復(fù)方苦參注射液治療淋巴惡性腫瘤真實世界臨床用藥人群特征研究＊

王 攀，謝雁鳴，張 寅＊＊，陳 岑，莊 嚴，荊志偉

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京 100700；2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 北京100091；3.中國人民大學(xué)統(tǒng)計學(xué)院 北京 100872；4.中國人民解放軍海軍總醫(yī)院 北京 100048）

淋巴惡性腫瘤是起源于淋巴結(jié)或淋巴組織的惡性腫瘤，主要包括霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)[1]。在發(fā)達國家，淋巴惡性腫瘤患者死亡率僅次于肺癌、大腸癌、乳腺癌，高居全部惡性腫瘤第6位，我國淋巴惡性腫瘤的發(fā)病率、死亡率亦呈逐年升高態(tài)勢，罹患人口基數(shù)較大，疾病負擔相對沉重[2]。

復(fù)方苦參注射液（巖舒）（Compound Kushen Injec?tion，CKI），具有清熱利濕、涼血解毒、散結(jié)止痛之功效，收載于衛(wèi)生部藥品標準[3]，由苦參、白土苓提取加工制成，其有效成分包括氧化苦參堿、氧化槐果堿、苦參堿和皂苷等[4]，具有抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作 用[5，6]。臨床被廣泛應(yīng)用于治療包括淋巴惡性腫瘤在內(nèi)的多種類型惡性腫瘤。CKI具有多活性組分，多作用靶點等特點，其對淋巴惡性腫瘤的治療機制表現(xiàn)為多效性、復(fù)雜性、雙向調(diào)節(jié)性的顯著特征，從而發(fā)揮抗癌、增效、減毒的作用[7]。

鑒于解析復(fù)方苦參注射液治療淋巴惡性腫瘤用藥特征與人群特征的重要臨床意義，本研究擬基于醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）大型集成數(shù)據(jù)倉庫開展相關(guān)的真實世界探索性分析，以為CKI在淋巴惡性腫瘤治療過程中的合理應(yīng)用提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 HIS集成數(shù)據(jù)倉庫與真實世界研究

HIS集成數(shù)據(jù)倉庫即醫(yī)院信息系統(tǒng)經(jīng)積累的大量臨床數(shù)據(jù)而匯聚成的具有大量臨床電子數(shù)據(jù)的倉庫，可利用電子計算機和通訊設(shè)備給醫(yī)院各部門提供患者診療信息、給政府部門提供相應(yīng)管理信息等。隨著信息技術(shù)的高速發(fā)展，我國各級醫(yī)院已經(jīng)步入了網(wǎng)絡(luò)化信息管理時代，醫(yī)院信息系統(tǒng)成為信息化管理的重要載體[8]。真實世界研究（Real World Study，RWS）是進行中藥上市后臨床再評價研究的一種新理念[9]?；贖IS集成數(shù)據(jù)倉庫在廣大人群中進行RWS可以較真實地、有效地收集藥品安全性、有效性和臨床用藥特征等相關(guān)信息，為藥品的合理應(yīng)用提供參考。

1.2 數(shù)據(jù)來源

基于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所構(gòu)建的HIS集成數(shù)據(jù)倉庫，提取來自全國范圍22家三甲醫(yī)院，入院第一診斷為淋巴惡性腫瘤，且使用CKI治療的3674例患者電子醫(yī)療數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)規(guī)范化

首先進行數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)規(guī)范化，整理后數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)包括基本信息表、診斷信息表、醫(yī)囑用藥信息表、化驗檢查信息表等，并以唯一ID作為數(shù)據(jù)表間關(guān)聯(lián)索引[10]。

1.4 數(shù)據(jù)標準化

參考ICD-10，結(jié)合品種適應(yīng)癥特征，對疾病診斷名稱進行數(shù)據(jù)標準化；參照《中國藥典》對醫(yī)囑用藥信息進行標準化：對于西藥，將商品名稱規(guī)范轉(zhuǎn)化為化學(xué)名稱，將同種化學(xué)名稱藥物合并，依據(jù)化學(xué)名稱進行藥理作用分類。

