基于數(shù)據(jù)挖掘的牛建昭教授治療更年期綜合征用藥規(guī)律研究＊

王曦廷，劉 祎，張 瀾，李 彧

（北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院 北京 100029）

更年期綜合征指部分婦女由于卵巢功能衰退或喪失，引起機體內(nèi)分泌失調(diào)、免疫力低下和植物神經(jīng)紊亂的證候群，可導致全身多個系統(tǒng)的病理變化。中醫(yī)藥治療本病有著獨特的療效和特色，且副作用小、適應癥廣。牛建昭教授是全國名老中醫(yī)藥專家學術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導老師、首都國醫(yī)名師，著名的中西醫(yī)結(jié)合婦科專家。牛建昭教授認為更年期綜合征主要與兩個因素相關(guān)：①年齡因素，女子七七之年，腎氣漸衰，天癸將竭，沖任虧損，精血不足，臟腑失于濡養(yǎng)，陰陽平衡失調(diào)。②情志因素，現(xiàn)代生活工作壓力大，大多數(shù)婦女遇到工作與家庭事務糾紛的幾率也越來越高，諸多圍絕經(jīng)期綜合征患者均有不同程度的精神緊張，情志不舒，以性格內(nèi)向，心思細密者尤甚。本研究基于“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”軟件，對牛建昭教授治療更年期綜合征病例處方進行數(shù)據(jù)挖掘分析，從中探究組方用藥規(guī)律，利用信息學成果為中醫(yī)學術(shù)傳承提供新的技術(shù)支持。

1 材料與方法

1.1 病例處方來源

本研究以2015-2017年牛建昭教授在北京中醫(yī)藥大學國醫(yī)堂、東城中醫(yī)院、廣濟中醫(yī)院、東直門國際部、博愛堂、安貞社區(qū)衛(wèi)生服務中心出診的處方為來源進行篩選。這使得臨床處方數(shù)據(jù)來源具有“多中心”特點，數(shù)據(jù)樣本可以較好反應總體，減少數(shù)據(jù)偏差。最終篩選符合納入標準的處方73個。

1.2 病例處方的納入標準

參照第七版《婦產(chǎn)科學》教材、第六版《中醫(yī)婦科學》相關(guān)標準和《中藥新藥臨床研究指導原則·女性更年期綜合征診斷標準》制定納入標準。

1.3 處方內(nèi)中藥納入的標準化處理

主要對處方內(nèi)的中藥名稱進行標準化處理，例如“生地”標準化為“生地黃”、“炙草”標準化為“炙甘草”。

圖1 全部處方的中藥四氣分布

圖2 全部處方的中藥五味分布

圖3 全部處方的中藥歸經(jīng)分布

1.4 分析軟件

“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”軟件[1]，由中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供。

1.5 處方的錄入和核對

將上述篩選后的處方錄入“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”軟件。錄入完成后，由具備中醫(yī)理論背景的雙人負責數(shù)據(jù)的審核，以確保數(shù)據(jù)的準確性。

表1 方劑中使用頻次26次以上的藥物情況表

1.6 數(shù)據(jù)分析

通過使用“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”軟件中的數(shù)據(jù)分析功能，對組方和類方進行分析。

1.6.1 提取數(shù)據(jù)源。

在“西醫(yī)疾病”項中輸入“更年期綜合征”，提取出治療更年期綜合征的全部方劑。

1.6.2 頻次統(tǒng)計分析。

將更年期綜合征治療方劑中每味藥的出現(xiàn)頻次由大到小排序，使用軟件中的“藥頻導出”功能，導出Excel表格。

1.6.3 組方規(guī)律分析。

“支持度個數(shù)”（表示在所有藥物中同時出現(xiàn)的次數(shù)）分別設(shè)為20，“置信度”設(shè)為0.8，按藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小的順序排序；“規(guī)則分析”分析所得的規(guī)則。

1.6.4 新方分析。

首先進行聚類分析（核心算法包括改進的互信息法、復雜系統(tǒng)熵聚類），在聚類分析前，先選擇合適的相關(guān)度和懲罰度，然后點擊“提取組合”按鈕，發(fā)現(xiàn)新組方，并使用軟件進行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。我們設(shè)置了相關(guān)度9，懲罰度2。

2 結(jié)果與分析

2.1 處方中藥藥性分布

從牛建昭教授治療更年期綜合征臨床處方中，我們分析了全部處方的中藥四氣五味歸經(jīng)，結(jié)果依次如圖1、圖2、圖3所示。

2.2 用藥頻次

對牛建昭教授治療更年期綜合征的73首方劑中的藥物頻次進行統(tǒng)計，使用頻次在26以上的藥物有20味，如表1所示，使用頻次排前五位的分別是浮小麥、枸杞子、黨參、生地黃、當歸。

