依折麥布聯(lián)合非諾貝特治療混合型高脂血癥對(duì)血脂水平的影響及其臨床療效

李建軍，李文杰

(山東醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校醫(yī)學(xué)系，濟(jì)南 250002)

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依折麥布聯(lián)合非諾貝特治療混合型高脂血癥對(duì)血脂水平的影響及其臨床療效

李建軍，李文杰△

(山東醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校醫(yī)學(xué)系，濟(jì)南 250002)

目的觀察依折麥布聯(lián)合非諾貝特治療混合型高脂血癥的臨床療效及其對(duì)患者血脂水平的影響。方法以2014年3月至2016年1月該院收治的混合型高脂血癥患者108例為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法將其分為對(duì)照組和觀察組，各54例。對(duì)照組患者采用口服非諾貝特治療，觀察組患者采用口服依折麥布聯(lián)合非諾貝特治療，比較兩組患者的臨床療效，治療前后血清膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平變化，以及不良反應(yīng)(頭痛、腹脹、全身乏力等)發(fā)生率。結(jié)果觀察組與對(duì)照組分別有51、49例完成該試驗(yàn)。觀察組患者的治療總有效率為94.12%，高于對(duì)照組的79.59%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039)。治療前，兩組患者血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者血清TC、TG、LDL-C水平均明顯低于對(duì)照組，HDL-C水平明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為3.92%，明顯低于對(duì)照組的16.32%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.049)。結(jié)論采用依折麥布聯(lián)合非諾貝特治療混合型高脂血癥不僅能夠降低血脂水平，還能夠有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率，有一定的臨床療效。

依折麥布；非諾貝特；高脂血癥，混合型；治療結(jié)果

高脂血癥是血脂主要包括血清膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)代謝異常，引起血清中脂質(zhì)成分水平升高的一種疾病[1-2]，其臨床發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[3]?；旌闲透咧Y是臨床多見(jiàn)的發(fā)病類(lèi)型，是血清中多種脂質(zhì)成分水平同時(shí)升高的一類(lèi)疾病，其危害性明顯高于單純脂質(zhì)水平升高[4]。臨床治療常以他汀類(lèi)、樹(shù)脂等調(diào)脂藥物為主，在單純脂質(zhì)水平升高患者中具有相對(duì)理想的療效。但在混合型高脂血癥的治療中，單一調(diào)脂藥物很難使所有血脂參數(shù)達(dá)到有效預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)，因此臨床常需多種藥物聯(lián)合治療[5]。膽固醇吸收抑制劑和貝特類(lèi)是目前常用的兩種調(diào)脂藥物，均具有較理想的臨床療效。同時(shí)有關(guān)報(bào)道顯示聯(lián)合兩種藥物在混合型高脂血癥治療中療效顯著，但缺乏有效的臨床證據(jù)。筆者對(duì)此展開(kāi)進(jìn)一步研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2014年3月至2016年1月收治的混合型高脂血癥患者108例為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)均符合混合型高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)治療前4周內(nèi)未服用降脂藥物；(3)未合并心腦血管、肝腎肺及造血系統(tǒng)疾??；(4)無(wú)嚴(yán)重的繼發(fā)性疾病；(5)均自愿參加本試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療依從性較差或患有精神類(lèi)疾病無(wú)法正常服藥者；(2)處于妊娠期或哺乳期者；(3)合并嚴(yán)重的肝腎并發(fā)癥者；(4)各種原因引起的對(duì)本試驗(yàn)藥物過(guò)敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組與觀察組，各54例。對(duì)照組男35例，女19例，平均年齡(58.46±4.87)歲，平均病程(3.68±1.93)年；觀察組男36例，女18例，平均年齡(58.74±4.91)歲，平均病程(3.56±2.02)年，兩組患者在性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)院內(nèi)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，試驗(yàn)開(kāi)始前所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組患者均給予溫水口服非諾貝特(恩華藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：H32022964，每片0.1 g)治療，于每天早晚各服用1次，每次100 mg；在此基礎(chǔ)上，觀察組患者給予溫水服用依折麥布治療，每天20 mg。兩組患者均連續(xù)服藥3個(gè)月，藥物服用期間維持原有的生活習(xí)慣及飲食習(xí)慣，存在嚴(yán)重不良生活習(xí)慣的患者應(yīng)及時(shí)糾正，此外治療前曾服用過(guò)降脂類(lèi)藥物的患者應(yīng)停藥4～6周后再進(jìn)行治療。治療過(guò)程中密切觀察患者是否出現(xiàn)心肌病、橫紋肌溶解、轉(zhuǎn)氨酶嚴(yán)重異常等不良反應(yīng)，如出現(xiàn)應(yīng)立即停藥并及時(shí)救治。

