注意缺陷多動障礙兒童5-HTTLPR長等位基因A-G單核苷酸多態(tài)性與靜息態(tài)腦功能及行為學(xué)的相關(guān)性

張曉燕，梁艷，杜松妹，林海西，王維千，陳宏，劉惠茹，王美豪，趙永忠，楊闖

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 兒童保健科，浙江 溫州 325027；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 精神病與精神衛(wèi)生科，浙江 溫州 325015；3.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 放射科，浙江溫州 325015）

·論 著·

注意缺陷多動障礙兒童5-HTTLPR長等位基因A-G單核苷酸多態(tài)性與靜息態(tài)腦功能及行為學(xué)的相關(guān)性

張曉燕1，梁艷2，杜松妹2，林海西2，王維千2，陳宏2，劉惠茹3，王美豪3，趙永忠2，楊闖2

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 兒童保健科，浙江 溫州 325027；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 精神病與精神衛(wèi)生科，浙江 溫州 325015；3.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 放射科，浙江溫州 325015）

目的：分析注意缺陷多動障礙（ADHD）患兒SLA基因型與SLG基因型間腦低頻振蕩振幅（ALFF）的差異以及靜息態(tài)ALFF與行為學(xué)的相關(guān)性，探討A-G單核苷酸多態(tài)性對5-HTTLPR長等位基因（L）轉(zhuǎn)錄活動的影響。方法：22例ADHD患兒通過PCR基因檢測技術(shù)篩查出SLA基因型（SLA基因組）12例、SLG基因型（SLG基因組）10例，用磁共振掃描儀對患兒進(jìn)行功能磁共振靜息狀態(tài)掃描，采用ALFF評估靜息態(tài)腦功能，Conners兒童行為問卷評估行為現(xiàn)狀，有意義腦區(qū)的ALFF平均信號與Conners兒童行為問卷的各項指標(biāo)做兩兩相關(guān)分析。結(jié)果：SLA基因組在右額上回、左額中回、左腦島、右邊緣扣帶回ALFF值高于SLG基因組，其中左額中回的ALFF值與Conners兒童行為問卷的沖動多動評分呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.359，P=0.020），右邊緣扣帶回的ALFF值與沖動多動評分、品行問題評分均呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.479，P=0.024；r=-0.542，P=0.009）。SLA基因組低于SLG基因組的腦區(qū)ALFF值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：與SLG基因型相比，SLA基因型在大腦的多個區(qū)域均表現(xiàn)出更為活躍的功能活動，且傾向于更嚴(yán)重的沖動多動癥狀和品行問題。

注意缺陷多動障礙；5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體；多態(tài)性，單核苷酸；磁共振成像

五羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因啟動子區(qū)（5-HTTLPR）多態(tài)性與注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）發(fā)病是否有關(guān)目前研究結(jié)果不一致[1-2]，原因可能是長等位基因（L）上的腺嘌呤-鳥嘌呤單核苷酸（A-G）多態(tài)性（即LA、LG）會影響L等位基因的轉(zhuǎn)錄活動。有證據(jù)表明，LG可能類似短等位基因（S），只有LA增加5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（serotonin transporter，5-HTT）的轉(zhuǎn)錄活動[3-4]。但在靜息態(tài)腦功能方面，LA/LG多態(tài)性對ADHD患者的影響尚缺乏可靠的研究資料。本研究從該角度比較ADHD患兒SLA與SLG基因組間的差異，研究A-G單核苷酸多態(tài)性對L等位基因轉(zhuǎn)錄活動的影響。

1 對象和方法

1.1 對象 22例受檢者（男20例，女2例）來源于2013年3月至2014年11月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科、兒科門診就診的兒童。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)-IV（diagnostic and statistical manual of mental disorders-IV，DSM-IV）關(guān)于ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡7～16歲；③漢族，右利手；④中國兒童韋氏智力測驗總智力商數(shù)IQ≥90；⑤近3個月內(nèi)未經(jīng)任何藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：有精神活性物質(zhì)依賴或濫用史；合并器質(zhì)性精神障礙、精神分裂癥、雙相障礙、人格障礙等其他精神疾?。恢卮筌|體疾病史；神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、腦外傷或腦血管病患者；體內(nèi)有金屬異物植入，不能行磁共振檢查者；已懷孕者；有精神疾病家族遺傳史；聽力障礙、閱讀障礙不能完成相關(guān)測試者；兒童情感障礙和精神分裂癥問卷（kiddie-schedule for affective disorders and schizophreniapresent and lifetime version，K-SADS-PL）結(jié)果顯示存在共病者。所有受檢者均已獲得其家長或合法監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書。本研究通過溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 心理測評：使用K-SADS-PL（國內(nèi)K-SADS-PL診斷Kappa值為0.87[5]）評定兒童和青少年當(dāng)前和既往精神疾病發(fā)作；韋氏兒童智力量表評估智商；Conners兒童行為問卷（父母版）、ADHD-IV父母問卷[6]評估行為現(xiàn)狀。

