基于判別分析的肝病中醫(yī)證型與檢查指標的相關(guān)性研究＊

曾 聃，劉 然，解 丹，吳輝坤，李曉東

（1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)信息工程學(xué)院 武漢 430065；2.湖北省中醫(yī)院 武漢 430061）

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中醫(yī)證候研究的思路與方法也在不斷革新[1，2]。在信息化高度發(fā)達的今天，中醫(yī)藥信息化建設(shè)在國家政策的支持和引導(dǎo)下有了長足的發(fā)展，中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)倉庫的建設(shè)也受到了廣泛的重視，每天都有大量的中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)被收集整理保存下來，這為從不同角度探索中醫(yī)理論提供了資源和可能[3]。

我國是肝病高發(fā)區(qū)域，肝病長期危害人們的身體健康，中醫(yī)在治療肝病方面有顯著的成效和優(yōu)勢。辨證論治是中醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)的靈魂所在，是臨床療效的保證[4]。醫(yī)生對患者的病情做出準確的判斷一方面需要醫(yī)生有豐富的臨床經(jīng)驗，另一方面也需要患者能夠清晰準確的回答醫(yī)生關(guān)于病情的問題。依靠長期臨床經(jīng)驗積累的辨證理論給其傳承帶來了諸多困難。為了克服辨證論治理論發(fā)展與傳承中的一些不利影響，沈自尹[5]在上世紀80年代提出了微觀辨證，即在臨床上收集辨證素材的過程引進現(xiàn)代科學(xué)，特別是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的先進技術(shù)。他指出中醫(yī)辨證著重于功能方面的認識，而任何功能的改變必然有結(jié)構(gòu)改變的基礎(chǔ)，“證”亦必有其微觀的表現(xiàn)和物質(zhì)基礎(chǔ)。因此我們可以借助現(xiàn)代醫(yī)療檢驗技術(shù)，來探求檢驗指標與肝病中醫(yī)不同證型之間的聯(lián)系。本研究嘗試從現(xiàn)代醫(yī)療檢查指標出發(fā)，運用逐步判別分析，篩選與肝病中醫(yī)證型高度相關(guān)的指標，建立判別函數(shù)，以輔助診斷。

1 資料與方法

1.1 病例資料

研究對象來自就診于湖北省中醫(yī)院中醫(yī)肝病研究所住院病人的乙型肝炎和肝硬化患者，共442份有效病例，其中乙型肝炎257例，肝硬化185例。病例采集時間為2015年1月-2016年6月，分為肝郁脾虛證、脾虛濕盛證、脾虛水停證、血瘀證和濕熱蘊結(jié)證五種證型，共333份病例。按照自然年時間段把病例數(shù)據(jù)分為分析組與測試組，其中2015年1月-2015年12月數(shù)據(jù)作為分析組，共204份病例；2016年1月-2016年6月數(shù)據(jù)作為測試組，共109份病例。檢查指標包括血常規(guī)、肝功能檢查、B超、尿常規(guī)以及中醫(yī)四診等的127項指標，其中連續(xù)型指標有63項，二分類指標有40項，多分類指標有24項。2015與2016合并數(shù)據(jù)中，男性患者占76%，女性患者占24%，年齡結(jié)構(gòu)分布見圖1所示。

圖1 患者年齡分布圖

表1 采用逐步判別分析法篩選出肝病患者的變量

表2 2015年數(shù)據(jù)回顧性辨證結(jié)果

表3 四診指標判別分析預(yù)測辨證結(jié)果

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷標準參照2000年中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防治方案》[7]。中醫(yī)辨證標準參照1992年中國中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科分會肝病專業(yè)委員會制定的《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標準》[6]，以及中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會于2003年制定的《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診治方案》（草案）[8]。

