• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    IgG4相關(guān)疾病診斷與治療進(jìn)展

    2017-12-28 02:59:34姚啟鳳趙智明趙春江
    河北醫(yī)學(xué) 2017年12期
    關(guān)鍵詞:漿細(xì)胞免疫性器官

    姚啟鳳, 趙智明, 趙春江, 蔡 輝

    (南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科, 江蘇 南京 210002)

    文獻(xiàn)綜述

    IgG4相關(guān)疾病診斷與治療進(jìn)展

    姚啟鳳, 趙智明, 趙春江, 蔡 輝

    (南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科, 江蘇 南京210002)

    IgG4; 診 斷; 治療進(jìn)展

    目前認(rèn)為IgG4-RD是一種以血清IgG4水平升高并伴有IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)組織和器官為特征的,免疫介導(dǎo)的纖維炎癥性疾病,可以影響多個(gè)器官,并致其腫大、組織破壞、甚至衰竭[1]。2003年Kamisawa等[2]首次引入IgG4相關(guān)性疾病概念。本病常累及胰腺、唾液腺和淚腺、膽道、腎臟、甲狀腺和肺[3]。目前關(guān)于IgG4-RD的研究多數(shù)是圍繞自身免疫性胰腺炎。該病較為罕見(jiàn),一項(xiàng)來(lái)自日本的研究表明,自身免疫性胰腺炎的發(fā)病率和流行率分別為0.28~1.08/10萬(wàn)和2.2/10萬(wàn)[4,5]?;颊咭?jiàn)于50~70歲,男女比例約3:1[6]。

    1 病因和發(fā)病機(jī)制

    IgG4-RD的病理生理學(xué)機(jī)制尚不完全清楚。Yamamoto等[7]研究發(fā)現(xiàn)T、B淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞在IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。自身免疫和過(guò)敏現(xiàn)象可能與IgG4-RD中的纖維蛋白炎癥反應(yīng)有關(guān)[8,9]。針對(duì)感染、過(guò)敏原或組織損傷等的異常免疫反應(yīng)可能是發(fā)病機(jī)制的起始因素,并可以激活T淋巴細(xì)胞[5,8]。活化的T細(xì)胞可產(chǎn)生包括IL-4、IL-5、IL-10和IL-13的多種白介素(IL),干擾素γ(IFN-γ)和轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子β(TGF-b)[8,9]。IL-4和IL-10的主要功能是促進(jìn)自身反應(yīng)性B細(xì)胞優(yōu)先產(chǎn)生IgE和IgG4,并促進(jìn)IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞的分化[1,5]。IL-5、IL-13和TGF-b在嗜酸性粒細(xì)胞的募集及成纖維細(xì)胞活化中起主要作用,而IFN-γ可能有助于巨噬細(xì)胞的活化[8]。活化的成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可引起致密的纖維化和閉塞性靜脈炎。IgG4-RD組織損傷主要因?yàn)槌衫w維細(xì)胞的廣泛增殖;與唾液腺或淋巴結(jié)疾病相比,胰腺、膽道和腹膜后纖維化程度更高[4,10]?;罨淖陨矸磻?yīng)性T細(xì)胞能夠促進(jìn)生發(fā)中心的形成和更多的B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞募集到受累的器官中,導(dǎo)致典型的病理表現(xiàn)[11]。因?yàn)镮gG4抗體不能交聯(lián)抗原形成免疫復(fù)合物并激活補(bǔ)體系統(tǒng),所以目前關(guān)于IgG4是否能夠?qū)е录膊∵€是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題[1,12]。

    本病可能有一定的遺傳傾向。日本報(bào)道人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)-DRB1*0405和DQB1*0401可能和1型自身免疫性胰腺炎-IgG4相關(guān)胰腺炎發(fā)病有關(guān)[13]。于立杰等[14]報(bào)道IgG4-RD患者攜帶HLA-DRB1*3頻率較高,可能與疾病易感有關(guān),不同臟器受累患者HLA-DR和HLA-DQ的基因亞型表達(dá)率不同。

    Frulloni等[15]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)自身免疫性胰腺炎(AIP)患者的體內(nèi)能夠檢測(cè)出幽門(mén)螺旋桿菌纖溶酶原結(jié)合蛋白(PBP)的抗體。據(jù)此,有學(xué)者提出幽門(mén)螺桿菌PBP誘發(fā)AIP的假說(shuō)。但一項(xiàng)關(guān)于英國(guó)患者的研究不支持該假說(shuō)[16]。

    2 臨床表現(xiàn)

    IgG4-RD臨床表現(xiàn)缺乏特異性,患者的癥狀跟發(fā)病部位有關(guān)(見(jiàn)表1)。疾病可能在早期隱匿發(fā)展,乏力和體重減輕常見(jiàn),還有13%~15%的患者可能出現(xiàn)Sicca綜合征和呼吸道癥狀。腹部癥狀也很常見(jiàn),疼痛、黃疸和腹瀉發(fā)生率分別40%、23%和6%。疾病累及頭頸部時(shí),唾液腺和淚腺腫脹、淋巴結(jié)腫大是典型標(biāo)志。

