卵巢刺激越小越好嗎？助孕講究個(gè)體化

余運(yùn)西

微刺激方案是很安全，但不一定是最佳選擇。生殖醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)患者的特點(diǎn)制定個(gè)體化治療方案。

當(dāng)代女性，尤其是一部分職業(yè)女性，雖有著光鮮的外表，卻承受著巨大的生活壓力，導(dǎo)致自然孕育孩子成為一件難事。特別是近兩年來，隨著我國二孩政策的放開，高齡想要懷孕的女性越來越多，前往醫(yī)院咨詢做試管嬰兒的人也是越來越多。其中，一些患者聽說有微刺激方案，能夠減少傷害和并發(fā)癥，便有意一試。然而，北京大學(xué)第三醫(yī)院（北醫(yī)三院）生殖醫(yī)學(xué)中心主任醫(yī)師陳新娜表示，微刺激方案適合高齡卵巢功能減退和其他一些特殊原因的患者。微刺激方案是很安全，但不一定是最佳選擇。為達(dá)到既安全又成功的最大效益，生殖醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)患者的特點(diǎn)制定個(gè)體化治療方案，而不是千篇一律微刺激。

做試管嬰兒，一般要先利用藥物對(duì)患者進(jìn)行促排卵，再從卵巢內(nèi)取出卵子，同時(shí)從男方取出精子，在實(shí)驗(yàn)室將精子、卵子結(jié)合培養(yǎng)成胚胎，然后將胚胎轉(zhuǎn)移到子宮腔內(nèi)，使之著床、妊娠。而促排卵，是為了取得更多的優(yōu)質(zhì)卵子。女性一個(gè)自然排卵周期，一般只有一個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育。如果只利用一個(gè)卵泡中的一個(gè)卵子做試管嬰兒，那么就很容易出現(xiàn)無胚胎可移植的現(xiàn)象。即使有，成功率也太低。所以，為了保證試管嬰兒的成功率，需要用藥物進(jìn)行促排卵，促使多個(gè)卵泡同時(shí)發(fā)育成熟，獲得多個(gè)胚胎，從而大大提高成功率。

在輔助生殖治療過程中，年輕、卵巢功能正常的患者采用常規(guī)超促排卵方案，能獲得較多卵母細(xì)胞進(jìn)行體外受精治療，可供選擇移植的胚胎多、卵母細(xì)胞早排風(fēng)險(xiǎn)低、妊娠率較高。但對(duì)于卵巢功能減退患者，常規(guī)超促排卵治療常表現(xiàn)為卵巢反應(yīng)低下，獲得的卵母細(xì)胞數(shù)量與微刺激方案沒什么差別，妊娠率也沒有明顯提高。陳新娜表示，如何尋找個(gè)體化的、價(jià)廉高效的治療策略，快速安全地提高這部分患者的妊娠概率，是目前全球都在努力的治療方向。

要關(guān)注卵子的質(zhì)量而不是數(shù)量

對(duì)于高齡（一般指年齡大于40歲）且卵巢功能下降的患者，即便大量用促排卵藥物，有時(shí)也只能得到2個(gè)～3個(gè)卵泡，增加了患者的負(fù)擔(dān)，卻無法獲得更好的效果。臨床上曾有這樣的患者，在促排上下足了工夫，多次促排但配對(duì)成功率低，或者反復(fù)種植失敗和反復(fù)流產(chǎn)。更有甚者，促排十幾次，取卵十幾次，依然沒有成功，給母體的身心、家庭的經(jīng)濟(jì)都帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。

