苯胺基-三嗪類殺蟲劑的合成及生物活性

郭崇友 編譯

(南京紅太陽股份有限公司，南京 211112)

苯胺基-三嗪類殺蟲劑的合成及生物活性

郭崇友 編譯

(南京紅太陽股份有限公司，南京 211112)

據(jù)聯(lián)合國估計(jì)，至2050年全球人口將達(dá)到 97億。但預(yù)計(jì)今后數(shù)十年可耕地面積增長非常有限。此外，已知許多鱗翅目害蟲已對現(xiàn)有多種殺蟲劑產(chǎn)生了抗性。害蟲抗性的快速發(fā)展為重要商業(yè)殺蟲劑服務(wù)現(xiàn)代農(nóng)業(yè)生產(chǎn)，滿足日益增長的糧食需求增加了壓力。除了這些挑戰(zhàn)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求，更為嚴(yán)格地確保消費(fèi)者安全，繼續(xù)為現(xiàn)有農(nóng)藥產(chǎn)品和新產(chǎn)品登記帶來更多挑戰(zhàn)。因此，迫切需要具有新穎作用機(jī)制，對非靶標(biāo)生物毒性低，使用劑量少，對環(huán)境友好的新殺蟲劑。陶農(nóng)科公司篩選獲得的新穎化合物 N-(4-溴苯基)-4,6-雙(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-胺(圖1化合物 1)對鱗翅目害蟲谷實(shí)夜蛾[Helicoverpa zea (Boddie)]和甜菜夜蛾[Spodoptera exigua (Hübner)]具有較弱的活性。以取代苯胺取代其中一個三氟乙氧基，探索對化合物殺蟲活性影響，獲得一個二苯胺三嗪類(dianilinotriazines)(圖1化合物2)。對2種鱗翅目害蟲的攝食研究發(fā)現(xiàn)此二苯胺三嗪類比雙(三氟乙氧基)苯胺-三嗪類(1)活性高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以取代胺取代三氟乙氧基基團(tuán)時，這種活性水平保留了。

1 材料與方法

1.1 概述

除文中注明的外，試驗(yàn)材料均由市場購買。Thomas Hoover熔點(diǎn)儀測定化合物熔點(diǎn)，未經(jīng)校正。使用ACS級溶劑過EM Science的硅膠60 (230～ 400目)進(jìn)行快速柱或重力柱層析。流動相為HPLC級乙腈(含0.1%乙酸)和水(含0.1%乙酸)，使用Gilson 215液體處理器(liquid handler)進(jìn)行反相高效液相色譜(HPLC)。使用Hewlett Packard Series 1100 MS檢測器，配有Hewlett Packard 5890A質(zhì)譜儀的Hewlett Packard 5890 SeriesⅡ或配有 5973 MS檢測器的Hewlett Packard 6890 Series GC系統(tǒng)獲取電子電離(EI)質(zhì)譜數(shù)據(jù)。使用Gilson 215液體處理器注射(10 μL)，配以具有三元泵系統(tǒng)和光電二極管陣列檢測器的Agilent 1100色譜系統(tǒng)，將系統(tǒng)連接到分束器上，同時向具低溫適配器和Waters micromass platform質(zhì)譜檢測器的Alltech 2000蒸發(fā)光散射檢測器(ELSD)進(jìn)樣，獲取電噴霧電離(ESI)或大氣壓化學(xué)電離(APCI)LC-MS譜。Varian Gemini 300 MHz、Bruker 400 MHz或Bruker 500 MHz分光計(jì)記錄NMR，溶劑為丙酮-d6、DMSO-d6或CDCl3中，除非另有說明，參考內(nèi)標(biāo)均為四甲基硅烷(TMS，1H:δ0.00)。

圖1 單苯胺三嗪類(monoanilinotriazines)和二苯胺三嗪類(dianilinotriazines)

1.1.1 根據(jù)取代N-苯基-二氯三嗪-2-胺類(4a－4l)典型合成工藝合成4,6-二氯-N-(4-氯苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(4a，R=4-氯)

將三聚氯氰(3) (200 mg，1.08 mmol)溶于二氯乙烷(10 mL)后，向其中加入二異丙基乙胺(138 mg，1.08 mmol)，之后加入 4-氯苯胺(138 mg，1.08 mmol)。于室溫下攪拌24 h后，用水(20 mL)洗滌反應(yīng)物。有機(jī)相用硫酸鎂(MgSO4)干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到棕褐色油狀物。將該油狀物過硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯，0－100%乙酸乙酯)純化，得到白色固體化合物4a (0.189 g，收率63%)：熔點(diǎn)為181～183 ℃；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.55 (s,1H),7.53–7.45 (m,2H),7.42–7.34 (m,2H)；ESIMS m/z 275 ([M+H]+)。

1.1.2 4,6-二氯-N-(4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(4b，R=4-氟)

分離得到白色固體化合物4b (收率82%)：熔點(diǎn)169～172 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.68 (s,1H),7.54–7.44 (m,2H),7.16–7.06 (m,2H)；ESIMS m/z 259 ([M+H]+)。

1.1.3 4,6-二氯-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺(4c，R=4-三氟甲基)

分離得到白色固體化合物4c (收率72%)：熔點(diǎn)153～156 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.75–7.65(m,4H),7.63 (s,1H)；ESIMS m/z 309 ([M+H]+)。

