來曲唑聯(lián)合低劑量高純度尿促性素治療多囊卵巢綜合征耐克羅米芬無排卵不孕患者的療效觀察

史 櫻

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院內分泌科， 北京 100000)

來曲唑聯(lián)合低劑量高純度尿促性素治療多囊卵巢綜合征耐克羅米芬無排卵不孕患者的療效觀察

史 櫻

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院內分泌科， 北京100000)

目的觀察研究來曲唑(LTZ)聯(lián)合低劑量高純度尿促性素(Hp-HMG)治療多囊卵巢綜合征耐克羅米芬無排卵不孕患者的療效。方法將我院2014年7月到2016年6月婦科診療的160例PCOS病人作為研究對象，隨機區(qū)分為實驗組、對照組，兩組患者入院后前期治療方法相同，后期促排卵治療具有差異，實驗組選擇LTZ聯(lián)合Hp-HMG方案，對照組選擇單用Hp-HMG方案，所有病人均為2周持續(xù)治療，統(tǒng)計評價排卵期有關指標、卵泡發(fā)育程度、子宮內膜厚度，對比兩組臨床妊娠率。結果實驗組排卵率、單卵泡排卵率與對照組比較，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.195，8.789，P<0.05)，而平均治療周期相比對照組明顯縮短(t=6.665,P<0.05)；實驗組成熟卵泡個數(shù)、最大卵泡直徑、子宮內膜厚度均相比對照組顯著偏高(t=23.605,8.556,18.742,P<0.05)；實驗組臨床妊娠率(48.7%)明顯高于對照組(20.0%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論來曲唑(LTZ)聯(lián)合低劑量高純度尿促性素(Hp-HMG)治療PCOS較單用Hp-HMG方案更優(yōu)，更利于促使患者卵泡發(fā)育成熟，有助于子宮內膜生長，提高臨床妊娠率。

來曲唑； 多囊卵巢綜合征； 高純度尿促性素； 臨床妊娠率； 不 孕

多囊卵巢綜合征(PCOS)為婦科常見內分泌系統(tǒng)病癥，好發(fā)于育齡女性，起病率在5%左右，其臨床主要表現(xiàn)是無排卵，病情可為慢性或持續(xù)性進展，是引起婦女不孕的重要原因之一，臨床實際中超過50%無排卵性不孕歸因于PCOS[1]?？肆_米芬(CC)作為臨床促排卵一線治療藥物[2]，可以明顯提升病人排卵率，幫助解決了廣大多囊卵巢綜合征患者不孕問題。但也有部分研究指出該種藥物妊娠率相對不高[3]，許多病人對產生一定抵抗，從而不能促進排卵，這類患者雖然經過胰島素增敏劑等多種方式治療，但始終無法良好解決排卵問題。針對大多數(shù)有生育要求的PCOS患者而言，合理選擇促排卵藥物與充分掌握用藥時機具有重大意義。國外2000年關于來曲唑(LTZ)于CC抵抗病人的治療進行了首次報道，近年來循證醫(yī)學也表示來曲唑作為目前誘導女性排卵的新藥，其用藥療效與克羅米芬相差不大[4]，同時藥物不良反應偏少。高純度尿促性素(Hp-HMG)在生產加工過程中將無關蛋白排除，使原HMG促黃體生成素活性下降[5]，其序貫低劑量用藥方案可降低臨床多卵泡發(fā)育率，防止卵巢過度刺激，減少多胎妊娠風險。本文則主要對來曲唑(LTZ)聯(lián)合低劑量高純度尿促性素(Hp-HMG)治療多囊卵巢綜合征耐克羅米芬無排卵不孕患者的療效進行評價?，F(xiàn)將報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料:隨機選擇我院2014年7月到2016年6月婦科診療的160例PCOS病人，患者年紀范圍21～35歲，平均年紀(25.7±2.4)歲。根據(jù)隨機數(shù)表法將160例患者隨機分為實驗組、對照組，每組均80例患者。病人入組要求：①臨床診斷明確，年紀小于40歲，性生活無異常，不孕病程不少于1年；②彩超提示至少一側輸卵管解剖結構正常，盆腔無黏連；③配偶精子分析結果無異常；④近2個月未應用促排卵藥品治療，停用激素藥品4周期以上；⑤各個臟器功能正常，未伴有任何內分泌病癥如垂體功能減退、甲亢等。病人剔除要求：①合并心理或神經系統(tǒng)疾病，不能積極配合試驗；②既往患有子宮或宮腔異常疾病；③入組研究前1個月應用過各類激素類藥品；④既往接觸過可致畸毒物、輻射等；⑤既往使用克羅米芬治療時間未達到3周期，且1個周期用藥量少于150g，患者未出現(xiàn)對克羅米芬耐藥現(xiàn)象。兩組年齡、體重指數(shù)、不孕類型、不孕時長等一般資料差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。具有可比性。兩組臨床基礎資料統(tǒng)計見表1。