卵巢微刺激是目前卵巢功能極度減退患者較常用的促排卵方案。一般以口服促排卵藥物為主，有時(shí)聯(lián)合注射少量促排藥，時(shí)間短、簡(jiǎn)單、方便、花費(fèi)少，可以連續(xù)多個(gè)周期進(jìn)行，有時(shí)甚至一個(gè)周期兩次促排卵（卵泡期和黃體期）。由于微刺激方案患者大多數(shù)宮腔環(huán)境及內(nèi)膜厚度欠佳，且由于目前有先進(jìn)可靠的胚胎凍存技術(shù)（復(fù)蘇率超過95%），故醫(yī)生常常建議當(dāng)月凍存胚胎不移植，待累積滿意數(shù)量的胚胎后，可選擇在宮腔環(huán)境及內(nèi)膜狀態(tài)最佳時(shí)移植胚胎（一次不超過3個(gè)），這樣就能達(dá)到最優(yōu)化的成功率。相對(duì)于傳統(tǒng)促排卵方案，微刺激方案的關(guān)注點(diǎn)是卵子的質(zhì)量而不是數(shù)量，減少患者負(fù)擔(dān)，通過增加促排卵次數(shù)增加累積胚胎數(shù)從而提高累積妊娠率。

陳新娜說，對(duì)于正常反應(yīng)人群，促性腺激素釋放激素（GnRH）激動(dòng)劑方案獲卵數(shù)更多，種植率、活產(chǎn)率、持續(xù)妊娠率更高。對(duì)于多囊卵巢綜合征人群，兩種方案的臨床妊娠率及持續(xù)妊娠率無顯著性差異，但拮抗劑方案能顯著降低患者卵巢過度刺激綜合征發(fā)生率。對(duì)于較低反應(yīng)者，可先嘗試稍改良的超促排卵方案，失敗后再逐步嘗試微刺激和自然周期方案。而對(duì)于極低反應(yīng)者，則直接進(jìn)行微刺激或改良自然周期等靈活多變的方案并進(jìn)行輔助用藥預(yù)治療。

陳新娜強(qiáng)調(diào)，沒有普遍的絕對(duì)有效和最理想的方案，個(gè)體化控制性促排卵才是最安全和有效的治療，患者獲益最大。

患者最好的選擇是信任醫(yī)生

并不推薦所有人使用微刺激方案，特別是年輕人。那么，哪些患者適合采用試管嬰兒微刺激促排卵治療呢？

第一類是大齡、卵巢有早衰跡象、卵子儲(chǔ)備不足的患者。從激素上看，有FSH高于12，AMH低于0.5等指標(biāo)。目前，很多美國的生殖中心并不愿意接納FSH大于20的患者，擔(dān)心拉低生殖中心的成功率統(tǒng)計(jì)。但實(shí)際上在微刺激情況下，即使是FSH很高的患者仍然有機(jī)會(huì)獲得優(yōu)質(zhì)卵子（特別是年齡較輕的患者），微刺激也不一定永遠(yuǎn)只有1個(gè)～2個(gè)卵子，有時(shí)會(huì)有意想不到的好結(jié)果，取卵數(shù)反而比超促排卵還多，而費(fèi)用卻大大減少。對(duì)于卵巢功能極差的，有時(shí)不得已只能選擇自然周期或改良自然周期方案。

第二類是不孕合并有乳腺癌或子宮內(nèi)膜癌病史但已治愈的患者。腫瘤雖已治愈，但仍有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，且都是對(duì)雌激素高度敏感的，所以為安全考慮，應(yīng)只考慮用微刺激方案，且整個(gè)促排卵過程中嚴(yán)格控制雌激素的水平或作用（聯(lián)合用來曲唑促排卵的微刺激方案最適合乳腺癌史的患者，聯(lián)合孕激素的促排卵方案則適合子宮內(nèi)膜癌史的患者）。

第三類是多次采用超促方案失敗的患者，再次治療希望改善卵子及胚胎質(zhì)量，達(dá)到“少而精”的目的。嘗試獲取數(shù)量更少但是有可能質(zhì)量更好的卵子，以提高成功率，但這只是一種嘗試和愿望，實(shí)際效果也并不一定更好。這類患者還需多方面考慮超促排卵方案失敗的原因。