1.1.4 4,6-二氯-N-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(4d，R=4-硝基)

分離得到黃色固體化合物4d (收率46%)：熔點(diǎn)＞300 ℃；1H NMR (400 MHz,acetone-d6) δ 8.37–8.31(m,2H),8.09–8.06 (m,2H)；ESIMS m/z 286 ([M+H]+)。1.1.5 4,6-二氯-N-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(4e，R=4-甲氧基)

分離得到灰白色固體化合物4e (收率96%)：熔點(diǎn)172～174 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.49 (s,1H),7.44–7.37(m,2H),6.96–6.90 (m,2H),3.82 (s,3H)；ESIMS m/z 271 ([M+H]+)。

1.1.6 N-(2-溴苯基)-4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-胺(4f，R=2-溴)

分離得到灰白色固體化合物4f (收率35%)：熔點(diǎn) 161～163 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.22(dd,J=8.3,1.6 Hz,1H),7.88 (s,1H),7.62 (dd,J = 8.1,1.5 Hz,1H),7.45–7.37 (m,1H),7.13–7.08 (m,1H)；ESIMS m/z 321 ([M+H]+)。

1.1.7 N-(3-溴苯基)-4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-胺(4g，R=3-溴)

分離得到棕色固體化合物4g (收率98%)：熔點(diǎn)120～124 ℃；1HNMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.76 (t,J=2.0 Hz,1H),7.59(s,1H),7.50 (ddd,J=8.1,2.2,1.1 Hz,1H),7.36 (ddd,J=8.0,1.8,1.0 Hz,1H),7.27 (t,J=8.0 Hz,1H)；ESIMS m/z 320 ([M+H]+)。

1.1.8 4,6-二氯-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺(4h，R=H)

分離得到灰白色固體化合物4h (收率81%)：熔點(diǎn) 134–137 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.59 (s,1H),7.56–7.50(m,2H),7.45–7.36 (m,2H),7.23 (t,J=7.4 Hz,1H)；ESIMS m/z 241([M+H]+)。

1.1.9 N-(4-溴苯基)-4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-胺(4i，R=4-溴)

分離得到白色固體化合物4i (收率94%)：熔點(diǎn)182～185 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.59–7.49(m,3H),7.48–7.41 (m,2H)；ESIMS m/z 320 ([M+H]+)。

1.1.10 4,6-二氯-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺(4j，R=3-三氟甲基)

分離得到灰白色固體化合物4j (收率97%)：熔點(diǎn) 120～122 ℃；1HNMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.84 (d,J=1.9 Hz,1H),7.82–7.75 (m,1H),7.68 (s,1H),7.55 (t,J=7.9 Hz,1H),7.51–7.45 (m,1H)；ESIMS m/z 309([M+H]+)。

1.1.11 4,6-二氯-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺(4k，R=4-氟-3-三氟甲基)

分離得到白色固體化合物4k (收率84%)：熔點(diǎn)119～122 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.81–7.75(m,2H),7.27 (t,J=9.2 Hz,1H)；ESIMS m/z 327([M+H]+)。

1.1.12 4,6-二氯-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺(4l，R=4-三氟甲氧基)

分離得到灰白色固體化合物4l (收率91%)：熔點(diǎn) 130～135 ℃；1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.66–7.53 (m,2H),7.32–7.21 (m,2H)；ESIMS m/z 325([M+H]+),323 ([M-H]-)。

1.1.13 根據(jù)取代N-苯基-雙(2,2,2-三氟乙氧基)三嗪-2-胺類(1,5a－5h)典型合成工藝合成 4,6-雙(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(4-氯苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(5a，R=4-氯)

向燒瓶中加入 N-(4-氯苯基)-4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-胺(4a) (500 mg，1.8 mmol)、2,2,2-三氟乙醇(480 mg，4.8 mmol)和四氫呋喃(10 mL)，將該溶液在冰浴中冷卻并在惰性(N2)氣體下將用NaH (242 mg，6.0 mmol，60%礦物油溶液)處理。加完NaH后，移去冰浴，使反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌48 h。將反應(yīng)混合物用水(5 mL)淬滅并用乙酸乙酯(2×10 mL)提取。將合并的有機(jī)提取物用鹽水(20 mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉(Na2SO4)干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用熱環(huán)己烷和乙醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到灰白色固體化合物5a (499 mg，收率 68%)：熔點(diǎn) 112～114 ℃；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.63 (s,1H),7.49–7.44 (m,2H),7.38–7.32 (m,2H),4.78 (q,J=8.2 Hz,4H)；EIMS m/z 403 (M+)；C13H9ClF6N4O2：C 38.78,H 2.25,N 13.91(計(jì)算值)；C 38.32,H 2.46,N 13.61 (試驗(yàn)值)。

1.1.14 N-(4-溴苯基)-4,6-雙(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-胺(1)(R=4-溴)

分離得到白色固體化合物(1) (收率80%)：熔點(diǎn)124～125℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 10.57 (s,1H),7.76–7.60 (m,2H),7.60–7.42 (m,2H),5.08 (q,J =9.1 Hz,4H)；EIMSm/z 446,448 (M+)。