表1 臨床基礎資料比較

1.2方法:病人入院后完善相關生化指標檢查，測定各項有關激素水平，醫(yī)師通過超聲檢查評定卵巢內情況，詳細記錄每側卵泡直徑、數(shù)目等，首先實施常規(guī)規(guī)范治療。前期治療：病人月經第2～4天，或于孕酮水平下降出血情況下實施超聲檢查，同時選取患者肘靜脈進行抽血4mL，及時送入實驗室測定病人體內泌乳素、雌二醇、黃體生成素等，使用達英-35治療4個周期，療程結束后使用二甲雙胍，每日應用1500mg，若病人睪酮、黃體生成素濃度下降至正常，可停用藥物[5]，選擇下一個周期再實施治療。促排卵治療：對照組病人選擇單純性Hp-HMG方案，Hp-HMG每日應用75IU。實驗組選擇LTZ聯(lián)合Hp-HMG治療方案，本組病人前期治療方法與對照組相同，于病人月經時，或停藥出血后第3天應用來曲唑，每日劑量為2.5mg，第7天時注射Hp-HMG，每日用量75IU，連續(xù)規(guī)范注射治療3日，隨后實施陰道超聲檢查，采取化學發(fā)光免疫法對病人雌二醇濃度測定，對患者卵泡發(fā)育程度進行仔細觀察，并適當對每日Hp-HMG使用量實施調整，每日最大使用量不得超過150IU。若病人主導卵泡直徑處于10～13mm條件下，則在第2天給予陰道超聲評定，此時須將LTZ停用；若病人主導卵泡直徑處于14mm條件下，則需每日實施陰道超聲評定，并檢驗患者雌二醇濃度，Hp-HMG注射使用量應該減半使用，也可根據(jù)患者實際情況停止注射治療，這種情況下囑男方排精1次；若病人主導卵泡直徑超過18mm，或者在至少2個卵泡直徑超過16mm條件下，選擇絨促性素(HCG)治療，為肌肉注射，劑量在5000～10000IU間，并囑病人于藥物注射1d后同房，2d后行陰道超聲對卵巢內情況評定，確定病人有無排卵，隨后使用黃體酮治療，每日口服劑量為200mg，實驗組與對照組病人均為2周持續(xù)性治療。

1.3觀察指標:治療期間對兩組完成周期個數(shù)、出現(xiàn)排卵周期個數(shù)、單卵泡排卵周期個數(shù)、平均治療周期進行統(tǒng)計比較，于應用絨促性素當日，對成熟卵泡個數(shù)、最大卵泡直徑、子宮內膜厚度進行監(jiān)測評價；比較兩組臨床妊娠率，若排卵后4周于B超監(jiān)測下出現(xiàn)胎心搏動，則判定屬于臨床妊娠。

2 結 果

2.1兩組排卵率、單卵泡排卵率、平均治療周期:實驗組排卵率、單卵泡排卵與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，平均治療周期相比對照組明顯縮短(P<0.05)。詳見表2。

表2 試驗組與對照組排卵率、單卵泡排卵率及平均治療周期n(%)

2.2兩組成熟卵泡個數(shù)、最大卵泡直徑、子宮內膜厚度:于應用絨促性素當日，測定全部患者成熟卵泡個數(shù)、最大卵泡直徑、子宮內膜厚度，實驗組成熟卵泡個數(shù)、最大卵泡直徑、子宮內膜厚度均相比對照組顯著偏高(P<0.05)。詳見表3。