第四類是自身身體對(duì)激素藥物敏感的卵巢高反應(yīng)（瘦小體型的多囊卵巢患者）的患者，一定要采用小劑量微刺激促排的方式（小劑量促排卵藥的拮抗劑方案或同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用口服促排卵藥），更安全且可以取到足夠多的卵子（8個(gè)～15個(gè)），卵子質(zhì)量好，累積成功率高。若促排卵用藥過大則可能取卵數(shù)超過20個(gè)～30個(gè)，取卵后出現(xiàn)腹脹腹水等卵巢過度刺激癥狀，增加患者痛苦。應(yīng)用拮抗劑方案的好處是遇到卵泡生長過多（超敏感患者即使微刺激也會(huì)出現(xiàn)），仍有辦法完全預(yù)防卵巢過度刺激綜合征（取卵后的腹脹腹水胸水等表現(xiàn)），且不影響卵子質(zhì)量。

第五類是希望降低治療成本的夫婦。溫和刺激方案用藥量減少，費(fèi)用有所降低。但如果是卵巢功能正常的患者，過低的刺激會(huì)導(dǎo)致取卵數(shù)大大減少，反而是得不償失，不值得推薦。

方案的選擇其實(shí)是一個(gè)很專業(yè)的事情，醫(yī)生需要考慮的因素很多，患者的需求也是其中之一。通常，患者只要把自己的需求告知醫(yī)師，比如說希望卵巢刺激小一點(diǎn)，或不想凍胚移植等，醫(yī)生會(huì)根據(jù)其不孕原因、卵巢評(píng)估、既往促排卵的歷史等，給出專業(yè)的促排卵方案的個(gè)體化建議。對(duì)患者來說，最好的選擇就是信任醫(yī)師，不要聽從一些不專業(yè)的傳說，反復(fù)糾結(jié)。

案例：幫年齡偏高女性圓夢(mèng)

46歲的張女士原發(fā)不孕，卵巢功能不好，且有多年的隱匿性腎小球腎炎病史。出于安全考慮，她在醫(yī)生的指導(dǎo)下選擇了微刺激方案，每次取2個(gè)～3個(gè)卵，每次都凍存或新鮮移植1個(gè)～2個(gè)優(yōu)質(zhì)胚胎。做到第10次微刺激取卵時(shí)，當(dāng)月內(nèi)膜條件較好，就新鮮移植了兩個(gè)好的胚胎，成功懷孕，單胎分娩，張女士幸福地當(dāng)上了媽媽。另外，她還有凍存的胚胎。她說：“等孩子兩歲后，她要來解凍移植，爭(zhēng)取再要一個(gè)孩子?！?/p>

41歲的孫女士，繼發(fā)不孕2年，卵巢功能減退，2015年3月通過超促排卵取到7枚卵，移植兩個(gè)胚胎，結(jié)果未能懷孕。2015年12月，她再次超促排卵，促排卵藥用到每天450單位，卻只取到3枚卵，且異常受精，無胚胎移植。適當(dāng)調(diào)理后，2016年6月她計(jì)劃再次做試管嬰兒時(shí)，醫(yī)生為她選擇了微刺激方案，每天僅用150單位促排卵藥，取卵11枚，獲得7枚胚胎，新鮮移植兩枚優(yōu)質(zhì)胚胎，當(dāng)月成功受孕。目前，孫女士已成功分娩。

追求更“自然”“友好”的助孕方式

輔助生殖技術(shù)的重要內(nèi)容之一是調(diào)節(jié)卵巢的排卵功能。最早期的體外受精與胚胎移植技術(shù)在自然周期取卵進(jìn)行，每一周期可用的卵子通常只有一個(gè)，經(jīng)過一系列復(fù)雜的程序后，顯然最后進(jìn)行胚胎移植的機(jī)會(huì)和移植的胚胎數(shù)目都受到嚴(yán)重的限制，因而成功率很低。