1.1.15 N-(4-氟苯基)-4,6-雙(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-胺(5b，R=4-氟)

分離得到黃色固體化合物 5b(收率 55%)：熔點(diǎn)90～92 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 10.48 (s,1H),8.27–7.44(m,2H),7.21 (dd,J=9.8,8.0 Hz,2H),5.32–4.72 (m,4H)；EIMS m/z 386 (M+)。

1.1.16 4,6-二(2,2,2-三氟乙氧基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺(5c，R=4-三氟甲基)

分離得到白色固體化合物5c (收率94%)：熔點(diǎn)104～106 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 10.81(s,1H),7.91 (d,J=8.5 Hz,2H),7.74 (d,J=8.6 Hz,2H),5.11 (q,J=8.9 Hz,4H)；EIMSm/z 436 (M+)。

1.1.17 N-(4-硝基苯基)-4,6-雙(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-胺(5d，R=4-硝基)

分離得到黃色固體化合物5d (收率79%)：熔點(diǎn)：141～146 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 11.07(s,1H),8.77–8.09 (m,2H),8.09–7.65 (m,2H),5.13 (q,J = 8.9 Hz,4H)；ESIMSm/z 412 ([M-H]+)。

1.1.18 N-(4-甲氧基苯基)-4,6-雙(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-胺(5e，R=4-甲氧基)

分離得到白色固體化合物5e (收率79%)：熔點(diǎn)118～122 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 10.30(s,1H),7.79–7.32 (m,2H),7.12–6.59 (m,2H),5.05 (dq,J=18.2,8.9 Hz,4H),3.75 (s,3H)；EIMS m/z 398 (M+)。

1.1.19 N-(2-溴苯基)-4,6-雙(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-胺(5f，R=2-溴)

分離得到白色固體化合物5f (收率78%)：熔點(diǎn)83～87 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 10.13 (s,1H),7.72 (dd,J=8.0,1.5 Hz,1H),7.51 (dd,J=7.9,1.7 Hz,1H),7.43 (td,J=7.6,1.5 Hz,1H),7.25 (td,J=7.7,1.7 Hz,1H),4.99 (s,4H)；ESIMS m/z 448([M+H]+)。

1.1.20 N-(3-溴苯基)-4,6-雙(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-胺(5g，R=3-溴)

分離得到淺褐色固體化合物5g (收率82%)：熔點(diǎn) 94～100 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 10.61 (s,1H),7.95(t,J=2.0 Hz,1H),7.66 (dt,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.42–7.17 (m,2H),5.09 (q,J=8.9 Hz,4H)；ESIMS m/z 448 ([M+H]+)。

1.1.21 N-苯基-4,6-雙(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-胺(5h，R=H)

分離得到白色固體化合物5h (收率91%)：熔點(diǎn)85～88 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 7.79–7.52(m,2H),7.49–7.24 (m,2H),7.11 (t,J=7.3 Hz,1H),5.07 (s,4H)；ESIMS m/z369 ([M+H]+)。

1.1.22 根據(jù)對稱取代的氯-N2,N4-(二苯基)三嗪-2,4-二胺類(6a－6g)的典型合成工藝合成 6-氯-N2,N4-雙[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(6g，X1=X2=H，Y1=Y2=4-三氟甲氧基)

在0 ℃下，將碳酸鉀(1.50 g，10.8 mmol)加入到三聚氯氰(1.00 g，5.4 mmol)的四氫呋喃(20 mL)溶液中。滴加4-三氟甲氧基-苯胺(1.92 g，10.8 mmol)的四氫呋喃(15 mL)溶液。完成后，將反應(yīng)升溫至室溫并在氮?dú)庀聰嚢?6 h。加入水(20 mL)，將混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)提取。將合并的有機(jī)提取物用鹽水(20 mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯，8%－92%乙酸乙酯)純化，得到灰白色固體化合物 6g(0.94 g，收率37%)：熔點(diǎn)169～171℃；1HNMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.51 (s,2H),7.26 (s,4H),7.20 (d,J=8.4 Hz,4H)；EIMS m/z 465 (M+)；C17H10F6N5O2：C 43.84,H2.16,N 15.04 (計(jì)算值)；C 43.87,H 2.25,N 14.93 (試驗(yàn)值)。

1.1.23 N2,N4-雙(4-溴苯基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(6a，X1=X2=H，Y1=Y2=4-溴)

分離獲得灰白色固體化合物6a (收率70%)：熔點(diǎn) 233～237 ℃；1H NMR (400 MHz,acetone-d6) δ 9.24(s,1H),7.90–7.62 (m,5H),7.62–7.40 (m,4H)；ESIMS m/z 456([M+H]+)。

1.1.24 N2,N4-雙[4-(三氟甲基)苯基]-6-氯-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(6b，X1=X2=H，Y1=Y2=4-三氟甲基)

分離獲得灰白色固體化合物6b (收率19%)：熔點(diǎn) 170～174 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.74–7.65(m,3H),7.65–7.57 (m,4H),7.52 (s,1H)；ESIMS m/z 434([M+H]+)。

1.1.25 N2,N4-雙[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-氯-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(6c，X1=X2=3-三氟甲基，Y1=Y2=4-氟代)

