姜黃素共晶研究進(jìn)展

程桂林，鄧彩 ，蔣成君*

姜黃素共晶研究進(jìn)展

程桂林1，鄧彩2，蔣成君2*

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥科學(xué)院，浙江 杭州 310053；2.浙江科技學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州 310023）

姜黃素是一種天然多酚類化合物，具有降血脂、抗腫瘤、抗炎、利膽、抗氧化等多種藥理活性。然而，姜黃素水溶性差（8.7 mg/L）的缺點(diǎn)限制了其臨床應(yīng)用。姜黃素可以與多種共晶形成物形成共晶，從而改變其理化性質(zhì)。本文對(duì)姜黃素的共晶制備方法及其熔點(diǎn)、溶解度和穩(wěn)定性等性質(zhì)進(jìn)行了綜述，為姜黃素在藥物中的應(yīng)用提供借鑒與參考。

姜黃素;共晶;溶解度

近年來，相對(duì)于化學(xué)藥物，人們更加傾向于采用天然藥物來治療疾病。姜黃素（curcumin）是從姜科植物Curcuma longa L.中提取的一種天然藥物，具有降血脂、抗腫瘤、抗炎、利膽、抗氧化等多種藥理活性[1-2]，安全性良好。在世界某些地區(qū)已被使用了數(shù)百年，尤其是印度和中國(guó)。在印度古老的阿育吠陀醫(yī)學(xué)體系中，姜黃被粉碎成糊狀物，用于治療眼睛感染、包扎傷口、燒傷、蚊蟲叮咬以及各種皮膚病。也以不同的形式治療牙科疾病、消化不良、腸胃氣脹、潰瘍等消化系統(tǒng)疾病[3]。

姜黃素的結(jié)構(gòu)如圖1所示，在酸性或中性的環(huán)境下，姜黃素以β-二酮的形式存在；在堿性環(huán)境下，姜黃素主要是以酮-烯醇的形式存在。

圖1 a.姜黃素（β-二酮式）；b.姜黃素（酮-烯醇式）

姜黃素難溶于水，在水中的溶解度僅為8.7 mg/L[4]，在堿性環(huán)境中的水溶性雖有所提高，但穩(wěn)定性降低。目前，解決姜黃素的難溶性問題是姜黃素成藥的難題。改善姜黃素的溶解度和生物利用度的方法主要是通過制備新的藥物劑型，如微乳、微球、固體分散體、脂質(zhì)體、磷脂復(fù)合物、膠束納米粒、環(huán)糊精包合物及滴丸[4-6]。然而微球、納米粒、固體分散體、脂質(zhì)體等需要大量的載體輔料；微乳制劑含有大量表面活性劑具有潛在的毒性；制備磷脂復(fù)合物時(shí)需要在一定溫度下藥物與磷脂進(jìn)行復(fù)合反應(yīng)并除去溶劑，這樣可能引起姜黃素的降解[7]。因此，解決姜黃素難溶性有效成分溶解吸收差的問題是當(dāng)前藥學(xué)工作者面臨的主要挑戰(zhàn)之一。

藥物共晶是指一個(gè)共晶形成物作為藥物活性成分 （Active Pharmaceutical Ingredient，API）與另外一個(gè)或多個(gè)共晶形成物 （cocrystal coformers，CCF）在氫鍵、范德華力或其他非共價(jià)鍵的作用下形成的新的結(jié)晶[8]。區(qū)別于重結(jié)晶，共晶的最終結(jié)果是形成了一種異晶物質(zhì)（共晶）而非同型物質(zhì)（重結(jié)晶）。共晶技術(shù)可以顯著提高姜黃素溶解度，本文綜述了姜黃素共晶的制備及其性質(zhì)，為藥物共晶在姜黃素難溶性有效成分中的應(yīng)用提供參考和借鑒。

1 姜黃素藥物共晶的制備

姜黃素的熔點(diǎn)（m.p.）為 181 ℃～183℃；特性溶出速率（IDR）為（6.1×10-3mg/cm2）/min；在水中的溶解度僅為8.7 mg/L；在40%乙醇/水中的溶解度為99 mg/L。姜黃素分別與煙酰胺、阿魏酸、對(duì)苯二酚、對(duì)羥基苯甲酸和L-酒石酸等形成共晶，其結(jié)果如表1所示。

