復(fù)方苦參注射液治療淋巴瘤聯(lián)用西藥特征：一項(xiàng)基于關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法的真實(shí)世界研究＊

張穎慧，謝雁鳴，張 寅＊＊，陳 岑，莊 嚴(yán)

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京 100700；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京

100053；3.中國人民大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)院 北京 100872；4.中國人民解放軍海軍總醫(yī)院 北京 100048）

復(fù)方苦參注射液（巖舒），收載于《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》[1]，為中國《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》收錄的治療用藥[2]。其以苦參為君藥，白土苓為臣藥提取加工而成，是具有清熱利濕、涼血解毒及散結(jié)止痛功效的大品種中藥注射劑。復(fù)方苦參注射液及其主要有效成分苦參堿、氧化苦參堿等對(duì)多種類型腫瘤細(xì)胞具有直接殺傷作用[3]、并有抗腫瘤血管生成、緩解癌痛、抗炎等作用[4-6]。上市20余年來，復(fù)方苦參注射液廣泛應(yīng)用于治療多種惡性腫瘤[7]。

既往臨床研究證實(shí)，復(fù)方苦參注射液在癌癥治療中使用頻繁，幾乎被用于所有17種類型的癌癥[8]，在淋巴瘤的治療中療效確切，可提高臨床總有效率，改善癥狀，提高生活質(zhì)量[9-12]，對(duì)于中晚期患者的免疫功能有較好的提高作用[13]，并可減輕與化療相關(guān)消化和血液系統(tǒng)急性毒性[14]，值得臨床推廣應(yīng)用。

Kaplan等[15]在1993年首次提出真實(shí)世界研究（Re?al-world study，RWS）的概念：運(yùn)用流行病學(xué)研究方法，在真實(shí)無偏倚或偏倚較少的人群中，研究治療干預(yù)措施實(shí)際臨床應(yīng)用情況。鑒于復(fù)方苦參注射液治療淋巴瘤的有效性和聯(lián)合用藥范圍的廣泛性，深入揭示以其為代表的大品種中藥注射液真實(shí)世界臨床用藥規(guī)律（頻數(shù)分布特征、隱藏信息特征），具有重要意義，但截至目前相關(guān)研究報(bào)道少見。本研究可為提升其臨床合理用藥提供基于真實(shí)世界大數(shù)據(jù)的可靠參考。

醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）電子醫(yī)療數(shù)據(jù)（Electric Medical Records，EMRs）是臨床用藥規(guī)律的可靠原始載體，涵蓋患者基本情況、西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果、醫(yī)囑用藥、出院轉(zhuǎn)歸等詳細(xì)內(nèi)容，具有采集信息全面、真實(shí)、準(zhǔn)確、樣本量巨大等優(yōu)勢(shì)，可以從數(shù)據(jù)架構(gòu)上支持開展以解析臨床用藥特征為目標(biāo)的真實(shí)世界研究[16]。本項(xiàng)研究擬基于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所建立的HIS EMR倉庫[17，18]，揭示復(fù)方苦參注射液真實(shí)世界治療淋巴瘤的聯(lián)合用藥特征，為其臨床合理應(yīng)用提供有價(jià)值的參考。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)全部來源于全國范圍內(nèi)22家大型三甲醫(yī)院HIS，抽取主要診斷為淋巴瘤,并且使用復(fù)方苦參注射液患者EMR納入分析。

1.2 數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)規(guī)范化

進(jìn)行不同醫(yī)院HIS來源數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)規(guī)范化，整合本研究使用的一般信息、中西醫(yī)診斷信息、醫(yī)囑用藥信息等標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)表結(jié)構(gòu)，設(shè)定患者唯一ID為數(shù)據(jù)表間關(guān)聯(lián)索引。

1.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

參照ICD10，結(jié)合目標(biāo)適應(yīng)癥特點(diǎn)對(duì)西醫(yī)診斷進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化；參照《中國藥典》將西藥藥品商品名轉(zhuǎn)化為化學(xué)名，進(jìn)行規(guī)范合并及西藥藥理作用類別標(biāo)準(zhǔn)化；中成藥據(jù)其功能主治進(jìn)行中藥特色藥理作用類別標(biāo)準(zhǔn)化。