1.2.2觀察指標(biāo) (1)比較兩組患者的臨床治療療效；(2)于治療前和治療后3個(gè)月檢測(cè)兩組患者血清TC、TG、LDL-C及HDL-C水平；(3)比較兩組患者的腹脹、頭痛、乏力及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高等不良反應(yīng)發(fā)生率。患者于空腹12 h后抽取肘正中靜脈血，采血后放入不含抗凝劑的生化試管中，室溫離心后提取血清，TC測(cè)定采用過(guò)氧化酶法，TG測(cè)定則采用脂蛋白酯酶法，LDL-C和HDL-C測(cè)定采用直接一步法，試劑盒為羅氏公司產(chǎn)品。

1.2.3療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考《高脂血癥防治指南》中關(guān)于混合型高脂血癥療效標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)顯效，治療后血清脂質(zhì)參數(shù)變化滿足其中1項(xiàng)及以上(LDL-C水平下降大于或等于20.0%、TC水平下降大于或等于20.0%、TG水平下降大于或等于40.0%、HDL-C水平上升大于或等于0.26 mmol/L)；(2)有效，治療后血清脂質(zhì)參數(shù)變化滿足其中1項(xiàng)及以上(LDL-C水平下降在10.0%～<20.0%、TC水平下降在10.0%～<20.0%、TG水平下降在20.0%～<40.0%、HDL-C水平上升在0.10～<0.26 mmol/L)；(3)無(wú)效，治療后患者的各血清脂質(zhì)參數(shù)無(wú)明顯變化，均未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)；(4)惡化，治療后患者LDL-C水平升高大于或等于10.0%、TC水平升高大于或等于10.0%、TG水平升高大于或等于10.0%。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/患者總例數(shù)×100.0%。

2 結(jié) 果

2.1失訪及退出病例 觀察組共有51例患者完成本試驗(yàn)，1例患者在治療第2個(gè)月退出本試驗(yàn)，轉(zhuǎn)至他院接受中醫(yī)治療，2例患者分別于治療第1個(gè)月和第2個(gè)月失訪。對(duì)照組共49例患者完成本試驗(yàn)，1例患者治療第1個(gè)月自愿放棄治療，2例治療后15 d改用其他方法治療，2例患者治療第2個(gè)月失訪。

2.2兩組患者的臨床療效比較 觀察組治療總有效率為94.12%，對(duì)照組為79.59%，觀察組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039)，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

*：P<0.05，與對(duì)照組比較

2.3兩組患者血脂水平比較 兩組患者治療前血清TC、TG、LDL-C及HDL-C水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血清TC、TG、LDL-C水平均較治療前明顯降低，HDL-C水平均較治療前明顯增加(P<0.01)，且觀察組治療后血清TC、TG、LDL-C水平均低于對(duì)照組，HDL-C水平明顯高于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清脂質(zhì)水平比較

*：P<0.01，與同組治療前比較

表3 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

*：P<0.05，與對(duì)照組比較

2.4兩組不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為3.92%，對(duì)照組為16.32%，觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.049)，見(jiàn)表3。

3 討 論

混合型高脂血癥作為高脂血癥常見(jiàn)的發(fā)病類(lèi)型，可引起患者發(fā)生糖尿病、脂肪肝、腎病、嚴(yán)重肥胖及冠心病等嚴(yán)重并發(fā)癥[6]。混合型高脂血癥的臨床特征及異常體征不明顯，但血漿脂質(zhì)成分增加可提高血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，促進(jìn)LDL-C在動(dòng)脈內(nèi)壁細(xì)胞沉積增厚，長(zhǎng)時(shí)間作用造成動(dòng)脈管壁粥樣硬化失去彈性，最終導(dǎo)致動(dòng)脈血管狹窄甚至阻塞，大大增加了臨床治療的難度及復(fù)雜性[8]。大量臨床研究已證實(shí)，高脂血癥是引起冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。心腦血管疾病死亡患者中，約50.0%是由高脂血癥引起疾病[10]。國(guó)內(nèi)外研究顯示，通過(guò)對(duì)高脂血癥患者TC和LDL-C水平的控制，能夠降低冠心病發(fā)病率及病死率[11-12]。因此，干預(yù)和治療混合型高脂血癥是控制冠心病的有效措施之一。

