大柴胡湯合茵陳蒿湯加味治療HBV相關慢加急性肝衰竭前期臨床觀察?

宋高峰，尹燕耀，萬 勇，范 培，賀柯慶，宗亞力△

(1. 南昌市第九醫(yī)院，南昌 330002； 2. 江西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，南昌 330012)

【臨床基礎】

大柴胡湯合茵陳蒿湯加味治療HBV相關慢加急性肝衰竭前期臨床觀察?

宋高峰1，尹燕耀1，萬 勇1，范 培2，賀柯慶1，宗亞力1△

(1. 南昌市第九醫(yī)院，南昌 330002； 2. 江西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，南昌 330012)

目的：觀察大柴胡湯合茵陳蒿湯加味治療HBV相關慢加急性肝衰竭前期的療效及安全性。方法：將符合納入標準的105例HBV相關慢加急性肝衰竭前期患者隨機分為治療組50例，對照組55例，治療組在西醫(yī)內科綜合治療的基礎上加用中藥大柴胡湯合茵陳蒿湯加味，對照組僅給予西醫(yī)內科綜合治療，每周檢測肝功能(ALT、AST、TBIL)、凝血酶原活動度(PTA)并進行比較，治療結束后評價 2組患者肝衰竭的發(fā)生率、MELD評分及死亡率。結果：2組患者治療后ALT、AST、TBIL、PTA各時間點比較，治療組改善效果顯著優(yōu)于對照組，治療結束后對2組患者肝衰竭發(fā)生率、病死率及MELD評分進行比較，治療組顯著低于對照組。結論：大柴胡湯合茵陳蒿湯加味能夠顯著降低慢加急性肝衰竭前期患者肝衰竭的發(fā)生率、死亡率，改善肝功能，優(yōu)于單一西醫(yī)綜合治療。

大柴胡湯合茵陳蒿湯加味；HBV相關慢加肝衰竭前期；臨床研究

肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致其合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發(fā)生嚴重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床證候，慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基礎上出現(xiàn)的急性肝功能失代償[1]。HBV相關慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)病情重、并發(fā)癥多、疾病進展快、病死率高[2],因而有必要在肝衰竭發(fā)生前進行早期預警、早期干預?；诖耍髂厢t(yī)院張緒清等[3]在國內外首次提出“肝衰竭前期”的概念，將有發(fā)展為慢加急性肝衰竭趨勢的急性發(fā)展階段稱為慢加急性肝衰竭前期，并用糖皮質激素進行干預治療取得了較好療效。但糖皮質激素的應用在臨床上存在較大爭議[4]。近年來，中醫(yī)藥治療慢加急性肝衰竭的臨床研究日漸增多，但針對肝衰竭前期的研究尚未見報道。筆者以《傷寒論》六經辨證為指導，對HBV相關慢加急性肝衰竭前期在常規(guī)西藥治療的基礎上，給予大柴胡湯合茵陳蒿湯加味治療，獲得了良好的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇南昌市第九醫(yī)院肝病科2011年4月至2014年4月間確診為HBV相關慢加急性肝衰竭前期的住院患者。采用開放式隨機對照試驗(RCT)設計，應用SAS9.1.3軟件按照制定方案產生隨機分組序列，隨機序號和分組方案采用不透光的密封信封隱藏，符合納入標準的患者按照就診先后順序入組。將納入的研究對象隨機分為治療組(50例)和對照組(55例)，其中治療組男性45例，女性5例，平均年齡(34.57±12.11)歲；對照組男性48例，女性7例，平均年齡(36.94±10.47)歲。 2組患者治療前年齡、性別、病程等基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 納入標準

年齡18～65歲；HBsAg陽性持續(xù)6個月以上；HBV-DNA≥104copies/ml；12個月內未接受過干擾素或者核苷(酸)類抗病毒藥物治療；血清總膽紅素≥171umol/L；血清ALT≥10xULN；40%