1.4 數(shù)據(jù)分析

基于SAS 9.3統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)患者聯(lián)合用藥信息進(jìn)行基于頻數(shù)與率的描述性分析；應(yīng)用SPSS Clementine12.0 數(shù)據(jù)挖掘軟件進(jìn)行基于Apriori算法的聯(lián)合用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

關(guān)聯(lián)規(guī)則是數(shù)據(jù)挖掘領(lǐng)域最重要的內(nèi)容，能從海量數(shù)據(jù)信息庫中發(fā)現(xiàn)、挖掘數(shù)據(jù)之間的相互聯(lián)系[19]，關(guān)聯(lián)規(guī)則原理簡(jiǎn)單、便于解讀，適用于解析單維或多維數(shù)據(jù)項(xiàng)目集內(nèi)部的隱藏關(guān)聯(lián)[20-22]。關(guān)聯(lián)規(guī)則的建立與效能，受到置信度和支持度等關(guān)鍵參數(shù)的約束[23]。支持度是指在臨床用藥中同時(shí)出現(xiàn)藥品A和藥品B的概率，可用于描述藥品間關(guān)聯(lián)規(guī)則的頻度、重要性。置信度是指在臨床用藥中，使用藥品A的基礎(chǔ)上推斷使用藥品B的概率，可用于描述藥品間關(guān)聯(lián)規(guī)則的強(qiáng)度、準(zhǔn)確性。

2 結(jié)果

2.1 一般信息特征

基于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所建立的HIS EMR倉庫，在全國22家醫(yī)院使用復(fù)方苦參注射液的患者中共檢索到3674例臨床診斷為淋巴瘤（屬說明書適應(yīng)癥）的患者電子醫(yī)療數(shù)據(jù)，并提取臨床診斷與醫(yī)囑用藥數(shù)據(jù)等納入本研究，病例記錄時(shí)間最早為2002年09月17日，最晚為2014年12月15日?；颊甙行?144例，女性1490例，性別記錄缺失40例；年齡54.95±16.21歲；住院天數(shù)12.74±5.72天；出院時(shí)治療轉(zhuǎn)歸總有效率59.46%；單次使用復(fù)方苦參注射液劑量15.42±5.24 mL；使用療程10.20±6.35天。

2.2 聯(lián)用西藥名稱的頻數(shù)分布特征

聯(lián)用西藥名稱按頻數(shù)排序，其中前10位的分別為地塞米松、托烷司瓊、甲氧氯普胺、胸腺肽、環(huán)磷酰胺、重組人粒細(xì)胞刺激因子、利多卡因、碳酸氫鈉、鹽酸昂丹司瓊、潑尼松龍。（表1）

2.3 聯(lián)用西藥藥理作用的頻數(shù)分布特征

聯(lián)用西藥藥理作用按頻數(shù)排序，排序前10位分別為抗腫瘤化療藥、免疫調(diào)節(jié)藥、糖皮質(zhì)激素藥、抗生素類藥、5-HT受體阻斷藥、保肝藥、質(zhì)子泵抑制劑、鎮(zhèn)痛藥、多巴胺受體拮抗藥、利尿藥。（表2）

2.4 聯(lián)用西藥名稱的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

應(yīng)用Apriori算法分析，可獲得與復(fù)方苦參注射液聯(lián)用西藥之藥理作用頻繁項(xiàng)目集，結(jié)合支持度、置信度，明確復(fù)方苦參注射液治療腫瘤患者真實(shí)世界西藥聯(lián)合用藥特征，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖對(duì)上述特征進(jìn)行可視化展示。（表3，圖1）

如圖1所示，為了更好展示聯(lián)合用藥間關(guān)聯(lián)度差異，粗線表示聯(lián)合使用頻率大于等于15.5%，虛線表示聯(lián)合使用頻率小于等于8.53%，細(xì)實(shí)線表示聯(lián)合使用頻率介于兩者之間的。從圖1可以看到地塞米松、.環(huán)磷酰胺、甲氧氯普胺、利多卡因、潑尼松龍、碳酸氫鈉、托烷司瓊、胸腺肽、鹽酸昂丹司瓊、重組人粒細(xì)胞刺激因子聯(lián)合使用較為常見。

