用阿司匹林的治療效果不佳，為尋找臨床上更為積極有效的方法，本研究采用氯吡格雷片聯(lián)合阿司匹林治療缺血性腦卒中患者。急性缺血性腦卒中患者的血液處于高黏滯狀態(tài)，使血液速度減慢，局部組織缺血、缺氧，容易形成血栓，進而導(dǎo)致腦卒中[8]。本研究中觀察組PT、APTT時間明顯延長，且FIB和PAgT顯著降低（P<0.05），提示聯(lián)合治療方案具有較好的抗血小板聚集作用，與文獻報道[9]相吻合。已有動物研究[10]表明，當(dāng)血管內(nèi)皮受損破裂時，會產(chǎn)生凝血致活酶，促使凝血酶原成為凝血酶，使血漿中可溶性的FIB生成不溶水的纖維蛋白，同時血小板聚集黏附作用被激活，導(dǎo)致纖維蛋白呈網(wǎng)狀，形成血栓。因而，F(xiàn)IB濃度和PAgT較低更利于患者的康復(fù)，說明采用氯吡格雷片聯(lián)合阿司匹林治療缺血性腦卒中患者抗血凝效果明顯。

本文通過血流動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，觀察組LBV和PV水平顯著低于對照組（P<0.05），說明血液黏滯度得到改善，與邱峰等[11]研究一致。原因在于阿司匹林可抑制血栓素A2（TXA2）的生成從而抑制血小板聚集，但對二磷腺苷（ADP）以及不依賴TXA2和ADP的第3條活化途徑無抑制作用，而氯吡格雷通過與血小板P2Y12受體不可逆的結(jié)合抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，且對第3條活化途徑有一定的抑制作用，聯(lián)合用藥可同時抑制TXA2和ADP途徑起到抗血凝的作用，進而改善血液循環(huán)[12]。本研究中觀察組的NIHSS評分較對照組明顯降低（P<0.05），提示觀察組神經(jīng)功能的改善程度優(yōu)于對照組，原因在于氯吡格雷片聯(lián)合阿司匹林治療可抑制血小板聚集率，降低血液黏滯度，避免血栓的形成。根據(jù)TOAST分型，大動脈粥樣硬化型的發(fā)生機制包括動脈粥樣硬化引起的組織細胞壞死，血小板附著并聚集，進一步引發(fā)動脈收縮管腔狹窄，形成血栓。因而抗血小板聚集和抗凝是其主要治療原則，采用氯吡格雷片聯(lián)合阿司匹林治療具有協(xié)同作用，可抑制動脈粥樣硬化，減輕內(nèi)膜增生，防止血栓形成或脫落，具有改善腦灌注和神經(jīng)功能等作用[13]。何蕓[14]研究發(fā)現(xiàn)，與單獨使用阿司匹林治療相比，缺血性腦卒中患者聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷治療可顯著降低90 d內(nèi)的復(fù)發(fā)率。本研究采用聯(lián)合治療方案的臨床有效率（95.00%）顯著高于對照組（77.50%）（P<0.05），同黎明麗等[15]的分析結(jié)果一致。安全性評價結(jié)果顯示兩組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。說明對于急性缺血性腦卒中患者，單一采用阿司匹林治療難以達到預(yù)期效果，聯(lián)合氯吡格雷片可降低腦血管粥樣硬化，提高腦細胞供血流量，恢復(fù)腦部神經(jīng)功能，進而提高療效，且具有較好的安全性。

綜上所述，氯吡格雷片聯(lián)合阿司匹林治療急性缺血性腦卒中患者能有效抑制血小板凝集，改善神經(jīng)功能，提高臨床療效，值得推廣使用。

[參考文獻]

[1] Stewart TL，Chipperfield JG，Perry RP，et al. Attributing heart attack and stroke to "Old Age"： Implications for subsequent health outcomes among older adults[J]. J Health Psychol，2016，21（1）：40-49.

[2] Motyer R，Kok HK，Asadi H，et al. Outcomes of endovascular treatment for acute large vessel ischemic stroke more than 6 hours after symptom onset[J]. Journal of Internal Medicine，2017，26（9）：59-62.

[3] 戴佳茹，郭珊珊，羅麗，等. 缺血性腦卒中運動康復(fù)機制研究進展[J]. 曲阜師范大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2017， 43（1）：119-123.

[4] 王朝斌，侯立剛. 動脈溶栓與動靜脈溶栓對急性期缺血性腦卒中病人血管再通率、癥狀性腦出血發(fā)生率及病死率的影響[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017， 15（19）：2480-2482.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48（4）：246-257.

[6] O'Neal WT，Kamel H，Zhang ZM，et al. Advanced interatrial block and ischemic stroke：The atherosclerosis risk in communities study[J]. Neurology，2016，87（4）：25-27.

[7] 謝紅娟，王育琴，李曉玲，等. 阿司匹林聯(lián)合活血化瘀類中成藥治療老年缺血性腦卒中效果與安全性的Meta分析[J]. 中國醫(yī)藥，2015，10（6）：823-827.

[8] 張玉淼，王紅蓮，周宏斌，等. 丹參川芎嗪注射液對缺血性腦卒中患者血流變及外周血BCL-2、BAX、Caspase-3蛋白水平的影響[J].中藥材，2015，38（9）：2003-2005.

[9] 左鳳同，劉輝，吳慧君，等. 雙重抗血小板聚集治療對伴有顱內(nèi)外血管狹窄的缺血性卒中患者的二級預(yù)防[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（15）：2559-2561.

[10] 王立文，沈曉潔，吳倩，等. 凝血酶法致大鼠血液高凝態(tài)模型的建立[J]. 中國實驗動物學(xué)報，2016，24（6）：639-642.

[11] 邱峰，吳越，曹輝，等. 雙抗血小板對進展性腦卒中患者的腦血流動力學(xué)及血小板參數(shù)影響的研究[J]. 醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2017，30（10）：1065-1070.

[12] 朱晉坤，毛華，尹揚光，等. 阿司匹林和氯吡格雷對體外血小板黏附內(nèi)皮細胞基質(zhì)活性的影響及其機制研究[J]. 中國全科醫(yī)學(xué)，2015，23（3）：283-287.

[13] 馮芹，李潔，易興陽，等. 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性大動脈粥樣硬化型卒中患者預(yù)防早期神經(jīng)功能惡化及改善結(jié)局效果評價[J]. 中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2016， 33（11）：980-986.

[14] 何蕓. 氯吡格雷與阿司匹林預(yù)防缺血性腦梗死再發(fā)的效果比較[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2016，19（19）：45-46.

[15] 黎明麗，宋薇，劉薇芝，等. 依達拉奉聯(lián)合氯吡格雷對比單用氯吡格雷治療急性腦梗死療效與安全性的Meta分析[J]. 中國藥房，2016，27（33）：4675-4678.

（收稿日期：2018-05-29）