分離獲得灰白色固體化合物6c (收率4%)：熔點(diǎn)188～192 ℃；1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.80–7.43(m,6H),7.20 (s,2H)；ESIMS m/z 470 ([M+H]+)。

1.1.26 根據(jù)不對稱N2,N4-二苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺類(6d－6h)典型合成工藝合成 6-氯-N2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰胺-N4-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(6e，X1=三氟甲基，Y1=氟，X2=H，Y2=三氟甲氧基)

步驟 1：制備 4,6-二氯-N-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(4j)。向三聚氯氰(1.84 g，10 mmol)的無水四氫呋喃(30 mL)溶液中加入碳酸鉀(2.76 g，20 mmol)，在冰浴中冷卻。在氮?dú)庀碌渭?-三氟甲基-4-氟苯胺(1.79 g，10 mmol)，邊滴加邊攪拌。將反應(yīng)混合物在室溫和氮?dú)庀聰嚢?6 h。加入水(50 mL)，混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)提取。將合并的有機(jī)提取物用鹽水(20 mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(20%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到灰白色固體化合物4j (0.90 g，收率19%)：熔點(diǎn) 114～117 ℃；1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ 7.84–7.74 (m,2H),7.70 (s,1H),7.31–7.23 (m,1H)；ESIMS m/z 327 ([M+H]+)。

步驟 2：制備 6-氯-N2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰胺-N4-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(6e)。在室溫氮?dú)庀?，將碳酸?0.270 g，1.96 mmol)加入4,6-二氯-N-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(4j) (0.680 g，1.96 mmol)的無水四氫呋喃(20 mL)溶液中。緩慢加入4-三氟甲氧基苯胺(0.347 g，1.96 mmol)，并將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀聰嚢?6 h。加水(20 mL)，混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)提取。將合并的有機(jī)提取物用鹽水(20 mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(20%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到灰白色固體化合物6e (0.54 g，收率59%)：熔點(diǎn) 138～140 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ 7.86 (s,2H),7.76–7.34 (m,4H),7.24–7.08 (m,3H)；ESIMS m/z 468 ([M+H]+)。

1.1.27 6-氯-N2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(6d，X1=三氟甲基，Y1=H，X2=H，Y2=三氟甲氧基)

分離得到灰白色固體化合物6d (收率75%)：熔點(diǎn) 113～115 ℃；1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 10.61–10.53 (m,2H),8.09–7.54 (m,5H),4.44–7.31 (m,3H)；ESIMS m/z 450([M+H]+)。

1.1.28 6-氯-N2-甲基-N4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-N2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(6f，X1=H，Y1=三氟甲氧基，X2=H，Y2=三氟甲氧基，R=甲基)

分離得到灰白色固體化合物6f (收率85%)：熔點(diǎn) 69～72 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.60 (s,1H),7.37–7.28 (m,5H),7.22 (s,2H),6.93 (s,1H),3.54 (s,3H)；ESIMS m/z 480([M+H]+),478 ([M-H]-)。

1.1.29 6-氯-N2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(6h，X1=H，Y1=三氟甲基，X2=三氟甲基，Y2=氟)

分離得到白色固體化合物6h (收率21%)：熔點(diǎn)158～160 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.87 (s,2H),7.78–7.39 (m,6H),7.22 (t,J=9.2 Hz,1H)；ESIMS m/z 452 ([M+H]+)。

1.1.30 根據(jù) 6-取代N2,N4-二苯基三嗪-2,4-二胺類(2,7a－7m)的典型合成工藝合成 6-(2,2,2-三氟乙氧基)-N2,N4-雙(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(2)

在氮?dú)庀?，將NaH (0.021 g，0.530 mmol，60%礦物油溶液)加入到6-氯-N2,N4-雙[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,5-二酮(6g) (0.075 g，0.160 mmol)和三氟乙醇(0.032 mL，0.430 mmol)的無水四氫呋喃(2 mL)冷溶液中。加完后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌16 h。加入水(15 mL)，用乙酸乙酯(3×15 mL)提取混合物。將合并的有機(jī)提取物用鹽水(15 mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯，5%－95%乙酸乙酯)純化，得到白色固體化合物2 (0.084 g，收率86%)：熔點(diǎn)141～147 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.68 (s,1H),7.54(d,J=8.8 Hz,4H),7.19 (d,J=8.5 Hz,4H),4.75 (q,J=8.3 Hz,2H)；EIMS m/z 530 (M+)；C19H12F9N5O3：C 43.11,H 2.29,N 13.23 (計(jì)算值)；C 42.69,H 2.24,N 12.73 (試驗(yàn)值)。

1.1.31 N2,N4-雙(4-溴苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(7a，X1=H，Y1=溴，X2=H，Y2=溴)

分離得到灰白色固體化合物7a (收率88%)：熔點(diǎn) 185～188 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 10.02 (s,2H),7.86–7.56 (m,4H),7.51 (d,J=8.5 Hz,4H),5.01 (q,J=9.0 Hz,2H)；ESIMS m/z 520 ([M+H]+)。

1.1.32 6-(2,2,2-三氟乙氧基)-N2,N4-雙[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(7b，X1=H，Y1=三氟甲基，X2=H，Y2=三氟甲基)