1.5 數(shù)據(jù)分析

應(yīng)用SAS 9.3對患者入院一般信息、診斷信息、品種用藥與聯(lián)合用藥特征信息進行基于頻數(shù)與率的描述性分析統(tǒng)計，具體包括性別、年齡、入院病情、住院科室、住院天數(shù)、西醫(yī)診斷、治療結(jié)局、CKI使用劑量、CKI用藥療程、聯(lián)合用藥品種、聯(lián)合用藥藥理作用等。

2 結(jié)果

2.1 人群基本特征

3674例CKI淋巴惡性腫瘤患者，包括男性2144人，女性1490人，性別信息缺失40人，男女性別比為1∶0.69；年齡分層以45-65歲區(qū)間患者最多，其次為18-45歲，合計占總數(shù)的68.29%。（表1）

表1 CKI使用人群年齡分布

表2 使用CKI患者入院病情分布

表3 患者的入院方式分布

2.2 入院信息特征

入院病情以一般居多（86.36%）；多由門診入院（95.67%）；科室主要為腫瘤科（52.75%），其次是血液科（14.92%）、放射科（6.78%）等；住院費用最常見的區(qū)間為10000-20000元（32.55%）、其次為10000元以下（19.24%）；住院費用類別最多的是醫(yī)保（70.50%）；基于出院轉(zhuǎn)歸判定的住院患者臨床治療總有效率為66.15%。（表 2-6）

2.3 臨床診斷特征

患者西醫(yī)診斷涉及病種廣泛，除淋巴惡性腫瘤外，頻數(shù)較高的惡性腫瘤還包括發(fā)生于骨、肝、鼻、乳腺、皮膚、胃等組織器官的惡性腫瘤，以及肺部感染、胸腔積液、貧血等常見并發(fā)癥。（表7）

2.4 CKI用藥特征

CKI單次劑量以10-20 mL的居多，其次為20-30 mL；CKI療程多為4-14天，平均為9.32天；主要聯(lián)用西藥品種為地塞米松、托烷司瓊注射液、甲氧氯普胺片、胸腺肽注射液、環(huán)磷酰胺注射液等；主要聯(lián)用西藥藥理作用包括抗腫瘤化療藥、免疫調(diào)節(jié)藥、糖皮質(zhì)激素藥、抗生素類藥等。（表8-11）

表4 患者入院科室分布（按頻數(shù)排序，節(jié)選前10位）

表5 患者住院總費用分布

表6 患者住院費用類別分布

表7 患者西醫(yī)診斷分布（按頻數(shù)排序，節(jié)選前20位）

表8 患者單次用藥劑量分布

3 討論

CKI治療淋巴惡性腫瘤人群以中老年為主，符合目標適應(yīng)癥疾病特征，其原因包括：EBV病毒又稱親人類B淋巴細胞病毒，與人類淋巴惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[11]。中老齡階段自身免疫系統(tǒng)老化，免疫功能顯著下降，這在老年性EBV陽性淋巴惡性腫瘤發(fā)病機制中起重要作用。隨著年齡增長，B細胞多樣化降低，B細胞克隆性增殖，同時T細胞發(fā)生特異性修飾，包括輔助/誘導(dǎo)(CD)及抑制/細胞毒性(CD)細胞在內(nèi)的總T細胞減少，繼而導(dǎo)致機體處于高風險病毒感染狀態(tài)，潛伏EBV活化，導(dǎo)致淋巴惡性腫瘤較青年人群更易發(fā)生[11]。另一方面，中醫(yī)認為淋巴惡性腫瘤是由正氣內(nèi)虛，加之外感邪毒、飲食失調(diào)、情志內(nèi)傷等，導(dǎo)致水濕內(nèi)停、聚濕生痰，痰邪瘀毒留駐經(jīng)絡(luò)、肌膚，故生本病[12]。伴隨年長，正氣減弱，氣血生化不足，病邪易留滯體內(nèi)，故中老年多發(fā)本病。