1.3 納入和排除標準

納入標準：①符合上述中醫(yī)診斷標準者；②患者知情同意；③無其它急性疾病及嚴重并發(fā)癥者；④患者年齡在18-65歲。

排除標準：①肝癌及其他惡性腫瘤的患者；②有效病例份數(shù)小于30的證型；③孕婦及哺乳期婦女。

1.4 研究方法

采用SPSS軟件，按統(tǒng)計量Wilk's-Lambda最小值原則選擇變量，對2015年肝病患者數(shù)據(jù)進行逐步判別分析，建立判別方程。然后利用判別方程對2015年肝病患者數(shù)據(jù)作回顧性辨證判別，以及對2016年肝病患者數(shù)據(jù)作預(yù)測性辨證判別。

2 結(jié)果

2.1 變量篩選

使用逐步判別分析，對2015年患者數(shù)據(jù)進行分析，從127個檢驗指標中篩選出13個指標，結(jié)果見表1。

2.2 判別準確性評價

2.2.1 回顧性預(yù)測

利用篩選出來的指標建立判別函數(shù)，對2015年患者數(shù)據(jù)進行回顧性辨證，判別結(jié)果見表2，從表2中可以看出，判別的總正確率為84.38%。

為比較不同指標判別分析的辨證預(yù)測的準確率，對127個指標中的80個生化檢查指標與47個中醫(yī)四診檢查指標分別做了逐步判別分析，并利用建立的判別方程做回顧性辨證，結(jié)果見表3和表4。從表中可以看出，判別的總正確率分別為72.77%和62.95%。

2.2.2 前瞻性預(yù)測

利用篩選出來的指標建立判別函數(shù)，對2016年患者數(shù)據(jù)進行前瞻性辨證，判別結(jié)果見表5，從表中可以看出，判別的總正確率為74.31%。

3 討論

中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)挖掘是目前比較熱門的研究方向，其中中醫(yī)證型辨證是眾多學(xué)者比較關(guān)心的問題。一部分研究者從中醫(yī)證型與四診信息角度進行了分析。如龍富立[9]等研究了重型肝炎中醫(yī)證型辨證標準，通過用主成分分析、決策樹分析等6種方法從八十多個癥狀條目篩選出42個對重型肝炎9個證型有意義的變量。楊素芳、林永廉等[10]用主成分分析將62項四診信息劃歸為5類，分別對應(yīng)5種肝癌證型的主要癥狀。一部分研究者從中醫(yī)證型與理化指標角度展開了探索，如魏嵋[11]等采用判別分析進行研究，指出ET、ALT、TBIL及TNF-α、IL-6五項指標在慢性乙肝中醫(yī)辨證中具有顯著的作用。徐鴿[12]從收縮壓、舒張壓、總膽固醇等12項理化指標角度，將非酒精脂肪肝患者與對照組進行比較，分析了這12項理化指標在不同組中統(tǒng)計學(xué)差異的顯著性。本文在他們研究工作的基礎(chǔ)上，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)中醫(yī)角度，納入了目前常見的與肝病相關(guān)的中西醫(yī)127項檢查指標，把它們結(jié)合在一起進行分析，利用逐步判別分析方法，篩選出了表1中對證型判別最為顯著的13個指標，建立判別方程。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和傳統(tǒng)中醫(yī)在肝病診斷中各有所長，分別從不同的角度闡述了肝病的癥狀表現(xiàn)，表1中篩選出來的13個指標在肝病臨床研究中都時常被提及。傳統(tǒng)中醫(yī)認為厚苔是胃氣挾濕濁邪氣熏蒸所致，表示病邪人里，邪氣漸盛或里滯已深[13]。舌苔黃多見于實熱或濕熱癥，濕熱內(nèi)侵，久羈不已與慢性乙肝的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)[14]。苔厚膩色白常為脾虛胃實。肝掌多見于血瘀證患者。血瘀證因氣滯日久，耗傷氣陰，阻滯肝絡(luò)，氣血運行不暢，氣滯則血瘀，出現(xiàn)面色黧黑，舌唇青紫，皮膚有紅絲赤縷，兩手呈朱砂掌[15]。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度看，在急慢性肝衰竭的診治中，膽紅素是一個重要的指標[16]，在肝病患者的有效治療過程中總膽紅素水平有顯著的變化[17]。膽堿脂酶是反映肝功能的重要指標[18]，具有良好的靈敏度[19]，在肝纖維化診斷中具有重要的意義[20]。研究表明慢性肝病患者膽堿脂酶的變化特點存在一定差異，肝臟損傷程度越大，范圍越廣，血清膽堿酯酶的活性下降得越明顯[21]。凝血酶原時間是凝血系統(tǒng)的一個較為敏感的篩選試驗，在不同證型中有顯著差異性[22,23]。乙型肝炎肝硬化發(fā)展過程中氣、血、津液代謝失常，變生痰濕、瘀濁，肝硬化又可再傷肝脾進而累腎，肝功能受損加重，肝臟合成凝血因子明顯不足，凝血酶原時間逐漸延長[24]。這些研究表明，利用逐步判別分析篩選出的13個指標在肝病診斷中發(fā)揮著顯著的作用。