分離得到白色固體化合物 7b (收率 8%)：熔點(diǎn)174～176 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 10.33(s,2H),7.96 (s,4H),7.70 (d,J=8.5 Hz,4H),5.06 (q,J=9.0 Hz,2H)；EIMS m/z 497(M+)。

1.1.33 N2,N4-雙[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(7c，X1=氟，Y1=三氟甲基，X2=氟，Y2=三氟甲基)

分離得到白色固體化合物7c (收率52%)：熔點(diǎn)112～116 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 10.21(s,2H),8.43–7.67 (m,4H),7.66–7.27 (m,2H),5.03 (q,J=8.5,8.0 Hz,2H)；EIMS m/z 533 (M+)。

2.1.34 6-(2,2,2-三氟乙氧基)-N2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(7d，X1=三氟甲基，Y1=H，X2=H，Y2=三氟甲氧基)

分離得到白色固體化合物7d (收率30%)：熔點(diǎn)127～129 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 10.22(s,1H),10.13(s,1H),8.12 (s,1H),7.81 (s,3H),7.57 (t,J=8.1 Hz,1H),7.40 (d,J=7.7 Hz,1H),7.32 (s,2H),5.04 (q,J=9.0 Hz,2H)；EIMS m/z 513(M+)。

1.1.35 6-(2,2,2-三氟乙氧基)-N2-(4-三氟甲氧基苯基)-N4-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(7e，X1=H，Y1=三氟甲氧基，X2=三氟甲基，Y2=氟)

分離得到白色固體化合物7e (收率81%)：熔點(diǎn)123～125 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.88 (s,2H),7.73–7.37 (m,4H),7.24–7.07 (m,3H),4.75 (q,J=8.3 Hz,2H)；EIMS m/z 531 (M+)。

2.1.36 N2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-N2,N4-雙[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(7f，X1=H，Y1=三氟甲氧基，X2=H，Y2=三氟甲氧基，R=甲基)

分離得到白色固體化合物7f (收率82%)：熔點(diǎn)136～138 ℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.64–6.70(m,9H),4.76 (s,2H),3.53 (s,3H)；ESIMS m/z 544([M+H]+),542 ([M-H]-)。

1.1.37 N2,N2-二甲基-N4,N6-雙[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(7g，X1=H，Y1=三氟甲氧基，X2=H，Y2=三氟甲氧基)

分離得到白色固體化合物7g (收率77%)：熔點(diǎn)148～150 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 9.36 (s,2H),7.87 (d,J=8.5 Hz,4H),7.27 (d,J=8.6 Hz,4H),3.14 (s,6H)；ESIMS m/z 476([M+H]+)。

1.1.38 N2-乙基-N4,N6-雙[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(7h，X1=H，Y1=三氟甲氧基，X2=H，Y2=三氟甲氧基)

分離得到淡黃色固體化合物7h (收率71%)：熔點(diǎn) 60～63 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 9.35(s,1H),9.22(s,1H),7.89–7.86 (m,4H),7.31–7.14 (m,4H),7.21–7.14 (s,1H),3.38–3.34 (m,2H),1.15 (t,J=7.2 Hz,3H)；EIMS m/z 474 (M+)。

1.1.39 N2-(2,2,2-三氟乙基)-N4,N6-雙[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(7i，X1=H，Y1=三氟甲氧基，X2=H，Y2=三氟甲氧基)

分離得到棕色油狀物 7i (收率 28%)：1HNMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 9.53 (s,1H),9.45 (s,1H),7.93–7.74 (m,5H),7.27 (d,J=8.6 Hz,3H),4.14 (q,J=9.2 Hz,2H)；ESIMS m/z 529([M+H]+)。

1.1.40 N2-[3-(甲硫基)丙基]-N4,N6-雙[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(7j，X1=H，Y1=三氟甲氧基，X2=H，Y2=三氟甲氧基)

分離得到棕色油狀物 7j (收率 54%)：1HNMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 9.35 (s,1H),9.23 (s,1H),7.88 (s,4H),7.27–7.24 (m,5H),3.38 (q,J=6.6 Hz,2H),2.53 (t,J=7.2 Hz,2H),2.05 (s,3H),1.82 (q,J=7.1 Hz,2H)；ESIMS m/z 535 ([M+H]+)。

1.1.41 N2,N4-雙[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(7k，X1=H，Y1=三氟甲氧基，X2=H，Y2=三氟甲氧基)

分離得到灰白色固體化合物7k (收率82%)：熔點(diǎn) 125～129 ℃；1HNMR(500 MHz,DMSO-d6) δ9.29(s,2H),7.86 (d,J=8.6 Hz,4H),7.25 (d,J=8.6 Hz,4H),6.71 (s,2H)；ESIMS m/z 447([M+H]+)。

1.1.42 N2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N4,N6-雙[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(7l，X1=H，Y1=三氟甲氧基，X2=H，Y2=三氟甲氧基)

分離得到灰白色固體化合物7l (收率44%)：熔點(diǎn) 82～83 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 9.37(s,1H),9.35 (s,1H),8.41 (d,J=2.4 Hz,1H),7.96–7.64(m,6H),7.48 (d,J=8.2 Hz,1H),7.26–7.22 (m,4H),4.52 (d,J=6.1 Hz,2H)；ESIMS m/z 572([M+H]+)。