表2 處方中支持度個數(shù)為14條件下藥物組合頻次表

表3 處方中藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度≥0.95）

圖4 支持度個數(shù)為14，置信度為0.95的藥物網(wǎng)絡(luò)展示

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律研究

按照藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低排序，如表2所示。前三位分別是“黨參、枸杞子”、“菟絲子、枸杞子”“黨參、當歸”，分析所得藥對的用藥規(guī)則，如表3所示。并進行關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示，如圖4所示。

2.4 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律研究

2.4.1 基于改進的互信息法藥物間關(guān)聯(lián)度分析。

依據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，進行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)0.07以上的藥對列表，如表4所示。

2.4.2 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析。

以改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度與懲罰度約束，基于復雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3味藥核心組合，如表5所示。

表4 基于改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

表5 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析

表6 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析

2.4.3 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析。

在核心組合提取的基礎(chǔ)上，運用無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到7個新處方，如表6所示。使用“網(wǎng)絡(luò)展示”功能得到網(wǎng)絡(luò)展示圖，如圖5所示。

圖5 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方網(wǎng)絡(luò)展示圖

3 討論

中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件是一種最新研發(fā)的針對中醫(yī)藥數(shù)據(jù)分析的集成軟件。該軟件基于有改進互信息法、復雜系統(tǒng)熵聚類、無監(jiān)督的熵層次聚類等算法，可以對中醫(yī)臨床病例進行無監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘。中醫(yī)藥臨床病例的數(shù)據(jù)具有小樣本、非線性、多維多階性的特點[2]，相比有監(jiān)督的數(shù)據(jù)挖掘方法而言，此類方法更適合中醫(yī)藥數(shù)據(jù)的特點，其優(yōu)點在于可以用于非線性數(shù)據(jù)的分析以及克服了聚類分析的單分配問題等。

本研究以中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件為工具，對牛建昭教授治療更年期綜合征臨床處方進行了收集、篩選、數(shù)據(jù)標準化等工作，最終篩選出符合標準的更年期綜合征臨床病例處方73首，涉及藥物161味。利用此軟件中集成的關(guān)聯(lián)規(guī)則和熵聚類方法，對臨床處方數(shù)據(jù)集進行挖掘，得到牛建昭教授治療更年期綜合征的高頻藥物22味（表1）、高頻藥物組合28對（表），篩選出置信度大于0.95的關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物20個（表3）?；诟倪M的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析，得出關(guān)聯(lián)系數(shù)0.07以上的兩兩藥對52個（表4），基于復雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析，得出三味藥核心組合32個（表5），基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析得出7個新方（表6）。

在牛建昭教授治療更年期綜合征病例處方的用藥頻次統(tǒng)計中（表1），排前10中藥分別為：浮小麥、枸杞子、黨參、生地黃、當歸、菟絲子、酸棗仁、仙靈脾、白芍、百合?？梢钥闯雠＝ㄕ呀淌谏朴靡鏆馊岣危h參、當歸、白芍）、補腎益精（枸杞子、生地黃、菟絲子、仙靈脾）、斂陰安神（浮小麥、酸棗仁、百合）等藥物。用藥頻次可以較好反映出牛建昭教授治療更年期綜合征時，強調(diào)“和陰陽、調(diào)情志”的特點。同時，高頻次藥物中又有郁金、柴胡、知母、黃柏、丹參等，反映出牛建昭教授靈活處方，針對虛實夾雜的病因，施以疏肝清熱、活血化瘀等辨證施治的特點。所分析的處方高頻次中藥，與現(xiàn)代中醫(yī)藥研究也有較大的關(guān)聯(lián)，體現(xiàn)出牛建昭教授用藥的科學內(nèi)涵。近年來，中醫(yī)藥在治療更年期綜合征方面取得了一定進展，其中對“丘腦-垂體-性腺軸”的影響成為研究熱點。研究發(fā)現(xiàn)，白芍、枸杞、黨參、菟絲子、柴胡等在性激素方面對于升高雌二醇水平、降低卵泡刺激素和促黃體生成素水平有明顯效果；生地、知母、黃柏、丹參等對GnRH及神經(jīng)遞質(zhì)具有調(diào)節(jié)作用，進而調(diào)節(jié)下丘腦-垂體的促性腺機能；白芍、柴胡、當歸對雌激素受體上調(diào)下丘腦中ERmRNA在下丘腦組織中的表達，提高ER的生物效應，從而起到治療更年期綜合征的作用[3]。