最初的輔助生殖技術(shù)中，常用的取卵技術(shù)是腹腔鏡手術(shù)或開腹取卵，獲得的卵子數(shù)量極有限，影響了人工輔助生殖技術(shù)的成功率和臨床應(yīng)用范圍。最初的輔助生殖技術(shù)成功率在2%～5%，而且代價(jià)高昂，病人承受的痛苦巨大。

后來，超促排卵技術(shù)隨著生殖生理學(xué)的進(jìn)步而同步發(fā)展起來，高精度的實(shí)時(shí)超聲檢查系統(tǒng)的臨床普及、生物制藥行業(yè)的發(fā)展導(dǎo)致的人工合成激素藥品的大規(guī)模生產(chǎn)等，使得超促排卵技術(shù)已經(jīng)成為輔助生殖技術(shù)中重要的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)。

控制性超促排是先用激素阻止體內(nèi)促卵泡激素和促黃體激素的分泌，再用促卵泡生長的激素刺激卵巢中的卵泡成長，使卵巢內(nèi)的多個(gè)卵泡同時(shí)發(fā)育?？刂菩猿倥趴梢栽鰪?qiáng)與改善卵巢功能，擺脫自然周期的限制，從而能夠獲得多枚優(yōu)質(zhì)卵子，培育出足夠的優(yōu)質(zhì)胚胎，以增加患者受孕的機(jī)會(huì)。

值得注意的是，早在上世紀(jì)90年代，“試管嬰兒之父”愛德華茲就提出了回歸自然的促排卵理念，呼吁減少用藥，減少藥物的刺激，減少接受試管嬰兒治療的并發(fā)癥。近年來，隨著試管嬰兒技術(shù)的發(fā)展及成熟，人們開始更多地關(guān)注治療的舒適性及安全性，追求更“自然”“友好”的助孕方式，這也是卵巢微刺激受到關(guān)注的重要原因。值得注意的是，近年興起的拮抗劑方案就是更友善的促排卵方案的代表，對(duì)于有多囊卵巢的卵巢高反應(yīng)患者是最佳選擇，既可以取到多量的卵子，卵質(zhì)量好，凍存多個(gè)胚胎，又可以明顯降低甚至消除卵巢過度刺激的風(fēng)險(xiǎn)，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床治療。

謠言與真相

？一個(gè)月取10多個(gè)卵，卵巢可能會(huì)早衰，女性可能會(huì)早絕經(jīng)。

專家釋疑：眾所周知，女性的卵母細(xì)胞數(shù)是出生時(shí)就固定的，不能再生。一生的自然周期約排400個(gè)～500個(gè)卵子。正常月經(jīng)周期，雖然只能有一個(gè)成熟卵泡生長并排一個(gè)卵子，但不代表當(dāng)月只損失一個(gè)卵母細(xì)胞。一般情況下，由于優(yōu)勝劣汰，只有最敏感的那個(gè)卵泡可以生長發(fā)育及成熟，而伴隨生長的有很多小卵泡，由于不能同步發(fā)育成熟，最后只能萎縮退化，卵母細(xì)胞凋亡（即死亡）。這在醫(yī)學(xué)上叫卵泡閉鎖。而試管嬰兒中的促排卵，便是將這些要被淘汰的卵泡也充分利用起來，讓它們一同發(fā)育成熟，從而變廢為寶。因此，理論上促排卵并不會(huì)造成卵巢早衰。