1.1.43 N2-(吡啶-3-基甲基)-N4,N6-雙[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(7m，X1=H，Y1=三氟甲氧基， X2=H，Y2=三氟甲氧基)

分離得到黃褐色固體化合物7m (收率44%)：熔點(diǎn) 82～83 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ9.38 (s,1H),9.33 (s,1H),8.58 (d,J=2.2 Hz,1H),8.45 (dd,J=4.8,1.7 Hz,1H),7.98–7.64 (m,6H),7.35 (dd,J=7.9,4.8 Hz,1H),7.23 (dd,J=15.8,8.6 Hz,4H),4.54(d,J=6.2 Hz,2H)；ESIMS m/z 538 ([M+H]+)。

1.1.44 N2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(7n，X1=H，Y1=三氟甲氧基，X2=三氟甲基，Y2=氟)

分離得到黃褐色固體化合物7n (收率16%)：熔點(diǎn) 77～79 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 9.60–9.31 (m,2H),8.40 (d,J=16.5 Hz,1H),8.24–8.04(m,2H),7.94–7.67 (m,4H),7.48 (d,J=8.2 Hz,1H),7.40 (q,J=9.5 Hz,1H),7.28–7.18 (m,2H),4.60–4.48(m,2H)；ESIMS m/z 574 ([M+H]+)。

1.1.45 N2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N6-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(70，X1=H，Y1=三氟甲基，X2=三氟甲基，Y2=氟)

分離得到灰白色固體化合物7o (收率40%)：熔點(diǎn) 89～90 ℃；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 9.72–9.43(m,2H),8.54–8.31 (m,1H),8.27–7.68 (m,6H),7.57 (t,J=9.3 Hz,2H),7.52–7.46 (m,1H),7.42 (q,J=9.7 Hz,1H),4.55 (d,J=6.2 Hz,2H)；ESIMS m/z 558([M+H]+)。

2 谷實(shí)夜蛾和甜菜夜蛾幼蟲餌料飼喂(surface-treated diet)試驗(yàn)

待試?yán)ハx從未用殺蟲劑處理過。

用于飼喂的多種鱗翅目餌料和測試底物購自美國Bio-Serv公司。供試藥劑氯氰菊酯和多殺菌素購自美國Chem. Services公司(分析級)。

供試敏感甜菜夜蛾品系由陶農(nóng)科公司提供，在室內(nèi)持續(xù)飼喂培養(yǎng)。將供試?yán)ハx卵(編號 100－125)置于裝有昆蟲幼蟲餌料的幾個 220 mL透明塑料杯中。供試2齡幼蟲置于Conviron?生長室中(25 ℃，16 h光照、8 h黑暗，相對濕度50%)培養(yǎng)7 d。供試生物測試容器具有穿孔蓋的 128穴塑料托盤購自Bio-Serv公司。每穴裝入1 mL液體餌料，將其固化，形成直徑1.5cm的光滑面。固化餌料作為昆蟲的處理載體和餌料。所有供試化合物均為原藥。將4 mg化合物溶于2 mL 9份丙酮(購自美國Sigma-Aldrich?公司)和 1份 Millipore?(美國 Billerica，MA，USA)過濾水混合液，配制成2 000 mg/L的原液。當(dāng)以50 μL/穴應(yīng)用時，2 000 mg/L原液相當(dāng)于50 μg/cm2。隨后配制丙酮∶水(9∶1) 4倍系列稀釋液。初篩只設(shè)2個使用劑量(12.5、50 μg/cm2)。在二篩中，設(shè)5個使用劑量以獲得95%置信限的LC50數(shù)據(jù)。以2 000 mg/L原液配制系列濃度500、125、31.25、7.8、1.95 mg/L的較低劑量(當(dāng)以每穴 50 μL應(yīng)用時，分別相當(dāng)于12.5、3.125、0.781、0.195、0.048 μg/cm2)。使用 Rainin?200～2 000 mL edp-3移液器移取測試溶液。用移液器將50 μL測試溶液移至1 mL餌料的表面，每種使用劑量16穴(重復(fù))，在通風(fēng)櫥中干燥30 min。待溶液風(fēng)干后，在每穴處理過的餌料中放入2齡谷實(shí)夜蛾和甜菜夜蛾幼蟲。每種使用劑量每處理、每種幼蟲共使用 16頭幼蟲。每種幼蟲都使用單獨(dú)處理的托盤。在裝有經(jīng)過處理的餌料和幼蟲的托盤上覆蓋自黏穿孔透明蓋，置于溫度 25 ℃，相對濕度 50%的Conviron?生長室內(nèi)(16 h光照和8 h黑暗的光周期）培養(yǎng)。在處理和侵害5 d后對死亡幼蟲進(jìn)行觀察。統(tǒng)計(jì)每處理16頭中死亡幼蟲的數(shù)目。對照的谷實(shí)夜蛾和甜菜夜蛾死亡率低于 10%。根據(jù) Robertson和Preisler (1992)的方法，將劑量-反應(yīng)數(shù)據(jù)擬合二項(xiàng)誤差對數(shù)劑量/logistic模型，利用R drc軟件包(RProj)局部實(shí)現(xiàn)。當(dāng)無自然死亡時應(yīng)用雙參數(shù)logistic模型。當(dāng)觀察到自然死亡時，增加與Abbot (1925)的方法一致的第3個參數(shù)。