表1 復(fù)方苦參注射液聯(lián)用西藥名稱頻數(shù)分布表（前20位）

表2 復(fù)方苦參注射液聯(lián)用西藥藥理作用頻數(shù)分布表（前20位）

表3 復(fù)方苦參注射液聯(lián)用西藥名稱頻數(shù)分布表（前10位）

2.5 聯(lián)用西藥藥理作用的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖1 復(fù)方苦參注射液聯(lián)用西藥名稱關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

基于Apriori算法分析，可分別獲得與復(fù)方苦參注射液聯(lián)用西藥之藥理作用的頻繁項(xiàng)目集，結(jié)合支持度、置信度的判定，明確真實(shí)世界使用復(fù)方苦參注射液治療腫瘤患者的西藥聯(lián)合用藥特征，并基于關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖對(duì)以上特征進(jìn)行可視化展示。（表4，圖2，圖3）

為便于展示聯(lián)用西藥藥理作用關(guān)聯(lián)度差異，粗線表示聯(lián)合使用頻率大于等于30%，虛線表示聯(lián)合使用頻率小于等于20.8%，細(xì)實(shí)線表示聯(lián)合使用頻率介于兩者之間。從圖2可以看到5-HT受體阻斷藥、抗生素類藥、抗腫瘤化療藥、糖皮質(zhì)激素藥、質(zhì)子泵抑制劑、免疫調(diào)節(jié)藥、保肝藥聯(lián)合使用較為常見。

如圖3所示為便于展示聯(lián)用中、西藥藥理作用關(guān)聯(lián)度差異，粗線表示聯(lián)合使用頻率大于等于33%，虛線表示聯(lián)合使用頻率小于等于6.16%，細(xì)實(shí)線表示聯(lián)合使用頻率介于兩者之間。從圖3可以看到5-HT受體阻斷藥、抗腫瘤化療藥、抗生素類藥、糖皮質(zhì)激素藥、免疫調(diào)節(jié)藥、清熱解毒劑、益氣扶正劑聯(lián)合使用較為常見。

3 討論

真實(shí)世界臨床常用的復(fù)方苦參注射液西藥聯(lián)合用藥組合包括：①聯(lián)用抗生素類藥與復(fù)方苦參注射液的基礎(chǔ)上，再聯(lián)用糖皮質(zhì)激素藥；②聯(lián)用免疫調(diào)節(jié)藥與復(fù)方苦參注射液的基礎(chǔ)上，再聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑、抗生素類藥、糖皮質(zhì)激素藥之一；③聯(lián)用抗腫瘤化療藥與復(fù)方苦參注射液的基礎(chǔ)上，再聯(lián)用免疫調(diào)節(jié)藥、質(zhì)子泵抑制劑、抗生素類藥、糖皮質(zhì)激素藥之一；④聯(lián)用保肝藥與復(fù)方苦參注射液的基礎(chǔ)上，再聯(lián)用抗腫瘤化療藥、糖皮質(zhì)激素藥；⑤聯(lián)用5-HT受體阻斷藥與復(fù)方苦參注射液的基礎(chǔ)上，再聯(lián)用抗腫瘤化療藥、免疫調(diào)節(jié)藥、糖皮質(zhì)激素藥之一。經(jīng)過分析可見，上述聯(lián)用西藥組合體現(xiàn)了減輕患者癌性疼痛、控制感染、降低放化療副作用、延長病人生存期、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、提高生存質(zhì)量等臨床要點(diǎn)，基本符合惡性淋巴瘤的相關(guān)臨床指南規(guī)范[24-25]。

表4 復(fù)方苦參注射液聯(lián)用西藥藥理作用關(guān)聯(lián)規(guī)則表（支持度排序前10位）

圖2 復(fù)方苦參注射液聯(lián)用西藥藥理作用關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

圖3 復(fù)方苦參注射液聯(lián)用西藥并中藥藥理作用關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