共晶最常見的合成方法為溶液法和研磨法，溶液法是最重要的一種方法，它包括揮發(fā)結(jié)晶法、反應(yīng)結(jié)晶法和冷卻結(jié)晶法。藥物共晶若需要滿足單晶X-射線衍射測(cè)試的要求，只能通過溶液法合成。Su等[13]選用 4，4-聯(lián)吡啶-N，N-二氧化物（BPNO）為CCF，制備姜黃素共晶。將等摩爾量的姜黃素和BPNO懸浮在無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶劑中，并在室溫下攪拌，懸浮液加熱到60℃，保溫72 h后，將其完全溶解，在室溫下蒸發(fā)24 h，獲得姜黃素與BPNO的黃色塊狀結(jié)晶 （JUC-C14）。當(dāng)用等摩爾甲醇代替乙醇時(shí)，產(chǎn)物則為紅色晶體（JUC-C15）。兩個(gè)共晶體的粉末X-射線衍射實(shí)驗(yàn)圖與模擬結(jié)果一致，表明兩個(gè)共晶體的純度較高。JUC-C14和JUC-C15之間的區(qū)別是甲醇分子與姜黃素分子的羰基相互作用，氫鍵距離為2.953（8）?。這種相互作用使得JUC-C15中的姜黃素分子以穩(wěn)定的二酮結(jié)構(gòu)存在。徐輝等[12]采用溶劑結(jié)晶法，將姜黃素和賴氨酸等摩爾置于三頸燒瓶中，加水溶解，90℃水浴攪拌1 h，趁熱過濾，向?yàn)V液中加入無(wú)水乙醇至乙醇含量達(dá)到70%，攪拌、過濾，濾液于60℃水浴條件下減壓回收乙醇，得到不溶物，過濾，沉淀于50℃真空干燥箱內(nèi)干燥4 h，得姜黃素-賴氨酸共晶。通過元素分析、DSC、PXRD等技術(shù)手段進(jìn)行了表征，證明了姜黃素與賴氨酸通過氫鍵鍵合，形成了新的物相。Chow等[11]通過快速除溶劑法來制備姜黃素（CUR）與間苯三酚（PHL）的共晶。將等摩爾量的CUR與PHL溶于不同的有機(jī)溶劑中，在60℃的水浴中加熱，真空除去溶劑，得到的固體物質(zhì)在40℃的烘箱中干燥3 h，并儲(chǔ)存在避光、干燥處。結(jié)果顯示，在極性較高的丙酮溶劑中，API和CCF顯示出相似的溶解度，更易形成純的共晶。

以上采用溶液法制備共晶，溶液中API和CCF的相互作用要強(qiáng)于其它分子間的相互作用力，才能保證藥物共晶的生成。而且要選擇合適的溶劑、結(jié)晶溫度和速度以及組分之間的化學(xué)計(jì)量比，以避免API或CCF單獨(dú)析出的情況[15]。另一種固態(tài)研磨法借助于機(jī)械力的作用來制備共晶，操作簡(jiǎn)單、綠色環(huán)保，可以解決在溶液結(jié)晶期間可能形成的溶劑/水夾雜物等問題。Goud等[9]以一定的化學(xué)計(jì)量比將姜黃素分別與煙酰胺、阿魏酸、對(duì)苯二酚、對(duì)羥基苯甲酸、L-酒石酸置于研缽中，固態(tài)研磨1 min。通過差示掃描量熱法確定產(chǎn)物的共晶性質(zhì)，通過PXRD、IR、拉曼光譜和固態(tài)NMR光譜確定不存在氫結(jié)合相。但是通過研磨法得到的產(chǎn)物通常為粉末狀，不適合于單晶衍射分析。研磨時(shí)固體與固體的反應(yīng)能力取決于兩種分子的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)性和移動(dòng)性。加入少量適當(dāng)?shù)娜軇┹o助研磨，可以加快分子的擴(kuò)展，提高共晶的生成速率[17]。Sanphui等[10]將姜黃素與間苯二酚和鄰苯三酚分別置于研缽中，加入5～6滴乙醇，輔助研磨固體組分30 min，得到姜黃素-間苯二酚和姜黃素-鄰苯三酚共晶。最近，Indumathi等[15]將姜黃素與水楊酸以不同的化學(xué)計(jì)量比在室溫下研磨10 min形成微晶，同時(shí)用DSC分析，得到姜黃素-水楊酸的二元相圖，結(jié)果確定最優(yōu)的API和CCF配比為1∶2。同樣的方法篩選姜黃素與偏苯三酚的化學(xué)計(jì)量比配比為1∶1和1∶2最優(yōu)。然后將等摩爾的姜黃素-偏苯三酚加熱至130℃，分別溶于29種不同的溶劑中，并在25℃下自然揮發(fā)干。最后發(fā)現(xiàn)在等體積的丙酮-甲苯和乙酸乙酯-甲苯溶劑中可以得到姜黃素-偏苯三酚共晶。