表4 生化指標判別分析預(yù)測辨證結(jié)果

表5 2016年數(shù)據(jù)前瞻性辨證結(jié)果

中醫(yī)學(xué)理論體系的主要特點是整體觀念和辨證論治，主張人是一個內(nèi)外緊密聯(lián)系的整體。中醫(yī)四診，基于“有諸內(nèi)，必形諸外”的原理，采取“視其外應(yīng)，已知其內(nèi)臟”的思維方式來認識、推測人的身體機能。古代受制于科學(xué)技術(shù)的限制，要通過“望聞問切”做到準確的辨證，需要多年經(jīng)驗的積累。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)療檢驗設(shè)備已經(jīng)可以檢測出人的很多身體指標。從中醫(yī)學(xué)的整體觀念看，疾病導(dǎo)致人體機能的變化，可以反映在外在的“形”上，也會在人體的很多生化指標中有所體現(xiàn)。不同的疾病可以是人體呈現(xiàn)不同的“形”，也會導(dǎo)致理化指標的變動，從而在一定程度上，人體的很多理化指標和外在的“形”有較強的關(guān)聯(lián)性。證是一種有機整合的功能態(tài)，由于中醫(yī)證型的復(fù)雜性，每一個指標的變動反應(yīng)出來的人體機能的變化都不是孤立的，要從整體的角度去考慮。王永炎[25]指出證候因素，應(yīng)證組合，降維升階從系統(tǒng)復(fù)雜性出發(fā)回歸到清晰明了的規(guī)則，非線性設(shè)計過渡到線性結(jié)果[1]。本研究從各項檢查的127個指標中，篩選出13個與肝病中醫(yī)辨證區(qū)分度高的指標，建立判別函數(shù)，從表2、3、4可以看出，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生化檢查指標與中醫(yī)四診檢查指標進行回顧性判別辨證的準確率是相當高的，而且都顯著的大于單獨用生化指標和中醫(yī)四診指標的預(yù)測辨證。從表5可以看出，利用2015年數(shù)據(jù)建立的判別分析模型來對2016年的肝病患者進行判別，總準確率也達到74.31%。這說明利用篩選出的指標輔助肝病中醫(yī)證型辨證是有良好效果的。

本研究對脾虛濕盛證與脾虛水停證的判別準確率比較高，但肝郁脾虛與血瘀證兩種證型判別的效果不是很理想，這兩種證型的誤判率比較高。中醫(yī)證型辨證的理論有很多，有病因辨證、六經(jīng)辨證、衛(wèi)氣營血辨證等等，因此呈現(xiàn)同一位患者，按照不同的辨證理論可以得到不同的證型，不同的證型會有一些相同的癥狀表現(xiàn)。此外，同一疾病的不同發(fā)展階段中也會出現(xiàn)不同的證型。這可能是導(dǎo)致肝郁脾虛與血瘀證兩種證型誤判率較高的原因之一。如何更準確的描述中醫(yī)證型與各項檢查指標之間的關(guān)系，以提高輔助辨證的準確率還需要做進一步的研究。

1 龔燕冰,倪青,王永炎.中醫(yī)證候研究的現(xiàn)代方法學(xué)述評(一)——中醫(yī)證候數(shù)據(jù)挖掘技術(shù).北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2006,29(12):797-801.