？

一次排那么多卵，卵泡質(zhì)量肯定不佳，染色體異常的發(fā)生率高。

專家釋疑：過去認(rèn)為，超促排卵獲卵太多會(huì)導(dǎo)致卵質(zhì)量差和染色體異常發(fā)生率更高。而現(xiàn)在認(rèn)為超促排卵本身并不會(huì)影響卵子的質(zhì)量及染色體異常的概率，越年輕獲卵數(shù)越多，則優(yōu)質(zhì)染色體正常的胚胎數(shù)越多，累積成功率越高。卵子質(zhì)量好不好取決于女性的身體素質(zhì)，主要是年齡，還包括免疫、代謝、遺傳等因素，但目前臨床上對(duì)于年齡、免疫、代謝、遺傳等因素能干預(yù)的還是很少。也有一些日常生活因素會(huì)影響卵子質(zhì)量，包括環(huán)境污染、抽煙、壓力、過度運(yùn)動(dòng)、營養(yǎng)不均、肥胖或太瘦等。提高卵泡質(zhì)量，應(yīng)從全身調(diào)理入手，進(jìn)行飲食、運(yùn)動(dòng)、作息調(diào)節(jié)，將全身心狀態(tài)調(diào)整好，增加優(yōu)質(zhì)胚胎率。

？

長方案時(shí)間太長了，短方案能早懷孕。

專家釋疑：通常情況下，卵巢情況較好、年齡相對(duì)年輕的情況下醫(yī)生會(huì)建議長方案。短方案偏重于卵巢功能較差的情況，但具體情況如何要通過患者的檢查結(jié)果來確定。這兩種方案之間不存在好壞的差別。長方案并不一定就要多花很多時(shí)間，只不過是在促排之前有一個(gè)預(yù)治療（降調(diào)節(jié)處理半個(gè)月～1個(gè)月），而促排卵的用藥時(shí)間只是平均比短方案多1天～3天而已。

微刺激取卵少，成功率低，一般不建議使用。

專家釋疑：微刺激也不一定取卵少，這取決于患者本身的卵巢儲(chǔ)備功能。卵巢功能好的，微刺激也可以一次取十多個(gè)卵，成功率不一定低。而對(duì)于卵巢功能極度減退的患者，往往超促排卵沒有卵泡生長或者取不到卵，改用微刺激方案后卻能取出3個(gè)～4個(gè)卵。還有另一部分患者，是因?yàn)槁殉补δ芴?，不得不選擇微刺激方案，因?yàn)榧词钩倥怕岩矝]有更多的卵泡生長。所以，醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者當(dāng)月的具體情況選擇最適合患者的方案。

使用促排卵藥物會(huì)使人變胖。

專家釋疑：有些患者稱在打完排卵針后體重有所增加，這種現(xiàn)象是因?yàn)榇虼倥怕厌槙?huì)使雌激素水平上升，使水分滯留在體內(nèi)，導(dǎo)致體重上升或水腫。治療后一段時(shí)間，隨著藥物代謝，雌激素水平歸于正常，潴留在體內(nèi)的水分就會(huì)排出體外，體重和水腫即能恢復(fù)。還有些女性由于擔(dān)心飲食和活動(dòng)會(huì)影響試管嬰兒的成功率，過度進(jìn)補(bǔ)和限制身體活動(dòng)，甚至每天臥床休息，這樣自然會(huì)使脂肪堆積、體重升高。

陳新娜，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，北醫(yī)三院生殖醫(yī)學(xué)中心臨床組組長，中華性醫(yī)學(xué)會(huì)生殖分會(huì)常務(wù)委員。1993年畢業(yè)于北京醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，從事婦產(chǎn)科工作20余年。專職于生殖內(nèi)分泌及不孕臨床工作17年，2007年作為訪問學(xué)者在美國從事博士后研究一年，并在美國多家生殖中心進(jìn)行深入的交流學(xué)習(xí)。熟練掌握各種促排卵方法，并結(jié)合患者的個(gè)體差異靈活運(yùn)用，特別對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能減退和卵巢低反應(yīng)患者的助孕治療有獨(dú)到見解。在國內(nèi)外核心期刊發(fā)表20余篇有關(guān)促排卵方案、卵巢過度刺激征、卵巢早衰、下丘腦閉經(jīng)、卵巢功能減退及減胎方面的論文。