表9 患者的療程分布

表10 聯(lián)用西藥名稱分布（按頻數(shù)排序，節(jié)選前20位）

表11 聯(lián)用西藥藥理作用分布（按頻數(shù)排序，節(jié)選前20位）

CKI治療淋巴惡性腫瘤的使用科室較為廣泛，主要分布于腫瘤科和血液科，符合品種定位?；颊咦≡嘿M用以1-2萬元最為多見，住院費用類別以醫(yī)保最為多見，提示多數(shù)患者臨床治療總體經(jīng)濟負擔可能在相對可承受的范圍之內(nèi)。本研究結(jié)果提示主要西醫(yī)診斷方面，除高血壓病、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化等基礎(chǔ)疾病外，淋巴惡性腫瘤患者多見發(fā)生于肺、骨、肝、乳腺、皮膚等組織器官的其他惡性腫瘤，其原因與淋巴組織分布的解剖結(jié)構(gòu)相關(guān)。譬如淋巴組織在胸腔內(nèi)廣泛存在，肺是淋巴惡性腫瘤最常侵犯的部位。淋巴惡性腫瘤可通過支氣管—血管鞘的淋巴管，由縱隔淋巴結(jié)直接蔓延或直接通過肺門間質(zhì)擴散，進而對肺部進行侵犯，形成大小不等的結(jié)節(jié)，甚至形成厚或薄壁空洞[13]，進而引起肺惡性腫瘤。肺部感染、貧血等惡性腫瘤的重要并發(fā)癥亦相對常見。上述特征提示CKI在不同合并病、不同并發(fā)癥淋巴惡性腫瘤均得到相對廣泛應(yīng)用。

入院病情以一般居多（86.36%），其次是急危（13.64%），說明CKI真實世界廣泛用于治療不同病情嚴重程度的淋巴惡性腫瘤患者。在用藥劑量、療程方面，CKI單次用藥劑量多為10-20 mL，用藥療程多為4-14天，基本符合說明書規(guī)定，但亦有個別超出說明書使用情況，這可能與臨床醫(yī)師根據(jù)病情做出的個人決策與用藥習慣有關(guān)，值得臨床醫(yī)師、藥師與品種制藥企業(yè)關(guān)注。

聯(lián)合用藥方面，與CKI聯(lián)用的西藥主要是地塞米松、托烷司瓊注射液、甲氧氯普胺片、胸腺肽注射液等。淋巴惡性腫瘤臨床化療常因伴發(fā)嚴重的消化道反應(yīng)而影響患者依從性與生活質(zhì)量[14]，聯(lián)合應(yīng)用地塞米松、托烷司瓊注射液、甲氧氯普胺片是控制化療藥物的胃腸道反應(yīng)的重要方案[15,16]。胸腺肽注射液用于淋巴惡性腫瘤的輔助治療，可促進T細胞及NK細胞的分化與成熟，并增強Th細胞的功能，實現(xiàn)免疫調(diào)控[17,18]。CKI聯(lián)用環(huán)磷酰胺等化療藥物治療淋巴惡性腫瘤療效確切，亦有相應(yīng)臨床報道[19]。因此CKI臨床聯(lián)用抗腫瘤化療藥、免疫調(diào)節(jié)藥、糖皮質(zhì)激素藥、抗生素類藥治療等治療淋巴惡性腫瘤，可共同發(fā)揮提高臨床治療總有效率，緩解化療副反應(yīng)，控制并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量的目的。

本研究優(yōu)勢為：樣本全部來源于大型三甲醫(yī)院HIS，樣本量大、信息完整、診療水平相對較高、醫(yī)療數(shù)據(jù)質(zhì)量佳，可反映CKI真實世界用藥人群現(xiàn)狀，從而為以CKI為代表的中藥大品種臨床用藥特征掌握提供重要參考。本研究的不足為：HIS非基于目的性臨床科研導(dǎo)向的專用數(shù)據(jù)，而是對臨床一線診療過程的實際記錄，存在的數(shù)據(jù)混雜、缺失等問題需要在分析前進行妥善處理。

4 結(jié)論

本研究揭示了CKI治療淋巴惡性腫瘤真實世界臨床用藥特征，人群人口學(xué)特點符合淋巴惡性腫瘤疾病規(guī)律，CKI真實世界臨床用藥劑量、療程范圍基本符合其說明書相關(guān)界定，基于出院轉(zhuǎn)歸判定的住院患者臨床療效相對確切，臨床聯(lián)合用藥廣泛。

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