1.3 排除標準

合并其他嗜肝病毒、非嗜肝病毒、HIV感染；合并其他如酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎；B超發(fā)現(xiàn)腹水；影像學檢查發(fā)現(xiàn)肝硬化；細菌或真菌感染；既往有高血壓、心臟病、糖尿病、腎臟病等慢性疾病。

1.4 退出標準

未按規(guī)定服藥無法判定療效；資料不全或無法判定療效、安全性者；嚴重不良反應、并發(fā)癥等難以繼續(xù)治療者；使用影響療效藥物。退出病例按退出時療效納入療效判定。

1.5 治療方法

參照肝衰竭診療指南建議[1]， 對照組給予西醫(yī)內科綜合治療(包括基礎治療和對癥支持治療)，治療組在西醫(yī)內科綜合治療基礎上給予大柴胡湯合茵陳蒿湯加味，具體治療措施如下?；A治療：以護肝治療為主，靜脈輸注異甘草酸鎂注射液(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20051942，50 mg/支)，注射用還原型谷胱甘肽(上海復旦復華藥業(yè)有限公司，國藥準字H20031265，0.6 g/支)、注射用促肝細胞生長素(吉林敖東洮南藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H22025672，20 mg/支)、前列地爾注射液(哈藥集團生物工程有限公司，國藥準字H20094203，5ug/支)等；抗病毒治療：所有患者給予恩替卡韋分散片(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20100019，0.5 mg/粒)抗病毒治療；對癥支持治療：給予血漿、葡萄糖及人血白蛋白等支持治療，患者絕對臥床休息，及時糾正水電解質及酸堿平衡紊亂；進展為肝衰竭患者，給予人工肝支持治療，并積極救治自發(fā)性細菌性腹膜炎、肝腎綜合征、肝性腦病、上消化道出血等并發(fā)癥；大柴胡湯合茵陳蒿湯加味：柴胡15 g，黃芩15 g，枳實10 g，生大黃10 g，赤芍30 g，茵陳15 g，梔子10 g，金錢草15 g，紫草15 g，生地黃15 g，蒲公英15 g，虎杖15 g。兼見脾虛濕盛者加薏苡仁30 g、蒼術15 g；兼見食欲不振、消化功能差者加雞內金15 g、焦三仙各15 g；有腹水者加大腹皮15 g、白茅根30 g；有牙齦、鼻子出血者加茜草15 g；腹脹明顯者加厚樸g；大便黏滯不爽者加白頭翁15 g。每日1劑，由南昌市第九醫(yī)院藥劑室統(tǒng)一煎取300 ml，分早晚2次餐后40～60 min服用，每次150 ml。

1.6 檢測方法

肝功能檢測采用速率法(羅氏公司試劑)，HBV-DNA用PCR方法(上?？迫A)，PTA采用凝固法(西門子公司)。

1.7 觀察指標

1.7.1 病死率及肝衰竭發(fā)生率 統(tǒng)計治療12周結束時2組患者的病死率及肝衰竭發(fā)生率。

1.7.2 肝功能 生化指標包括肝功能(AST、ALT、TBIL)、PTA。在治療1周、2周、3周、4周分別記錄1次血常規(guī)、肝功能、腎功能和凝血功能。

1.7.3 終末期肝病模型(Model for end-stage liver disease，MELD)評分 對所有病例在基線、第1 周、第2周、第3周、第4周末分別進行MELD評分。計算公式：R=3.8×ln(膽紅素mg/dL)+11.2×ln(INR)+9.6×ln(肌酐mg/dL)+6.4×病因(病因：膽汁性或酒精性0，其他1)。

1.7.4 安全性指標監(jiān)測 治療期間每周復查腎功能、血、尿、便常規(guī)、血脂、血糖、血氨等及用藥不良反應。

1.8 統(tǒng)計學方法

所有數據錄入Excel表格，采用SPSS 16．0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以成組t檢驗，計數資料采用卡方檢驗，P<0.05，P<0.01為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者肝衰竭發(fā)生率及病死率比較

表1顯示，治療結束后2組患者肝衰竭發(fā)生率及病死率比較，治療組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 2組累積死亡率及肝衰竭發(fā)生率比較[例(%)]