2.1 殺蟲活性測試

初篩結(jié)果(表1、3、5、7)以處理或侵害5 d后谷實(shí)夜蛾和甜菜夜蛾的死亡率表示。每個化合物設(shè) 2種使用劑量(12.5、50 μg/cm2)進(jìn)行測定。

二篩結(jié)果(表2、4、6、8)以處理或侵害5 d后谷實(shí)夜蛾和甜菜夜蛾的LC50表示。每個化合物設(shè)5種使用劑量(0.049、0.195、0.78、3.125、12.5 μg/cm2)進(jìn)行測定。

3 結(jié)果與討論

3.1 合成

以三聚氯氰(3) (2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪)為起始原料，簡便地合成了雙(三氟乙氧基)苯胺基三嗪類，如圖1所示。通常，在堿存在下，化合物3與適當(dāng)取代苯胺反應(yīng)可得到化合物 4a－4l。用三氟乙醇和NaH原位制備三氟乙氧化物(trifluoroethoxide)與化合物4a－4l反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物5a－5h及化合物1。

對稱雙(苯胺基)三嗪(7)的制備見圖2。因此，化合物3與2當(dāng)量的苯胺(步驟a)反應(yīng)，得到相應(yīng)的雙(苯胺基)三嗪類化合物 6a－6c和 6g。隨后與 2,2,2-三氟乙氧化物反應(yīng)(步驟 b)，可將化合物 6a－6c和6g轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟乙氧基衍生物 2和化合物 7a－7c，或與伯胺或仲胺反應(yīng)(步驟c)得到所需的氨基衍生物 7g－7k。化合物 6g與適當(dāng)?shù)陌被谆拎し磻?yīng)(步驟d)可制得化合物7l和7m。

當(dāng)苯胺的取代基不同時，如化合物4c、4j和4k(圖1)與仲胺反應(yīng)生成化合物6，見圖3。化合物6d－6f和6h等與三氟乙醇反應(yīng)，可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟乙氧基衍生物 7d－7f，或與5-(氨基甲基)-2-氯吡啶反應(yīng)轉(zhuǎn)化為氨基甲基吡啶衍生物7n和7o。

表1 取代苯胺基-雙(2,2,2-三氟乙氧基)-三嗪類對谷實(shí)夜蛾和甜菜夜蛾的初篩結(jié)果

表2 優(yōu)選取代苯胺基-雙(2,2,2-三氟乙氧基)三嗪類防治谷實(shí)夜蛾和甜菜夜蛾的二次篩選結(jié)果

3.2 生物活性

SAR的初步研究主要集中于苯胺基-雙(三氟乙氧基)三嗪類(化合物5a－5h和化合物1)的苯環(huán)上的取代。在初篩中評估了這些化合物對谷實(shí)夜蛾和甜菜夜蛾的殺蟲活性(每個化合物設(shè)12.5、50 μg/cm22個劑量)，試驗(yàn)結(jié)果見表1。在初篩中，化合物1在低劑量時活性較低，但在高劑量時可有效防治這 2種害蟲。4-氯類似物5a對谷實(shí)夜蛾的活性與化合物1相當(dāng)，對甜菜夜蛾的活性高于后者，而 4-氟代類似物 5b對谷實(shí)夜蛾的活性較低且對甜菜夜蛾無活性。4-三氟甲基類似物5c在2種劑量均可有效防治這2種害蟲。4-硝基類似物5d的活性與化合物1相當(dāng)，即在低劑量時活性低，在高劑量時可有效防治害蟲。4-甲氧基類似物 5e、2-溴類似物 5f、3-溴類似物5g以及非取代的苯基衍生物5h對鱗翅目害蟲無活性。

表3 取代二苯胺-三氟乙氧基三嗪類防治谷實(shí)夜蛾和甜菜夜蛾的初篩結(jié)果

表4 優(yōu)選取代二苯胺-三氟乙氧基三嗪類防治谷實(shí)夜蛾和甜菜夜蛾的二次篩選結(jié)果

在二篩中，對活性最高的類似物5a和5c與化合物1進(jìn)行了比較，結(jié)果見表2。與化合物1相比，三氟甲基類似物5c對谷實(shí)夜蛾的活性略有提高，對甜菜夜蛾的活性顯著提高。4-氯類似物5a對谷實(shí)夜蛾的活性低于化合物 1，但對甜菜夜蛾的活性略有提高。這些結(jié)果表明，對位吸電子基團(tuán)優(yōu)于對位給電子基團(tuán)，且一般而言，對位取代比鄰位和間位取代的活性高。這些化合物的活性都比供試的商業(yè)殺蟲劑氯氰菊酯和多殺菌素低得多。

圖1 雙(三氟乙氧基)苯胺三嗪類的合成

圖2 對稱雙(苯胺基)三嗪類的合成

為了提高對鱗翅目害蟲的活性，進(jìn)行了二苯胺三嗪類的SAR研究。表3為二苯胺三嗪類化合物的初篩結(jié)果。該類化合物的對位引入吸電子基團(tuán)，賦予其比表1和2中的單苯胺三嗪類化合物更好的活性?；衔?、7a、7b、7d和7e都比單苯胺三嗪類化合物1活性更高。但當(dāng)這2個苯胺均被間位取代時(7c)，對谷實(shí)夜蛾的活性降低，對甜菜夜蛾無活性。同樣，苯胺氮上的甲基取代(7f)會導(dǎo)致對谷實(shí)夜蛾和甜菜夜蛾的活性降低。