表3 試驗組與對照組成熟卵泡個數(shù)最大卵泡直徑及子宮內膜厚度

2.3兩組臨床妊娠率:實驗組80例中，妊娠39例，臨床妊娠率48.7%；對照組80例中，妊娠16例，臨床妊娠率20.0%。實驗組臨床妊娠率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討 論

臨床上約有75%排卵異常和多囊卵巢綜合征存在必然聯(lián)系，誘導排卵是當下應用于PCOS治療的常見手段，目前較多藥品以及治療方案用于PCOS促排卵，但均未獲得顯著治療成效，其中治療方案包括克羅米芬、來曲唑、部分促性腺激素分泌藥品、輔助生殖技術等[6]。

克羅米芬于目前依然被大量研究評價為促排卵首選治療藥物，臨床判定克羅米芬耐藥主要指持續(xù)3個或6個周期促排卵而受孕失敗，臨床大多數(shù)研究得出女性體質指數(shù)高、伴有胰島素敏感性降低、重度高雄激素血癥和患者克羅米芬抵抗聯(lián)系密切。有研究認為來曲唑可以作為克羅米芬代替藥品，該類藥品能產生與克羅米芬相同的助孕效果，能夠誘導接近70%CC抵抗病人發(fā)生排卵，約15%患者可成功受孕[7]。

來曲唑被建議應用在經過CC促排卵內膜偏薄的病人，由于其產生不適反應相對少，具有成本低、風險小的明顯優(yōu)勢，來曲唑逐漸替代傳統(tǒng)促性腺激素而廣泛利用于治療CC抵抗患者，在很大程度上降低了多胎受孕危險。雖然既往臨床對CC抵抗病人也推薦選擇促性腺激素，但用藥過程中需經常借助超聲對激素效果進行監(jiān)測及評價，而且激素導致嚴重不良反應風險偏高，容易對卵巢產生過度刺激或其他綜合征，藥物治療后還可造成多胎受孕，降低臨床妊娠成功率。腹腔鏡下卵巢打孔術也是CC抵抗病人治療的有效手段，但因為存在臨時效應，具有盆腔粘連風險等，其應用仍受到學者廣泛爭議，該項技術更合適激素藥物使用后依然不排卵的患者，以及對這些激素藥物成本、并發(fā)癥均不可承受的病人。

多囊卵巢綜合征病人大都由于長時間排卵障礙引起不孕而就醫(yī)，在臨床實際治療時，治療PCOS不孕病人的重點是使人體內分泌系統(tǒng)恢復平衡，以消除促排卵障礙，前期治療對提高患者妊娠成功率而言具有重要意義，故臨床醫(yī)師應高度重視前期治療發(fā)揮的關鍵作用。達英-35能夠通過垂體反饋機制使人體黃體生成素濃度降低，對卵巢雄激素釋放產生一定抑制作用，使黃體生成素恢復至正常，從而加強病人對促排卵藥物敏感程度。既往相關文獻報道，二甲雙胍于多囊卵巢綜合征治療中可發(fā)揮改善卵巢功能效果，使雄激素、黃體生成素有效減少，提高妊娠結局[8]。研究還顯示選擇二甲雙胍治療的病人容易發(fā)生輕度胃腸道副作用，患者于治療幾天后方可適應藥物作用，此藥物價格經濟[8]。因此得到較多多囊卵巢綜合征病人認可。

本研究中與現(xiàn)今大多數(shù)試驗一樣，在前期治療階段選擇達英、二甲雙胍進行聯(lián)合治療，從而促使病人睪酮、黃體生成素濃度下降，有效保證了后期LTZ聯(lián)合Hp-HMG治療療效的可靠性。LTZ聯(lián)合Hp-HMG治療PCOS期間，出現(xiàn)排卵病人的卵巢與子宮血流會受到影響，未出現(xiàn)優(yōu)勢卵泡的病人血流改變則不顯著，有排卵病人于圍排卵期卵巢基質血流速度與阻力均與未排卵病人有顯著差異，可以判定晚卵泡期卵巢血流亢進受到抑制，之后供血有所增強，圍排卵期卵巢血液豐富則對優(yōu)勢卵泡形成有利，故利于妊娠。本次研究結果顯示，實驗組平均治療周期相對對照組明顯縮短，實驗組臨床妊娠率(48.7%)明顯高于對照組(20.0%)，然兩組患者排卵率、單卵泡排卵率以及臨床受孕率比較，差異不具有統(tǒng)計學意義。由此可見，來曲唑(LTZ)聯(lián)合低劑量高純度尿促性素(Hp-HMG)相比單用Hp-HMG方案治療PCOS療效更佳，對改善妊娠結局具有積極作用。

[1] 費義娟,王曉濱,叢惠芳.電針治療多囊卵巢綜合癥排卵障礙的臨床觀察30例[J].針灸臨床雜志,2001,17(12):18.