同樣將兩種方法結(jié)合的還有姜黃素-4-羥基吡啶和姜黃素-4，6-二羥基-5-硝基嘧啶[13]。先將姜黃素與4-羥基吡啶等摩爾在研缽中乙醇輔助研磨30 min，然后在乙醇中結(jié)晶，4-羥基吡啶會(huì)沉淀在錐形瓶底部，姜黃素的結(jié)晶速度更快，會(huì)呈現(xiàn)棒狀晶體先析出?；蛘咭部蓪⒔S素與4-羥基吡啶直接溶于乙醇或DMSO中形成飽和溶液，然后分別在冰箱中（10℃）冷卻結(jié)晶析出，在室溫（30℃）溶劑揮發(fā)結(jié)晶。姜黃素與4，6-二羥基-5-硝基嘧啶采用液體輔助研磨法與溶液法結(jié)合的方法制備共晶，共晶體比較難析出，得到的很有可能是姜黃素單晶。

表1 姜黃素的共晶及其性質(zhì)

2 姜黃素共晶性質(zhì)

2.1 熔點(diǎn)

通常，共晶體的熔點(diǎn)都是介于API與CCF之間，比如姜黃素-4-羥基吡啶[14]的熔點(diǎn)為175.1℃，介于4-羥基吡啶（150℃）與姜黃素（181℃～183℃）之間。姜黃素-間苯二酚（165.4℃）和姜黃素-鄰苯三酚（157.9℃）兩種共晶體的熔點(diǎn)也是介于單組分熔點(diǎn)之間[10]。姜黃素與賴氨酸[12]的共晶有a，b兩種晶型，a型共晶在208.6℃處出現(xiàn)一個(gè)吸熱峰，推測(cè)其為熔點(diǎn)；姜黃素b型共晶在190.6℃和208.4℃處各出現(xiàn)一個(gè)吸熱峰，推測(cè)b型共晶在190.6℃處吸熱，轉(zhuǎn)變?yōu)閍型共晶，進(jìn)而體現(xiàn)出a型共晶的特征。在Indumathi等[15]的研究中發(fā)現(xiàn)，姜黃素共晶的熔點(diǎn)不僅與API與CCF的化學(xué)計(jì)量比有關(guān)，還與共晶溶劑有關(guān)。姜黃素-偏苯三酚（1∶2）在丙酮-甲苯和乙酸乙酯-甲苯溶劑中的共晶熔點(diǎn)分別為160.2℃和159.8℃；姜黃素-偏苯三酚（1∶1）在丙酮-甲苯和乙酸乙酯-甲苯溶劑中的共晶熔點(diǎn)分別為163.2℃和161.8℃。

但是，也有共晶體的熔點(diǎn)低于各個(gè)單組分的熔點(diǎn)。姜黃素-4，6-二羥基-5-硝基嘧啶[14]的熔點(diǎn)為172.9℃，低于4，6-二羥基-5-硝基嘧啶（＞300℃）與姜黃素的熔點(diǎn)。姜黃素-水楊酸[15]的熔點(diǎn)為128.1℃，同樣低于水楊酸（165℃）與姜黃素的熔點(diǎn)。當(dāng)姜黃素分別與煙酰胺、阿魏酸、對(duì)苯二酚、對(duì)羥基苯甲酸和L-酒石酸等形成共晶時(shí)，其熔點(diǎn)都向低溫轉(zhuǎn)變[9]。這是因?yàn)楫a(chǎn)物存在較弱的相互作用和較高的熵[18]，除了具有較低熔點(diǎn)的煙酰胺形成了組中最低熔點(diǎn)的共晶，其余共晶產(chǎn)物與CCF的熔點(diǎn)沒有任何直接的相關(guān)性。同樣，CUR-PHL共晶[11]的熔點(diǎn)比兩者的單組分都要低，然而，共晶體的熔融摩爾焓（58.9 kJ/mol）顯著高于 CUR 和 PHL的摩爾焓 （CUR：50.0 kJ/mol；PHL：33.3 kJ/mol），這表明在共晶時(shí)形成了更強(qiáng)的晶格。

