基于血管新生解析活血化瘀的科學(xué)內(nèi)涵
——江蘇省高校優(yōu)秀科技創(chuàng)新團隊學(xué)術(shù)思想概述

一、創(chuàng)新團隊簡介（參見本期封面）

防治腫瘤一直是世界科學(xué)研究的熱點和難點。本創(chuàng)新團隊融東西方醫(yī)學(xué)于一體，圍繞中醫(yī)藥參與防治腫瘤過程引發(fā)的關(guān)鍵科學(xué)問題聯(lián)合國內(nèi)外著名實驗室進(jìn)行系統(tǒng)研究，創(chuàng)新中醫(yī)藥防治腫瘤的理論體系，構(gòu)建創(chuàng)新研究方法與技術(shù)平臺，形成創(chuàng)新技術(shù)與產(chǎn)品，楔合世界及我國“一帶一路”在民生、健康領(lǐng)域的重大需求。

圖1 南京中醫(yī)藥大學(xué)江蘇省中藥藥效與安全評價重點實驗室核心成員合影

創(chuàng)新團隊帶頭人陸茵教授是國家中醫(yī)藥管理局中藥藥理學(xué)重點學(xué)科的帶頭人、江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室主任、江蘇省藥理學(xué)會中藥藥理專業(yè)委員會主任委員。近年來在各級各類科技項目的支持下，率領(lǐng)團隊開展以下研究：①總結(jié)、分析古今中醫(yī)藥防治腫瘤相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)掘和傳承傳統(tǒng)中醫(yī)藥防治腫瘤的學(xué)術(shù)思想和理論；②闡明中醫(yī)藥治則治法（活血化瘀）對腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的影響，指導(dǎo)臨床用藥；③在創(chuàng)新中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，組建中藥抗癌的現(xiàn)代化復(fù)方，構(gòu)建中藥抗腫瘤新藥療效評價體系，推動中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。

近五年連續(xù)承擔(dān)“十二五”、973、國家自然基金等課題20余項，部省級課題30項，其它課題63項，轉(zhuǎn)讓成果2項；團隊成員獲得科技進(jìn)步獎8項、教學(xué)成果獎10項；申請專利23項。以第一作者/通訊作者發(fā)表論文424篇（SCI 85篇），主編教材8部，出版專著31部。培養(yǎng)博士38名、碩士92名。

通過國內(nèi)外學(xué)者的研究報告及PUBMED、GOPUBMED等數(shù)據(jù)庫檢索發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)新團隊在國內(nèi)外核心期刊發(fā)表部分論文被引用總頻次達(dá)12856多次。截止2017年8月，有數(shù)據(jù)顯示，創(chuàng)新團隊在活血化瘀類中藥活性成分抗腫瘤轉(zhuǎn)移國際研究領(lǐng)域占有重要的位置。

二、“活血化瘀中藥與腫瘤轉(zhuǎn)移”課題組學(xué)術(shù)思想概述

1.名老中醫(yī)學(xué)術(shù)思想的傳承研究及現(xiàn)代腫瘤生物學(xué)研究成果的融合

南京中醫(yī)藥大學(xué)在名老中醫(yī)的學(xué)術(shù)傳承研究及古今中醫(yī)文獻(xiàn)整理研究方面均居中醫(yī)界前列。課題組近年來緊扣中醫(yī)藥抗腫瘤關(guān)鍵科學(xué)問題，致力于中醫(yī)藥抗腫瘤理論的傳承與創(chuàng)新；構(gòu)建中醫(yī)藥理論與臨床實踐相結(jié)合培養(yǎng)中醫(yī)藥人才的模式與平臺，形成中醫(yī)治療腫瘤的學(xué)術(shù)思想傳承與理論創(chuàng)新研究、中醫(yī)藥治療腫瘤的作用機理研究和腫瘤的中醫(yī)辨治規(guī)律及臨床應(yīng)用研究，相關(guān)研究工作取得令人矚目的研究成果。

圖2 不同組織微環(huán)境對血管芽生的雙向調(diào)控作用

在傳承研究的基礎(chǔ)上，課題組與美國哈佛大學(xué)和路易斯安那州立大學(xué)聯(lián)合，以名老中醫(yī)經(jīng)驗的腫瘤病病機、辨治規(guī)律研究為重點，通過中醫(yī)傳統(tǒng)研究方法（綜合分析、演繹推理方法）與現(xiàn)代研究方法的有機結(jié)合，從物質(zhì)基礎(chǔ)、生物效應(yīng)以及計算機分析技術(shù)揭示活血化瘀中藥影響腫瘤轉(zhuǎn)移的中醫(yī)理論體系的科學(xué)性。將細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、高內(nèi)涵、高通量篩選等技術(shù)應(yīng)用于中醫(yī)藥抗腫瘤現(xiàn)代機制研究中。課題組從1386張抗腫瘤經(jīng)驗方中選擇使用頻率高的中藥丹參、莪術(shù)、姜黃作為模板中藥，與美國實驗室聯(lián)合在中藥多組分、多環(huán)節(jié)、多靶標(biāo)與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)聯(lián)，協(xié)同合作研究，并取得了一系列成果，在國際著名刊物發(fā)表多篇高影響因子論文。