真實(shí)世界臨床常見的復(fù)方苦參注射液同時(shí)聯(lián)用西、中藥組合包括：①聯(lián)用復(fù)方苦參注射液與抗生素類藥的基礎(chǔ)上，再與糖皮質(zhì)激素類藥聯(lián)用；②聯(lián)用復(fù)方苦參注射液與益氣扶正劑的基礎(chǔ)上，與抗腫瘤化療藥同時(shí)聯(lián)用；③聯(lián)用復(fù)方苦參注射液與5-HT受體阻斷劑的基礎(chǔ)上，分別與抗腫瘤化療藥、免疫調(diào)節(jié)藥之一聯(lián)用；④聯(lián)用復(fù)方苦參注射液與清熱解毒劑的基礎(chǔ)上，再聯(lián)用抗腫瘤化療藥、免疫調(diào)節(jié)藥之一；⑤聯(lián)用復(fù)方苦參注射液與抗腫瘤化療藥的基礎(chǔ)上，分別與免疫調(diào)節(jié)藥、抗生素類藥、糖皮質(zhì)激素藥之一聯(lián)用；⑥聯(lián)用復(fù)方苦參注射液與免疫調(diào)節(jié)藥的基礎(chǔ)上，分別與抗生素類藥、糖皮質(zhì)激素類藥之一聯(lián)用。中醫(yī)認(rèn)為淋巴瘤歸屬于中醫(yī)古代文獻(xiàn)記載的“瘰疬”、“痰核”等范疇，為內(nèi)外多病因誘發(fā)，致使臟腑功能失調(diào)，氣血津液運(yùn)行失常，產(chǎn)生“虛、毒、瘀、滯”等病理產(chǎn)物，故本虛標(biāo)實(shí)、因?qū)嵵绿撌橇馨土龅幕静C(jī)[26]。上述同時(shí)聯(lián)用中西藥物組合，體現(xiàn)了中醫(yī)治療惡性腫瘤扶正祛邪相結(jié)合的經(jīng)典思想，治療淋巴瘤以補(bǔ)虛為基本治法兼以清熱，并在不同階段輔以化痰、祛濕、化瘀、溫里、行氣等[27]，配合西藥共同促進(jìn)機(jī)體功能恢復(fù)，從而達(dá)到提高臨床總有效率、改善癥狀，延長生存期的目的，符合中醫(yī)腫瘤診療指南協(xié)作組織制定的《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[28]，以及中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)制訂的《中國惡性淋巴瘤診療規(guī)范》[29]。

本研究的優(yōu)勢(shì)包括：①研究數(shù)據(jù)來源于全國大型三甲醫(yī)院臨床一線診療過程規(guī)范，真實(shí)可靠，樣本量巨大、評(píng)價(jià)指標(biāo)多樣、診療過程信息完備，在一定程度上可反映真實(shí)世界復(fù)方苦參注射液的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀。②Apriori算法架構(gòu)簡(jiǎn)單、便于理解，通過置信度、支持度的描述可定量精細(xì)刻畫藥品變量間相互影響的復(fù)雜關(guān)系，確保聯(lián)合用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則特征結(jié)果的客觀性、準(zhǔn)確性。本研究尚存在的不足包括：①HIS數(shù)據(jù)來源于各個(gè)醫(yī)院臨床診療實(shí)際記錄，不能完全避免存在數(shù)據(jù)缺失及偏倚、混雜等因素；②Apriori算法在分析過程中數(shù)據(jù)庫重復(fù)掃描，并產(chǎn)生大量候選集，占據(jù)較多計(jì)算資源；③數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果僅提示潛在相關(guān)關(guān)系，相關(guān)結(jié)論尚需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 結(jié)論

真實(shí)世界復(fù)方苦參注射液治療淋巴瘤，常與抗生素類藥、糖皮質(zhì)激素藥、質(zhì)子泵抑制劑、免疫調(diào)節(jié)藥、抗腫瘤化療藥、保肝藥、5-HT受體阻斷藥等西藥聯(lián)用，聯(lián)用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則組合均呈現(xiàn)特定規(guī)律，聯(lián)合用藥特征符合淋巴瘤診療相關(guān)指南。上述基于真實(shí)世界大數(shù)據(jù)的復(fù)方苦參注射液治療淋巴瘤的臨床用藥特征解析，為其臨床合理、規(guī)范用藥提供了參考借鑒。

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