對(duì)JUC-C14和JUC-C15進(jìn)行了熱重分析的測(cè)試[19]。結(jié)果顯示：共晶JUC-C14熱重譜圖在211℃沒有顯示重量的減少；而JUC-C15在（110℃）有10%的失重，也與DSC曲線中的出現(xiàn)的吸熱峰恰好吻合。這證明JUC-C14共晶結(jié)構(gòu)不存在溶劑分子，JUC-C15的失重為共晶中溶劑分子甲醇的失去。隨著溫度的升高，兩種共晶體的DSC曲線在211℃處都有一個(gè)單一的吸熱峰，與API和CCF的熔點(diǎn)不同，從而證明合成了新結(jié)構(gòu)的共晶并且新相的純度較高。熔融的狀態(tài)同時(shí)伴隨了共晶的分解，直至630℃～640℃兩者均分解完全。

2.2 溶解度

共晶的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)之一就是可以改善藥物的溶解度[20]，姜黃素的水溶性成為了其批準(zhǔn)為治療劑的障礙[21]。Sanphui等[10]對(duì)姜黃素與間苯二酚和鄰苯三酚形成的共晶進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與姜黃素單晶相比，這2種共晶在30℃、40%乙醇/水溶液中的特性溶出速率分別是單晶的4.72倍和11.76倍。共晶體的姜黃素濃度在約2.5 h達(dá)到峰值，然后開始緩慢降低。粉末溶解于40%乙醇/水中的4 h 溶解量 （AUC0～4h） 分別為 12.2 g·h/L；23.3 g·h/L；36.5 g·h/L。姜黃素-4-羥基吡啶共晶[14]在37℃、40%乙醇/水溶液中的特性溶出速率是姜黃素的3.1倍。

藥物的生物利用度和功效主要取決于其在水性介質(zhì)中的溶解度和溶解速率。共晶具有高溶解度和較快的溶解度，是因?yàn)槠渚哂懈咦杂赡?，更大的分子遷移率和更弱的分子間相互作用[22]。當(dāng)姜黃素分別與煙酰胺、阿魏酸、對(duì)苯二酚、對(duì)羥基苯甲酸和L-酒石酸形成共晶時(shí)[9]，各種共晶在30℃、40%乙醇/水溶液中的特性溶出速率分 別是 姜黃素 的 10.60、6.75、5.64、4.43 和 2.16倍；AUC0～5h分別是 5.85、3.99、3.26、3.36、1.68 倍，較姜黃素有顯著提高。

徐輝等[12]分別在0.1 mol/L的HCl溶液、水及pH=6.8的磷酸鹽緩沖液中測(cè)試姜黃素及其與賴氨酸共晶的溶解性。兩種姜黃素共晶的粉末在pH=6.8的磷酸鹽緩沖液中能迅速溶解，其中b型結(jié)晶在試驗(yàn)開始后5 min之內(nèi)，95%以上的姜黃素被釋放出來。姜黃素共晶表現(xiàn)出了明顯的pH依賴的溶解特性。通過比較，姜黃素共晶相較于姜黃素有著更為良好的溶解性質(zhì)，這表明共晶體可能在腸道中能更好地釋放，生物利用度可能會(huì)更高。

但不是所有共晶體的溶解性都會(huì)得到改善，CUR-PHL共晶[11]在50%乙醇/水溶劑中的特性溶出速率反而比單組分低，這是因?yàn)楣簿w與溶解介質(zhì)接觸時(shí)，其表面瞬時(shí)轉(zhuǎn)化為姜黃素，從共晶體表面的顏色從深紅變?yōu)榱咙S色就可以看出。