注：與對照組治療后比較:△P<0.05

2.2 2組患者肝功能比較

表2顯示，2組患者治療前肝功能各項指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療第1～4周，治療組和對照組ALT、AST均下降，與本組第0周比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。治療第1～4周，2組ALT同期比較差異有統(tǒng)計學意義(1、2周P<0.01；3、4周P<0.05)；治療第1～4周，2組間AST比較治療組AST下降更顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與本組第0周比較，治療1～4周2組TBIL均顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組間比較，治療第1、2、3、4周治療組TBIL水平下降更顯著，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。2組患者治療前PTA比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組治療第1～4周PTA水平均顯著升高，與本組0周比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組間比較，治療1、2周治療組PTA升高更為顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；3、4周2組PTA比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 2組患者MELD評分比較

表3顯示，治療組治療后各時間點MELD評分均較治療前顯著下降(P<0.01)，對照組治療后各時間點MELD評分較治療前顯著下降(P<0.01)。組間比較，治療第1、2、3、4周治療組MELD評分均較對照組顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

2.4 不良反應及處理

治療組3例患者服用中藥后出現(xiàn)惡心嘔吐較前加重，囑患者少量頻服后癥狀緩解，1例輸血漿后出現(xiàn)過敏立即停止輸血漿，并給予地塞米松、異丙嗪抗過敏處理。對照組4例患者輸血漿后出現(xiàn)過敏立即停止輸血漿，并給予地塞米松、異丙嗪抗過敏處理。

2.5 脫落病例分析

實驗組1例因轉外院治療脫落，對照組脫落3例，其中2例因治療效果不佳轉上級醫(yī)院治療,1例自動出院到當地醫(yī)院繼續(xù)治療。以上患者在療效評價時采用ITT分析。

3 討論

肝衰竭的發(fā)病機制十分復雜，臨床救治十分困難，除肝移植外目前尚無有效的治療措施。因此在尚未發(fā)生肝衰竭階段，如能采取積極干預，阻止向肝衰竭進展的過程，無疑會提高臨床救治成功率。我國2012年《肝衰竭診治指南》[1]也提出肝衰竭前期的概念，并總結其臨床特征，但目前對肝衰竭前期患者的診斷標準尚未形成統(tǒng)一意見。

表2 2組前后肝功能及PTA比較

注：與本組治療前比較:**P<0.01；與對照組同時間點比較:△P<0.05，△△P<0.01

表3 2組患者各時間點MELD評分比較

注：與本組治療前比較:**P<0.01；與對照組治療后同時間點比較:△P<0.05,△△P<0.01

中醫(yī)學雖無肝衰竭這一病名，但根據其臨床特點多屬于“急黃”“瘟黃”范疇[5]。肝衰竭前期概念的提出契合了中醫(yī)學“未病先防，既病防變”的思想。通過我們長期臨床實踐，結合歷代醫(yī)家對“急黃、瘟黃”病因病機的認識，以《傷寒論》六經辨證為指導，認為肝衰竭前期的核心病位在少陽、陽明，病性以毒瘀互結、少陽樞機不利、陽明熱毒熾盛為其核心病機[6]，在此基礎上制定了和解少陽樞機、通腑解毒化瘀的治療大法，并以《傷寒論》大柴胡湯合茵陳蒿湯為主方加味治療。方中以大黃通腑解毒祛瘀為君藥，虎杖、黃芩、茵陳、梔子、蒲公英、金錢草、紫草、生地黃、赤芍、生地黃清熱解毒、利濕退黃、涼血化瘀為臣藥，佐以柴胡疏理肝膽氣機，枳殼理氣寬中，共奏和解少陽樞機、通腑解毒化瘀之功效。現(xiàn)代藥理研究也證實，大柴胡湯方中主藥柴胡、大黃、黃芩等具有抗肝細胞損傷、提高肝臟解毒能力和膽汁中膽汁酸含量及顯著的利膽作用[7]。茵陳蒿湯具有促進膽紅素代謝、抗肝損傷、抑制肝細胞凋亡、抑制HSC活化和膠原合成等藥理作用[8]。本研究結果證實，與對照組比較，治療組肝衰竭發(fā)生率及死亡率顯著降低，提示大柴胡湯合茵陳蒿湯加味能夠頓挫病勢，阻斷疾病進展及提高患者的生存率。治療組在治療后的第1、2、3、4周ALT、AST、TBIL水平均低于對照組，第1、2周PTA較對照組明顯升高，提示中藥能減輕肝細胞炎癥反應，促進和加快慢加急性肝衰竭前期患者黃疸的消退及肝臟合成能力的恢復，這也是以大柴胡湯合茵陳蒿湯加味為主的中醫(yī)治療方案，能阻斷肝衰竭前期進展為肝衰竭的重要因素之一。MELD評分是一個公認的較完善的預測終末期肝病患者預后的模型，分數越大意味著病情越重、預后越差[9]。治療組在治療后的各個觀察時間點MELD評分均低于對照組，提示中藥治療能降低MELD分值，促進肝功能恢復，改善預后。