圖3 各種不同的血管芽生正向和反向調(diào)控模型

2.基于中醫(yī)治則治法（活血化瘀）對腫瘤發(fā)生發(fā)展過程進(jìn)行研究

活血化瘀中藥對腫瘤血行轉(zhuǎn)移是抑制還是促進(jìn)是長期困擾中醫(yī)臨床治療腫瘤的問題——腫瘤血管新生是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移至關(guān)重要的一步，而諸多重大疾?。[瘤、腦中風(fēng)、心肌缺血、乳腺增生等）都可表現(xiàn)為血管新生異常，或血管生成過度、或血管生成不足。而腫瘤主要表現(xiàn)為血管生成過度，課題組在國內(nèi)率先建立從血管芽生、血管重塑及血管網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)的體內(nèi)外血管新生的調(diào)控模型，構(gòu)建血管新生的生物調(diào)控網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，圍繞從腫瘤血管新生的角度詮釋活血化瘀藥對腫瘤轉(zhuǎn)移是促進(jìn)還是抑制的關(guān)鍵科學(xué)問題開展研究。近幾年有了重大突破，并為創(chuàng)新中藥新藥的研究提供了有力的技術(shù)支撐。

2.1揭示活血化瘀治則治法的血管新生基礎(chǔ)及內(nèi)涵

（1）在對生物調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的分析中發(fā)現(xiàn)，血管生成的不同過程參與的靶點是不一樣的。在不同疾病（如骨折，乳腺增生、腫瘤以及腦中風(fēng)等）中，我們發(fā)現(xiàn)血管生成及血管芽生各個過程中調(diào)控靶點也各異。調(diào)控血管芽生的生物網(wǎng)絡(luò)是一個雙向開關(guān)，是正向調(diào)控還是反向調(diào)控取決于血管新生所處的組織微環(huán)境。

（2）活血化瘀藥對血管的芽生有著正向或負(fù)向的調(diào)控作用，這種雙向調(diào)控取決于心肌缺血或腫瘤的組織環(huán)境，與Dll4/Nocth-1及VEGF/VEGFR對不同環(huán)境的血管芽生雙向調(diào)控機制有關(guān)；另一方面與活血化瘀中有效成分的功能基團有關(guān)，若富含芳香酸類成分（丹參、紅花、川芎等）則因類阿司匹林而作用于環(huán)氧合酶而抑制癌栓導(dǎo)致血管生成抑制，若含肝素類成分（水蛭等）則可作用于抗凝血酶III而抑制血管生成，但若含尿激酶樣的功能基團（地龍等）則可促進(jìn)血管芽生。

（3）揭示活血化瘀中藥（丹參）抑制血管生成PK/PD不相關(guān)的新的機制-遺傳學(xué)協(xié)同致死模式，即效應(yīng)倍增機制，從而回答了活血化瘀中藥成分微量、微效但臨床有效的關(guān)鍵科學(xué)問題。

2.2揭示活血破血藥妊娠禁忌的科學(xué)內(nèi)涵

破血藥在臨床應(yīng)用中有明確的禁忌癥，禁用于妊娠期婦女。而對于這一中藥應(yīng)用的妊娠禁忌問題始終沒有科學(xué)合理的解釋。項目基于莪術(shù)的顯著抗腫瘤活性、腫瘤與血管生成的關(guān)系和妊娠期子宮、胎盤等存在豐富血管生成的顯著特點，首次提出假設(shè)認(rèn)為：莪術(shù)通過多信號調(diào)節(jié)途徑影響到妊娠期的血管生成，從而引起生殖或胚胎毒性，導(dǎo)致妊娠禁忌的產(chǎn)生。研究結(jié)果證實其作用與抑制VEGF及VEGF介導(dǎo)的血管生成相關(guān)。莪術(shù)的妊娠禁忌可歸納為莪術(shù)油中倍半萜類化合物抑制雌二醇或孕酮依賴或非依賴性VEGF介導(dǎo)的血管生成，引起胎盤的血管生成障礙，導(dǎo)致妊娠異常。