2.3 穩(wěn)定性

藥物的穩(wěn)定性是藥物的一項(xiàng)重要指標(biāo)，如果藥物不穩(wěn)定，可能影響藥物的生物利用度，進(jìn)而影響藥效。在藥物的儲(chǔ)存中，大部分藥物在低濕度下是穩(wěn)定的，但是在高濕度下容易形成水合物或者發(fā)生潮解。姜黃素-煙酰胺、姜黃素-阿魏酸、姜黃素-對(duì)苯二酚、姜黃素-對(duì)羥基苯甲酸和姜黃素-L-酒石酸共晶在35℃、40%相對(duì)濕度（RH）的環(huán)境條件下能穩(wěn)定儲(chǔ)存超過6個(gè)月[9]。姜黃素與間苯二酚和鄰苯三酚共晶在40℃、75%RH可以穩(wěn)定存在13周[10]。姜黃素-偏苯三酚共晶粉末在40℃、75%RH儲(chǔ)存3周后，PXRD發(fā)現(xiàn)共晶結(jié)構(gòu)并未發(fā)生變化。CUR-PHL共晶在60℃的干燥環(huán)境中能保持 2個(gè)月不轉(zhuǎn)化為 API和 CCF；在40℃、75% RH可以儲(chǔ)存3周[11]。對(duì)姜黃素、JUC-C14和JUC-C15進(jìn)行為期4周的不同RH（43%、75%、87%和 98%）范圍內(nèi)吸濕穩(wěn)定性的測(cè)試，并采用XRD實(shí)驗(yàn)對(duì)樣品進(jìn)行檢測(cè)[19]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有的樣品均沒有潮解現(xiàn)象，可以保持其晶型不變。由此證明JUC-C14、JUC-C15共晶能夠很好的保持原料藥的穩(wěn)定性，有利于藥物的貯存。

3 結(jié)語(yǔ)

姜黃素的共晶形成物的種類選擇性多，可以分為：（1）酰胺類：如煙酰胺；（2）酚類：如對(duì)苯二酚、間苯二酚、鄰苯三酚、間苯三酚、偏苯三酚；（3）羧酸類：如阿魏酸、對(duì)羥基苯甲酸、L-酒石酸、賴氨酸、水楊酸；（4）雜環(huán)類：如 BPNO、4-羥基吡啶、4，6-二羥基-5-硝基嘧啶。通過溶劑法、研磨法或者溶劑輔助研磨法可以得到藥物共晶結(jié)構(gòu)，其具有改善API溶解度和溶出速率，提高藥物穩(wěn)定性和生物利用度等特點(diǎn)。姜黃素共晶的熔點(diǎn)沒有一定的規(guī)律，可以介于API和CCF熔點(diǎn)之間，高于兩者熔點(diǎn)，或者低于兩者熔點(diǎn)。同種共晶的API和CCF化學(xué)計(jì)量比不同，共晶溶劑不同也會(huì)影響其熔點(diǎn)。除了CUR-PHL共晶體與溶解介質(zhì)接觸時(shí)，其表面瞬時(shí)轉(zhuǎn)化為姜黃素，影響了藥物的溶解度，大部分的姜黃素共晶的溶解度都得到了提高，尤其是姜黃素-鄰苯三酚和姜黃素-煙酰胺共晶的IDR分別提高了11.76和10.6倍。姜黃素共晶可以穩(wěn)定存在于不同溫度和相對(duì)濕度的環(huán)境中而不發(fā)生潮解，保持晶型不變。

將共晶技術(shù)應(yīng)用于姜黃素等中藥中，能夠很大程度上改善中藥水溶性差等問題。但是在此前的研究中，研究者們大多選擇煙酰胺、對(duì)苯二酚、間苯二酚、鄰苯三酚等非天然化合物作為CCF，由于這些化學(xué)合成化合物的毒副作用，使共晶研究受到一定的限制。傳統(tǒng)的中藥歷史悠久，其藥物安全性經(jīng)過了長(zhǎng)期的考驗(yàn)，大部分的中藥有效成分可以作為潛在的CCF，與治療藥物形成共晶，在改善API理化性質(zhì)和生物利用度的同時(shí)，發(fā)揮藥物協(xié)同作用。

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Research Progress on Co-crystal of Curcumin

CHENG Gui-lin1，DENG Cai-yun2，JIANG Cheng-jun2
（1.Academy of Chinese Medical Sciences，Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou，Zhejiang 310053，China；2.School of Biological and Chemical Engineering，Zhejiang University of Science&Technology，Hangzhou，Zhejiang 310023，China）

Curcumin，a natural polyphenolic compound，with hypolipidemic，anti-tumor，anti-inflammatory，gallbladder，anti-oxidant and other pharmacological activities.However，curcumin suffers from poor water solubility （8.7 mg/L），which limits its clinical application.Curcumin can form co-crystal with a variety of co-crystal cofomers，thereby altering its physicochemical properties.This review summarized the co-crystal methods of curcumin as well as its melting point，solubility and stability properties，which provided a good reference for the application.

curcumin;co-crystal;solubility

1006-4184（2017）12-0012-06

2017-08-17

程桂林 （1982-），女，湖南常德人，博士，工程師，主要從事中藥研發(fā)工作。*通訊作者：蔣成君，E-mail:jcj312@163.com。