本研究通過對慢加急性肝衰竭前期患者死亡率和臨床療效觀察表明，中醫(yī)辨證治療在疑難危重病的救治上可以發(fā)揮一定的作用，早期干預的中西醫(yī)結合治療方案可以降低慢加急性肝衰竭患者的發(fā)生率，提高治愈好轉率。進一步擴大樣本量，進行多中心合作的驗證, 總結肝衰竭前期的中醫(yī)證候規(guī)律，形成完善的辨證論治方案以及通過實驗研究證實其作用機制是今后努力的方向。

[1] 中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組，中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組．肝衰竭診治指南[J]．實用肝臟病雜志，2013，16(3)：210-215．

[2] 張鑫，甘巧蓉，王寧，等. HBV 相關慢加急性肝衰竭患者短期預后的影響因素[J]．臨床肝膽病雜志，2015,31(5)：706-710.

[3] XU-QING ZHANG，LI JIANG，JIAN-PING，et al． Efficacy of short-term dexamethasone therapy in acute-on-chronic pre-liver failure[J]．Hepatology Research，2011，41: 46-53．

[4] 聶青和. 糖皮質激素在肝衰竭治療中的地位[J]．中華肝臟病雜志，2012,20(6)：414-415．

[5] 張旸，譚善忠. 慢性重型肝炎/肝衰竭的中醫(yī)病因病機特點研究進展[J]．中西醫(yī)結合肝病雜志，2011,21(6)：380-383.

[6] 宋高峰，宗亞力，尹燕耀，等.基于傷寒六經理論辨治肝衰竭前期的理論探討[J]．中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2013,19(10)：1129-1130.

[7] 鄭帥，李忠廉. 大柴胡湯對梗阻性黃疸患者術后血清TBIL，ALT，AST 的影響[J]．中國實驗方劑學雜志，2011,17(23):231-233．

[8] 慕永平，劉平，王磊．茵陳蒿湯的發(fā)展及現(xiàn)代研究[J]．中國實驗方劑學雜志，2006,12(2)：67-71．

[9] 陳瑞玲，羅瑞虹，崇雨田，等.MELD評分對慢性重型乙型病毒性肝炎患者短期預后評價的價值[J]．中山大學學報：醫(yī)學科學版，2006，27(5)：594-596.

R575.3

B

1006-3250(2017)11-1593-03

江西省衛(wèi)生廳中醫(yī)藥科研計劃(普通) 課題(2012B006)；國家臨床重點?？平ㄔO資助項目

宋高峰(1980-)，男，河南汝州人，主治醫(yī)師，在讀博士，從事中醫(yī)藥防治肝病的基礎與臨床研究。

△通訊作者：宗亞力(1971-)，男，江西南昌人，副主任醫(yī)師，醫(yī)學學士，碩士研究生導師，從事中西醫(yī)結合肝病及傳染病的臨床與研究，Tel: 0791-88499640，E-mail: doctoryyy @163．com。

2017-04-14