1.2.2 基因型檢測及分組：①5-HTTLPR VNTR/SLC6A4（rs4795541，L/S變異）：使用引物5’-CAACTCCCTGT ACCCCTCCTA-3’（正向）和5’-GGTTGCAGGGGAGATCCTG-3’（反向），生成兩個堿基對47 bp（短等位基因S）和190 bp的PCR片段（長等位基因L）。反應(yīng)混合物中含有5 ng基因組DNA，2.5 mmol/L MgCl2，60 mmol/L Tris-HCl，15 mmol/L（NH4）2SO4，5 μL Q-solution（荷蘭Venlo公司），6.7 nmol正向引物和4.4 nmol反向引物，40 nmol核苷酸，1 U Taq聚合酶（美國Fermentas公司），最開始變性溫度是94 ℃ 5 min，然后是30 s的94 ℃變性（45個周期），再然后是30 s的56.8 ℃退火，60 s的72 ℃延長，最后7 min的72 ℃延長。得到的PCR制劑在2%瓊脂糖凝膠上電泳分離（100 V 45 min）。②5-HTTLPR VNTR，rs25531（LA/LG/S變異）：15 μL以上PCR反應(yīng)物用2 U MspI酶（美國Fermentas公司）消化分解，產(chǎn)生LA（位點(diǎn)分別在147 bp、190 bp）以及LG（位點(diǎn)分別在83 bp、107 bp）。所得到PCR產(chǎn)物在2%瓊脂糖凝膠上電泳分離（100 V，45 min）以及用溴化乙錠染色。

通過上述基因檢測方法，篩查出SLA基因型（SLA基因組）12例、SLG基因型（SLG基因組）10例。1.2.3 磁共振掃描及參數(shù)獲取：運(yùn)用美國GE公司3.0T磁共振成像系統(tǒng)掃描受檢者腦部。結(jié)構(gòu)成像包括T1WI、T2WI，以排除器質(zhì)性病變。靜息態(tài)功能磁共振掃描采用全腦血氧水平依賴（brain oxygen level dependent，BOLD）平面回波序列成像（echoplanar imaging，EPI）。

掃描參數(shù)設(shè)定為：TR=2 000 ms，TE=30 ms；翻轉(zhuǎn)角=90°；層數(shù)=31；層厚/層間隔=4.0/0.2 mm，矩陣=64×64。靜息態(tài)掃描設(shè)置要求掃描過程無刺激任務(wù)，受檢者仰臥、閉眼，保持清醒，全身靜止不動，盡量不進(jìn)行系統(tǒng)思維活動。解剖圖像的掃描采用3D梯度回波T1加權(quán)序列矢狀位掃描（TR=1 900 ms，TE=2.0 ms，反轉(zhuǎn)角=10°，F(xiàn)OV=220 mm×220 mm；矩陣=256×256，平面分辨率=0.87 mm×0.87 mm，層數(shù)=124，厚度=1.7 mm）。