2.3明確活血化瘀中藥多成分、多靶協(xié)同效應(yīng)機制

圖4 腫瘤血管芽生“協(xié)同致死”及活血化瘀中藥（丹參）多成分效應(yīng)級數(shù)倍增模式圖

活血化瘀中藥整體藥效表征不是單一成分藥效的簡單加和，而是存在著中藥多成分、多靶點、多途徑之間“同類相須、異類協(xié)同、多類整合”的非線性協(xié)同作用。課題組將生物學(xué)中經(jīng)典遺傳學(xué)協(xié)同致死模式引入活血化瘀中藥多成分、多靶協(xié)同效應(yīng)機制的研究，證實活血化瘀中藥有以下的作用方式：活血化瘀中藥作用中多種功能成分的組合（芳香酸類成分，非芳香酸類成分及其他功能性成分肝素類成分、尿激酶類成分）或由于藥效功能基團相似而作用于同一靶標(biāo)，產(chǎn)生“同類相須”、或藥效功能基團不同而作用在不同靶標(biāo)，但有協(xié)同作用或者拮抗作用存在，而具有“異類協(xié)同，多類整合”的作用特點，最終實現(xiàn)有利于機體的終末效應(yīng)發(fā)揮抑制腫瘤血管芽生的作用，其中多靶點之間的遺傳協(xié)同是中藥微量成分、生物利用度低但效應(yīng)倍增從而起效的重要原因，這正是構(gòu)成中藥發(fā)揮藥效的藥理學(xué)作用機制的重要內(nèi)涵。研究成果具有重要的意義和價值。

3.在創(chuàng)新中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，組建中藥現(xiàn)代復(fù)方，構(gòu)建中藥抗腫瘤新藥療效評價體系，推動中醫(yī)藥的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。

中藥復(fù)方是歷代中醫(yī)學(xué)者在長期臨床實踐過程中采用的主要用藥形式。對于中醫(yī)藥的基礎(chǔ)和臨床研究發(fā)揮著不容忽視的作用，從而使中醫(yī)整體觀念和辨證論治的理論得到了體現(xiàn)。課題組對抗癌復(fù)方（癌痛平、消癌解毒方等）進(jìn)行系統(tǒng)研究，結(jié)合國醫(yī)大師周仲瑛教授數(shù)十年臨床經(jīng)驗及金匱要略數(shù)據(jù)挖掘，科學(xué)闡釋復(fù)方的分子藥理機制與物質(zhì)基礎(chǔ)，豐富和發(fā)展了復(fù)方配伍理論。

與雷允上藥業(yè)合作開展已上市品種“天佛參口服液”二次開發(fā)，運用多種三維、可視、動態(tài)監(jiān)測模型，結(jié)合藥物對腫瘤血管生成生物網(wǎng)絡(luò)調(diào)控效應(yīng)的實驗預(yù)測，系統(tǒng)的、全面的評價天佛參口服液抗腫瘤血管生成的分子機制，為天佛參口服液由原有的輔助治療肺癌轉(zhuǎn)變?yōu)橹委熃Y(jié)腸癌新的適應(yīng)癥提供了有力的技術(shù)支撐。

上述研究成果發(fā)表在Biochemical Pharmacology，Molecular Carcinogenesis、Cancer Prev Res和Int J Cancer等國際一流刊物上。

圖5 活血化瘀中藥“同類相須、異類協(xié)同、多類整合”非線性協(xié)同抑制腫瘤血管生成

表1 基于系統(tǒng)性血管生成評價體系開展創(chuàng)新中藥的研究

截止2017年，課題組獲國家知識產(chǎn)權(quán)授權(quán)6項；共發(fā)表文章358篇，其中英文文獻(xiàn)123篇，累計影響因子513.5分，總它引次數(shù)12856。Medicinal Research Reviews雜志發(fā)表述評文章《The Anticancer Properties of Salvia Miltiorrhiza Bunge（Danshen）：A Systematic Review》，引用了6篇本課題組發(fā)表的血管生成相關(guān)文獻(xiàn)，肯定了本課題組在病理性血管生成方面的研究成果及突出貢獻(xiàn)。此外，本課題組發(fā)表的與血管生成相關(guān)的文獻(xiàn)多次受到Cancer cell、Blood、Oncogene等高影響因子雜志的引用，所構(gòu)建的血管生成評價體系獲得了較高的評價與認(rèn)可。課題組與多個國際知名實驗室及高校聯(lián)合編纂了《血管生成的研究方法與技術(shù)》（人民衛(wèi)生出版社，2014年）。

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（□ 南京中醫(yī)藥大學(xué)江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室供稿）