2 龔燕冰,倪青,王永炎.中醫(yī)證候研究的現(xiàn)代方法學(xué)述評(二)——中醫(yī)證候的量化及數(shù)理統(tǒng)計方法.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2007,30(1):5-8.

3 周雪忠,劉保延,姚乃禮,等.中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)庫及挖掘分析平臺的研究與應(yīng)用探討.世界科學(xué)技術(shù):中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2007,9(4):74-80.

4 鄧鐵濤.辨證論治.中國中醫(yī)藥信息雜志,2000,7(9):1-2.

5 沈自尹.微觀辨證和辨證微觀化.中醫(yī)雜志,1986,(2):55-57.

6 中華中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科肝病專業(yè)委員會.病毒性肝炎中醫(yī)辨證標準.中醫(yī)雜志,1992,33(5):39-40.

7 中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會.病毒性肝炎的診斷標準.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,200l,11(1):56—60

8 中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會.肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診治方案(草案).中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2004,24(10):869-871.

9 龍富立,毛德文,邱華,等.重型肝炎中醫(yī)證型辨證標準探析.時珍國醫(yī)國藥,2009,20(1):133-135.

10楊素芳,林永廉.基于主成分法分析原發(fā)性肝癌圍介入治療前的中醫(yī)證型辨證要點.時珍國醫(yī)國藥,2013,24(1):190-192.

11魏嵋,劉鵬,汪靜,等.慢性乙型肝炎中醫(yī)證型的客觀化判別分析.江蘇中醫(yī)藥,2008,40(10):36-38.

12徐鴿.老年代謝綜合征伴非酒精性脂肪性肝病理化指標與中醫(yī)證型相關(guān)性的研究.南京:南京中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文,2010:20-24.

13劉新華,周小青,羅堯岳.慢性乙型肝炎患者病理舌苔與血清HBV DNA含量、肝臟HBcAg蛋白表達的關(guān)系.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2007,17(3):139-142.

14楊鑒英,王江河.慢性乙肝病毒感染者血清Pre—S_2蛋白與乙肝病毒復(fù)制及舌苔的關(guān)系.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,1992,2(2):29-30.

15朱彬彬.談?wù)劼愿尾∶{痛的辨證論治.遼寧中醫(yī)雜志,1982(12):44-45.

16 López-Velázquez J A,Chávez-Tapia N C,Ponciano-Rodríguez G,et al.Bilirubin alone as a biomarker for short-term mortality in acute-onchronic liver failure:an important prognostic indicator.Ann Hepatol,2014,13(1):98-104.

17陳安鳳,談勇,袁林杰,等.肝病退黃湯直腸滴入治療慢性乙型病毒性肝炎高膽紅素血癥的臨床療效觀察.中藥藥理與臨床,2016,32(6):214-217.

18馬洪熹,曹聰.膽堿脂酶與血清前白蛋白在各類病毒性肝炎檢測中的臨床意義.現(xiàn)代診斷與治療,2016,9(17):3312-3313.

19 Ramachandran J,Sajith K G,Priya S,et al.Serum cholinesterase is an excellent biomarker of liver cirrhosis.Trop Gastroenter,2014,35(1):15-20.

20袁秀梅,王愛霞,齊發(fā)梅.乙肝、丙肝和肝硬化患者血清單胺氧化酶、腺苷脫氨酶及膽堿脂酶水平的比較.國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志,2014,35(9):1194-1195.

21周鳳玲.慢性肝病患者血清膽堿酯酶的變化.吉林醫(yī)學(xué),2011,32(32):6780-6781.

22劉燕燕.自身免疫性肝炎中醫(yī)證型與客觀指標的相關(guān)性研究.廣州:廣州中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文,2016:11-13.

23趙志超,盧秉久.肝硬化腹水中醫(yī)證型與檢測指標相關(guān)性分析.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,7(8):680-682.

24鄭保平,姚乃禮,陶夏平,等.乙型肝炎肝硬化相關(guān)類證與臨床檢測指標關(guān)系的研究.時珍國醫(yī)國藥,2016,27(7):1759-1761.

25王永炎.完善中醫(yī)辨證方法體系的建議.中醫(yī)雜志,2004,45(10):729-731.