1.2.4 靜息態(tài)圖像處理：運(yùn)用北京師范大學(xué)編制的基于SPM8（statistical parametric mapping）、REST（representational state transfer）以及DPARSF2.0（data processing assistant for resting-state fMRI）分析靜息腦功能圖像。為排除實(shí)驗過程中過度頭部運(yùn)動的影響，采用以下措施：①為了使受檢者適應(yīng)和T1平衡效果，每個受檢者的前10個圖層都被放棄，留下230個圖層進(jìn)行進(jìn)一步分析。②頭動校正（realignment）：去除位移超過2.0 mm的和（或）旋轉(zhuǎn)在任何方向超過1°的數(shù)據(jù)。③空間標(biāo)準(zhǔn)化（spatially normalization，SN）：由于不同被檢大腦的解剖結(jié)構(gòu)具有差異，原始圖像需通過SPM的EPI模板標(biāo)準(zhǔn)化。④平滑：使圖像數(shù)據(jù)具有隨機(jī)高斯場（Gaussian random field，GRF）的性質(zhì)以及提高信噪比[6]。 通過上述預(yù)處理后，測量低頻振蕩振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）結(jié)果。預(yù)處理完后，進(jìn)行去線性漂移和帶通濾波。頻率為0.01～0.08 Hz[6]。最后用estimation命令生成的SPM圖像來生成結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用基于MATLAB軟件平臺的REST 1.8工具包對組對象的標(biāo)準(zhǔn)化ALFF圖像進(jìn)行比較（使用灰質(zhì)概念圖作為協(xié)變量，進(jìn)一步去除結(jié)構(gòu)差異的影響），得出靜息狀態(tài)下具有統(tǒng)計學(xué)差異的ALFF腦圖。2組間標(biāo)準(zhǔn)化ALFF圖像的t檢驗分析由“Statistical Analysis”命令得到。ALFF統(tǒng)計腦圖差異閾值設(shè)定為P＜0.05（Alpha校正后），且簇＞50個體素。有意義的ALFF腦區(qū)均通過“Extract ROI signals”命令導(dǎo)出每位患者每個ALFF腦區(qū)的平均信號，然后使用SPSS16.0軟件做上述ALFF平均值與Conners兒童行為問卷（父母版）的各項指標(biāo)（沖動多動、品行問題、學(xué)習(xí)問題、心身問題、焦慮、多動指數(shù)）的兩兩相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較 ADHD患兒SLA基因組與SLG基因組性別構(gòu)成、年齡、韋氏智力總智商、受教育年限、家庭經(jīng)濟(jì)狀況、ADHD-IV父母問卷的注意缺陷評分、多動-沖動評分等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 2組間各腦區(qū)ALFF值的比較 SLA基因組的右額上回、左額中回、左腦島、右邊緣扣帶回ALFF值高于SLG基因組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2、圖1。SLA基因組低于SLG基因組的腦區(qū)ALFF值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 2組對象一般情況比較（ ±s）

2.3 相關(guān)分析 左額中回的ALFF值與沖動多動評分呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.359，P=0.020），右邊緣扣帶回的ALFF值與沖動多動評分、品行問題評分均呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.479，P=0.024；r=-0.542，P=0.009），見表3。余Conners兒童行為問卷評分（學(xué)習(xí)問題評分、心身問題評分、焦慮評分、多動指數(shù)）與有意義腦區(qū)（右額上回、左額中回、左腦島、右邊緣扣帶回）的ALFF平均信號的兩兩相關(guān)分析均顯示無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。

表2 SLA基因組＞SLG基因組ALFF值差異顯著的腦區(qū)

3 討論

靜息態(tài)功能磁共振成像能敏感地反映靜息狀態(tài)下大腦網(wǎng)絡(luò)的異常活動，從而探索大腦功能與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系[7]，而ALFF被認(rèn)為是靜息態(tài)下腦功能的一種自發(fā)活動狀態(tài)，具有穩(wěn)定而可靠的反應(yīng)腦功能狀態(tài)的特點(diǎn)[8]。研究表明，ADHD兒童在前額葉皮質(zhì)[9-10]、楔前葉[11]、邊緣扣帶回[12]、腦島[13]、基底節(jié)[14]等腦區(qū)功能連接減少。

圖1 SLA組＞SLG組ALFF值差異顯著的腦區(qū)（紅色區(qū)域為ALFF值增高，藍(lán)色區(qū)域為ALFF值降低，方框表示顯著差異腦區(qū)）

表3 SLA組與SLG組有顯著差異腦區(qū)的ALFF值與Conners兒童行為問卷（父母版）各項指標(biāo)間的相關(guān)分析

5-HTT被認(rèn)為與兒童的沖動行為有關(guān)[15]，可能在ADHD發(fā)病機(jī)制中起到重要作用[16]。由于低估了5-HTTLPR基因A-G單核苷酸多態(tài)性的作用，對ADHD患兒5-HTTLPR基因的研究大多數(shù)僅比較了L及S等位基因的差異，而A-G單核苷酸多態(tài)性并沒有被列入研究中，因此評價該單核苷酸等位基因的意義的研究非常少，且大多數(shù)研究集中在臨床藥物學(xué)、癥狀學(xué)等方面。研究表明，與LA等位基因相比，LG等位基因更接近于S等位基因：THAKUR等[17]考察了ADHD不同5-HTT基因型對哌醋甲酯0.5 mg·kg-1·d-1的反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LA等位基因攜帶者對哌醋甲酯反應(yīng)顯著，而LG等位基因和S等位基因兒童均較少受益于哌醋甲酯；KENNETH等[18]的研究表明，與LA等位基因的純合子相比，S或LG等位基因攜帶者，在不同程度上存在更嚴(yán)重的ADHD癥狀。