他汀類(lèi)藥物在臨床治療高脂血癥中應(yīng)用廣泛，并取得一定的臨床療效，但用他汀類(lèi)藥物治療后患者仍存在一定的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。近年來(lái)氯貝丁酸衍生物類(lèi)逐漸在臨床推廣，非諾貝特作為其中一類(lèi)藥物，可明顯降低機(jī)體TC、TG水平。此外，非諾貝特還可負(fù)性調(diào)節(jié)過(guò)氧化酶體增殖激活受體α(PPARα)中核基因相關(guān)表達(dá)，抑制機(jī)體相關(guān)炎性反應(yīng)和黏附分子表達(dá)，具有抗炎及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，保護(hù)血管。依折麥布是一類(lèi)膽固醇吸收抑制劑，可有效降低肝臟中膽固醇存儲(chǔ)水平，通過(guò)腸道吸收從而降低血清脂質(zhì)水平。同時(shí)依折麥布治療過(guò)程不對(duì)膽汁分泌及膽酸代謝造成影響，對(duì)其他脂類(lèi)及脂溶性維生素吸收無(wú)抑制作用。該藥直接作用于小腸壁對(duì)膽固醇自身跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式無(wú)明顯影響，因此患者具有較好的胃腸耐受性，目前已成為其他高劑量藥物耐受性差或治療后血脂控制不理想患者的重要治療方法。國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)，兩種藥物分別治療高脂血癥具有較好的療效，但目前兩種藥物聯(lián)合治療的報(bào)道較少[14]。本研究中，筆者分析了依折麥布聯(lián)合非諾貝特治療混合型高脂血癥的臨床療效及其對(duì)血脂水平的影響。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥的觀察組患者治療總有效率明顯高于對(duì)照組(94.12%vs. 79.59%，P<0.05)。治療前，兩組患者血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平無(wú)明顯差異(P>0.05)，治療后，觀察組患者血清TC、TG、LDL-C水平均明顯低于對(duì)照組，HDL-C水平明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。另外，觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為3.92%，明顯低于單一用藥組的16.32%(P<0.05)。說(shuō)明聯(lián)合使用依折麥布和非諾貝特治療，分別從內(nèi)源性和外源性?xún)山M不同藥理機(jī)制作用，藥物無(wú)相互作用，通過(guò)協(xié)調(diào)作用不僅可提高降脂作用，同時(shí)還可提高患者的藥物耐受性，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高治療的安全性。既往研究也顯示，兩種藥物的聯(lián)合使用可以提高混合型高脂血癥的臨床療效，提高治療安全性[15]。

非諾貝特的主要藥理機(jī)制是通過(guò)激活過(guò)PPARα提高血清中載脂蛋白A-Ⅰ、載脂蛋白AⅡ及脂蛋白脂肪酶(LPL)基因表達(dá)，從而提高血清LPL的脂解作用，達(dá)到降低血清TG和LDL-C水平，同時(shí)提高膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)能力，提高HDL-C水平的目的[16]。依折麥布的主要機(jī)制是抑制腸道對(duì)膽固醇的吸收[17]。在口服依折麥布后迅速與機(jī)體中葡萄糖醛酸結(jié)合生成麥布-葡萄糖醛酸，該物質(zhì)可特異性結(jié)合，抑制小腸黏膜細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NPC1L1)活性，從而抑制腸道對(duì)食物及膽汁中膽固醇的吸收和植物甾醇向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)。筆者推測(cè)兩種藥物的聯(lián)合使用可產(chǎn)生協(xié)同作用，不但提高調(diào)節(jié)血脂的臨床療效，而且還可以減少不良反應(yīng)。

綜上所述，采用依折麥布聯(lián)合非諾貝特治療混合型高脂血癥的臨床療效顯著，不僅可降低血脂水平，提高治療療效，還可有效控制不良反應(yīng)的發(fā)生，是一種高效的聯(lián)合用藥方法，值得在臨床中推廣。

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李建軍(1963-)，副教授，碩士，主要從事內(nèi)分泌與代謝疾病研究?！?/p>

，E-mail:wenziay@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.35.033

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1671-8348(2017)35-5004-03

2017-07-19

2017-09-21)