在二篩中測定了能同時有效防治谷實(shí)夜蛾和甜菜夜蛾的化合物，結(jié)果見表4。所有化合物對谷實(shí)夜蛾的活性相當(dāng)，且與表2的單苯胺三嗪類化合物相比活性提高了。2個苯胺上對位均被三氟甲基取代(7b)的化合物活性最高，而不同取代的類似物，如一個苯胺上為對-三氟甲氧基和另一個苯胺上為間-三氟甲基(7d)，則活性最低。盡管與單苯胺三嗪類化合物(表2)相比，這些化合物的活性明顯增加了，但其活性仍低于供試商業(yè)殺蟲劑。

SAR研究的另一個領(lǐng)域是用取代胺取代三氟乙氧基，初篩結(jié)果見表5。除了二甲氨基類似物7g僅能在高劑量下有效防治甜菜夜蛾外，所有化合物在2種劑量下均可有效防治2種鱗翅目害蟲。

表5 取代氨基-N2,N4-雙(4-三氟甲氧基苯基)三嗪-二胺類防治谷實(shí)夜蛾和甜菜夜蛾的初篩結(jié)果

圖3 不對稱雙(苯胺基)三嗪類的合成

這些化合物的二篩結(jié)果見表6。所有化合物對甜 菜夜蛾的活性相當(dāng)，也與表4中的三氟乙氧基類似物2的活性進(jìn)行了比較。2,2,2-三氟乙基氨基衍生物 7i和甲基硫代丙氨基類似物7j對谷實(shí)夜蛾的活性最高，與三氟乙氧基類似物 2的活性相當(dāng)。乙氨基類似物7h和伯胺衍生物7k對谷實(shí)夜蛾的活性均比7i和7j低。化合物10i的活性低于氯氰菊酯和多殺菌素，但比表2和表4中的前期類似物有了很大的提高。

表6 取代氨基-N2,N4-雙(4-三氟甲氧基苯基)三嗪-二胺類防治谷實(shí)夜蛾和甜菜夜蛾的二次篩選結(jié)果

表7 取代二苯胺基-吡啶基甲基氨基三嗪類防治谷實(shí)夜蛾和甜菜夜蛾的初篩結(jié)果

化合物7i和7j良好活性的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對吡啶基甲基胺等較大但更精確的取代胺類的研究。表7為吡啶基甲基胺取代的二苯胺三嗪類的初篩結(jié)果結(jié)果。除化合物7o在低劑量時對甜菜夜蛾無活性外，所有化合物均能有效防治2種供試害蟲。這些結(jié)果在多劑量篩選中也得到了體現(xiàn)(表8)。該類中活性最高的化合物為7l，是被吡啶環(huán)2-位上的氯和每個苯胺上的對-三氟甲氧基取代了。實(shí)際上，化合物 7i是所有二苯氨基-三氟乙氧基三嗪類(表4)或烷基氨基二苯胺三嗪類(表6)中對2種鱗翅目害蟲活性最高的。但是，現(xiàn)階段所觀察到的活性提高只是漸進(jìn)的，還有待于進(jìn)一步的SAR研究。

表8 取代二苯胺基-吡啶基甲基氨基三嗪類防治谷實(shí)夜蛾和甜菜夜蛾的多劑量篩選結(jié)果

4 結(jié) 語

陶農(nóng)科公司對苯胺三嗪類化合物的研究結(jié)果表明，苯胺環(huán)上的對位取代為生物活性所必需，強(qiáng)吸電子基團(tuán)有助于增強(qiáng)活性。用對位上帶有吸電子基團(tuán)的苯胺取代化合物1的一個三氟乙氧基生成具更高活性的新穎雙苯胺基三嗪類化合物。另外，隨著SAR的發(fā)展，已確定用6-氯吡啶-3-基甲基胺等取代胺取代三氟乙氧基會產(chǎn)生活性更高的類似物。文中所介紹的SAR方法可提供比初始化合物分子活性高2個數(shù)量級的分子。這種方法的連續(xù)利用能進(jìn)一步提高化合物的活性。

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2017.06.05

TQ453

A

1009-6485(2017)06-0023-10

郭崇友(1980—)，男，工程師，碩士，主要從事農(nóng)藥劑型研發(fā)與農(nóng)藥應(yīng)用技術(shù)。E-mail: 827844968@qq.com。

2017-12-10。

歡迎訂閱2018年《農(nóng)化市場十日訊》

《農(nóng)化市場十日訊》始創(chuàng)于1990年，是國內(nèi)創(chuàng)刊最早的農(nóng)化信息類期刊之一，每月1日、16日出版。2018年《農(nóng)化市場十日訊》植保技術(shù)版，90元/年?份；《農(nóng)化市場十日訊》電子版，200元/年?份；《農(nóng)化市場十日訊》全年雜志費(fèi)，300元/年?份；中國農(nóng)化市場十日訊網(wǎng)高級會員，2000元/年?份；中國農(nóng)化市場十日訊網(wǎng)VIP會員，3000元/年?份。

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