[2] 董麗霞,李麗瑋,殷秀榮,等.克羅米芬抵抗多囊卵巢綜合征不孕患者的改良促排卵方案[J].生殖醫(yī)學雜志,2012,21(3):273～274

[3] 蘆小娟.戊酸雌二醇對克羅米芬周期中子宮、生殖激素及妊娠率的影響[D].第四軍醫(yī)大學,2003:1～2.

[4] 趙越,阮祥燕,李揚璐,等.來曲唑聯(lián)合高純度尿促性素治療克羅米芬耐藥的多囊卵巢綜合征不孕患者的臨床研究[J].首都醫(yī)科大學學報,2016,37(4):431～436.

[5] 王治鴻,劉翔華,張紅梅,等.來曲唑聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片二甲雙胍治療耐克羅米芬性多囊卵巢綜合征的臨床研究[J].中國藥物與臨床,2016,16(6):788～791.

[6] 劉新雄,劉需需,劉艷美.穴位針刺及封閉聯(lián)合小卵泡穿刺術治療耐藥PCOS不孕的療效觀察[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2015，(6):72～73.

[7] 葉敏,沈丹,毛慧萍.針藥并用治療耐克羅米芬型多囊卵巢綜合征不孕癥40例臨床觀察[J].浙江中醫(yī)雜志,2014,49(6):414.

[8] 吳蘭芝,謝娟娟.評價與分析中藥聯(lián)合西藥治療多囊卵巢綜合征臨床療效與安全性[J].遼寧中醫(yī)雜志,2015(3):556～558.

ClinicalObservationonLetrozoleCombinedwithLowDoseandHighPurityGonadotropinEfficacyinTreatmentofPolycysticOvarySyndromewithCCNikeAnovulatoryInfertilityPatients

SHIYing

(BeijingObstetricsandGynecologyHospitalofCaptitalMedicalUniversity,Beijing100000,China)

Objective: To investigate letrozole (LTZ) combined with low dose of high purity gonadotropin (Hp-HMG) in treatment of polycystic ovary syndrome with CC Nike anovulatory infertility.Methods160 cases of PCOS patients admitted in gynecological clinics of our hospital from July 2014 to June 2016 were selected as the research object, randomly divided into experimental group and control group. Two groups of patients in the early stage of treatment were the same, the late ovulation treatment was different. The experimental group was treated with LTZ combined with Hp-HMG, and the control group was treated with Hp-HMG alone. All the patients were treated for 2 weeks. The indexes related to ovulation, follicular development and endometrial thickness were statistically evaluated, and the clinical pregnancy rates of the two groups were compared.ResultsThe ovulation rate and the rate of ovulation of the single follicle in the experimental group were significantly different from those in the control group(χ2=4.195，8.789，P<0.05)，the average treatment cycle was significantly shorter than that of the control group(t=6.665,P<0.05)；the number of mature follicles, the diameter of the largest follicles and the thickness of endometrium in the experimental group were significantly higher than those in the control group(t=23.605,8.556,18.742,P<0.05)；The clinical pregnancy rate of the experimental group (48.7%) was significantly higher than that of the control group (20%), the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionLetrozole (LTZ) combined with low dose of high purity urinary stimulating hormone (Hp-HMG) treatment of PCOS is better than Hp-HMG alone, which is more conducive to the development of follicular maturation, help endometrial growth, improve the clinical pregnancy rate.

Letrozole; Polycystic ovary syndrome; High purity urinary stimulating hormone; Clinical pregnancy rate; Infertility

1006-6233(2017)12-1974-05

北京市科技計劃項目，(編號D08080203640903)

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.12.011