影像學(xué)方面的相關(guān)研究也非常少，大多數(shù)僅比較了L及S等位基因的差異，僅少數(shù)類似的研究。如JILLIAN等[19]的研究表明，在正常兒童和青少年中，S/S基因型的兒童和青少年與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（尤其是內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)）之間的聯(lián)系最弱，而LA/LA組連接增強(qiáng)最強(qiáng)，其次是雜合子；WILLEIT等[21]回顧分析了8個5-HTTLPR的相關(guān)研究，結(jié)果顯示LA/LA基因型表現(xiàn)出更高的5-HTT基因綁定，因此表現(xiàn)出5-HTT在幾個腦區(qū)密度更大。但也有不同的研究結(jié)果，如BORG等[22]發(fā)現(xiàn)，5-HTTLPR各基因型間比較無明顯差異，因此仍需要進(jìn)一步的驗證。

本研究表明，與SLG基因組相比，SLA基因組在大腦的多個區(qū)域均表現(xiàn)出更為活躍的功能活動，主要在前額葉皮層、腦島和邊緣扣帶回，其中左額中回與沖動多動評分呈顯著負(fù)相關(guān)，而右邊緣扣帶回與沖動多動評分、品行問題評分均呈顯著負(fù)相關(guān)；與SLA基因組相比，SLG基因組傾向于更嚴(yán)重的沖動多動癥狀和品行問題。這可能與LA等位基因更能增加5-HTT的轉(zhuǎn)錄活動有關(guān)。

由于SLG型樣本量非常少，所以大多數(shù)類似的研究[19-20]主要比較了LA/LA型、雜合子（主要為SLA），以及S/S型間的差異，這樣無法清楚地呈現(xiàn)A-G單核苷酸多態(tài)性對L等位基因表達(dá)的影響。為了解決這個問題，本研究擴(kuò)大了樣本量，特征性地選取了ADHD患兒SLA型及SLG型進(jìn)行比較，能更清楚地明確A-G單核苷酸多態(tài)性的可能作用。但由于我們樣本量還是偏少，且沒有達(dá)到嚴(yán)格的1∶1組間配對，未來的研究需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，同時需要采集其他基因型（LA/LA、S/S）的腦功能變化，進(jìn)行多組的比較，綜合評估5-HTTLPR基因、AG單基因突變的作用。

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The role of A-G single nucleotide polymorphism in the L allele of the 5-HTTLPR gene of attention def i-cit hyperactivity disorder： based on resting-state cereb

ZHANG Xiaoyan1, LIANG Yan2, DU Songmei2, LIN Haixi2, WANG Weiqian2,CHEN Hong2, LIU Huiru3, WANG Meihao3, ZHAO Yongzhong2, YANG Chuang2.
1.Department of Children Healthcare, the Second Aff i liated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027; 2.Department of Psychiatry and Mental Health, the First Aff i liated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015; 3.Department of Radiology, the First Aff i liated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015

Objective： To study the differences of amplitude of low frequency fl uctuation (ALFF) between genotypes of SLA and SLG with attention def i cit hyeractivity disorder (ADHD) children using functional magnetic resonance imaging (fMRI) and the relationship between ALFF and behavioristic. Methods： Screened out the genotypes of SLA and SLG of ADHD children by PCR gene detection technology. And all of the ADHD children were scanned with fMRI scanner in the resting state, using ALFF to assess the resting state cerebral function.And the Conners children behavior questionnaire was used to assess the behavior status quo. Results： Compared with the SLG genotype, SLA genotype showed ALFF were increased in right superior frontal gyrus, left middle frontal gyrus, left insula, right limbic cingulate gyrus, and no brain region with decreased ALFF. The ALFF of left middle frontal gyrus was signif i cantly negative correlative with impulse-hyperactivity ratings of conners children behavior questionnaire, and ALFF of right limbic cingulate gyrus was signif i cantly negative correlative with impulse-hyperactivity ratings and conduct problem score. Conclusion： Compared with the SLG genotype, the SLA genotype shows more yauld cerebral functional activities, and tend to be more serious impulse-hyperactivity and conduct problem.

attention de fi cit hyperactivity disorder; serotonin transporter; polymorphism, single nucleotide;magnetic resonance imaging

2017-03-04

浙江省自然科學(xué)基金資助項目（LY14H090012）；溫州市科技計劃項目（Y20140399，Y20130163）。

張曉燕（1983-），女，浙江溫嶺人，碩士。

楊闖，副主任醫(yī)師，Email：dryangchuang@163.com。

R749

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.11.001

丁敏嬌）