本次數(shù)據(jù)挖掘高頻藥物組合，共計28組（表2）。高頻藥物組合是指在所有處方中出現(xiàn)頻次高的藥物組合，是研究名老中醫(yī)處方規(guī)律的有效途徑之一。例如本數(shù)據(jù)挖掘中統(tǒng)計的高頻藥物組合“百合-地黃”，臨床以百合地黃湯和甘麥大棗湯為研究，發(fā)現(xiàn)其具有明顯消除和改善肝腎陰虛型更年期綜合征患者臨床癥狀的作用，臨床研究總有效率90.0%。[4]高頻藥物組合排名前五為“黨參-枸杞子”、“菟絲子-枸杞子”、“黨參-當歸”“當歸-枸杞”“菟絲子-當歸”，可以看出牛建昭教授常用藥組以“益氣活血補腎溫陽”為主。除排名前五的藥物組合外，高頻藥物組合中亦有溫腎助陽之菟絲子-仙靈脾、菟絲子-杜仲；斂汗安神之酸棗仁-浮小麥-百合、遠志-浮小麥；滋陰補腎之黃精-枸杞子、黃精-菟絲子；益氣活血之黨參-丹參、當歸-丹參。

本次以關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘置信度大于0.95的藥物組合，共計20組（表3）。數(shù)據(jù)挖掘中的“關(guān)聯(lián)規(guī)則”，可以理解為“若A存在，則B存在的概率”；置信度可以理解為“概率”。關(guān)聯(lián)規(guī)則能夠挖掘出處方中某藥物出現(xiàn)對其他藥物出現(xiàn)的影響，可以進一步揭示藥物間的相互作用及醫(yī)生處方時的思維推理連貫性。例如規(guī)則“白芍，酸棗仁，生黃芪→浮小麥”，置信度為0.956521739，即當處方中出現(xiàn)白芍、酸棗仁、生黃芪時，浮小麥出現(xiàn)的概率為95.6521739%，白芍、酸棗仁與生黃芪組合具有益氣斂陰、安神除煩的效果，而浮小麥具有止汗養(yǎng)心的功效，由此可以揭示牛建昭教授在治療更年期綜合征表現(xiàn)出“陰不入陽”系列癥狀時的處方思路。

基于改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析，得出高關(guān)聯(lián)藥對56個（表4）。高頻藥物組合可以揭示醫(yī)生對于特定疾病的處方習慣，而高關(guān)聯(lián)藥物則進一步挖掘出藥物間的密切聯(lián)系，與通俗所說“藥對”含義相近?；趶碗s系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析，得出三味藥核心組合32個（表5）。核心藥物組合可以更深入的揭示名老中醫(yī)的處方規(guī)律，是探究處方中起核心作用藥物配伍最重要的信息，可以為進一步的臨床和基礎(chǔ)科研提供方向與指導。例如，挖掘出的核心藥物組合“知母-百合-黃柏”，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)使用知母與百合組方治療自然衰老型圍絕經(jīng)期綜合征大鼠，可有效調(diào)節(jié)其中樞神經(jīng)遞質(zhì)含量，從而改善更年期綜合征[5]；治療腎陰虛型圍絕經(jīng)期綜合征大鼠，其子宮系數(shù)明顯增高，雌二醇、孕酮水平升高，促卵泡成熟激素、促黃體生成素水平有所下降，證實知母百合湯能明顯改善圍絕經(jīng)期綜合征大鼠的腎陰虛癥狀[6]。臨床研究表明，使用知母百合治療肝腎陰虛型更年期綜合征效果理想，可顯著改善臨床癥狀及睡眠質(zhì)量、促進機體性激素水平恢復正常[7]。

基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析得出7個新方（表6）。新處方對于學術(shù)研究的啟發(fā)性更強，縱觀新處方中的核心藥物，白芍、菟絲子、雞血藤、丹參、生地黃、黨參、百合，可以體現(xiàn)出補腎、柔肝、健脾相結(jié)合，活血通絡(luò)、養(yǎng)陰安神的治療思路。同時，得出的新處方，可以跳出固有理論的框架，體現(xiàn)出信息技術(shù)對中醫(yī)藥研究的補充作用。

本數(shù)據(jù)挖掘研究對探索牛建昭教授治療更年期綜合征的組方規(guī)律提供了有益的線索和啟示，為學術(shù)傳承提供更好的技術(shù)支持。實踐證明，新的技術(shù)能夠輔助探究名老中醫(yī)用藥規(guī)律，并且揭示其內(nèi)在的科學機理，是連接名老中醫(yī)學術(shù)經(jīng)驗與現(xiàn)代中醫(yī)藥研究的橋梁。

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