    3 輔助檢查

    3.1常規(guī)血液檢查:常規(guī)血液檢查一般對(duì)特定器官的損傷有提示作用,但對(duì)IgG4-RD的診斷意義不大。來(lái)自馬薩諸塞州的研究顯示,27%的患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多(平均1062個(gè)細(xì)胞/μL;正常計(jì)數(shù)<500個(gè)細(xì)胞/μL)[17]。部分患者炎性標(biāo)志物血沉和C反應(yīng)蛋白升高。

    表1 IgG4-RD在不同器官中的表現(xiàn)

    3.2免疫學(xué)檢測(cè):84%的IgG4-RD患者血清IgG4水平升高,但臨床醫(yī)生應(yīng)該意識(shí)到測(cè)試的局限性,血清中IgG4水平升高的敏感性可能因?yàn)檫x擇性偏倚而擴(kuò)大。因?yàn)樵谝豁?xiàng)需要組織學(xué)證實(shí)IgG4相關(guān)疾病為納入標(biāo)準(zhǔn)的研究中,只有50%的患者在治療前血清IgG4水平升高[18]。

    單獨(dú)升高的IgG4對(duì)本病診斷無(wú)特異性,但較高的血清濃度可能表明陽(yáng)性診斷。閾值為正常上限的四倍,為IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎的研究提供100%的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。其他病癥中也可以出現(xiàn)IgG4水平升高,例如惡性腫瘤、自身免疫性疾病,特別是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和過(guò)敏性疾病。血清高濃度的IgG4可能與多器官受累有關(guān),受累器官越多,血清濃度越高[19]。

    61%的IgG4-RD患者血清中檢測(cè)到多克隆高丙種球蛋白(IgG),58%的患者IgE水平升高。大多數(shù)IgG4相關(guān)性腎小管間質(zhì)性腎炎患者在疾病復(fù)發(fā)時(shí)補(bǔ)體可降低。32%和20%的患者分別發(fā)現(xiàn)抗核抗體和類(lèi)風(fēng)濕因子升高。特異性自身抗體的存在提示應(yīng)該考慮其他診斷。

    3.3影像學(xué):了解受累器官的影像學(xué)表現(xiàn)對(duì)疾病診斷至關(guān)重要,CT、MRI有助于疾病的初步診斷,但目前只有自身免疫性胰腺炎的CT影像學(xué)表現(xiàn)(即胰腺周?chē)霈F(xiàn)包殼狀低密度或暈征)比較有特征性。本病經(jīng)常出現(xiàn)多器官受累,PET/CT可有效地評(píng)估疾病的輕重程度,并在評(píng)估治療反應(yīng)及病情長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)中起著重要作用。超聲內(nèi)鏡檢查常用于對(duì)深處病變行組織活檢。

    3.4組織學(xué):組織活檢對(duì)診斷有重要意義,并可以排除其他與IgG4-RD相似的疾病,特別是惡性病變。IgG4-RD的組織病理學(xué)特點(diǎn)是席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎和伴有IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[20]。因此,組織IgG4免疫染色對(duì)疾病有診斷性意義。

    除了經(jīng)典的三聯(lián)征之外,嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)比較常見(jiàn),嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和肉芽腫比較罕見(jiàn)。

    病理結(jié)果和治療效果與疾病的階段有關(guān)。腹膜后疾病經(jīng)常發(fā)現(xiàn)較晚,組織學(xué)常表現(xiàn)為細(xì)胞相對(duì)較少和致密的纖維化,且糖皮質(zhì)激素治療效果不佳。這類(lèi)疾病的終末期或其他衰竭性疾病的晚期在其他不同臟器中表現(xiàn)各不相同,例如隱源性肝硬化、蜂窩肺、慢性胰腺炎[5]。

    4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

    IgG4-RD由于發(fā)病率低,臨床表現(xiàn)多樣,缺乏診斷金標(biāo)準(zhǔn),容易造成漏診和誤診。目前IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依靠專(zhuān)家共識(shí)。一個(gè)國(guó)際專(zhuān)家協(xié)作組擬定IgG4診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)臨床檢查示1個(gè)或多個(gè)器官?gòu)浡?局限性腫大或伴腫塊形成;(2)血清IgG4升高(>1.35g/L);(3)組織學(xué)檢查:①大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn),伴纖維化;②IgG4+漿細(xì)胞>10/HPF,IgG4+/IgG+>40%。滿(mǎn)足(1)+(2)+(3)為確診;滿(mǎn)足(1)+(3)為可能診斷;滿(mǎn)足(1)+(2)為可疑診斷[21]。

    但是有些患者無(wú)法行組織活檢,不符合特異性血清學(xué)和/或組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。為此,幾個(gè)日本醫(yī)學(xué)會(huì)制定了IgG4-RD的器官特異性診斷標(biāo)準(zhǔn),每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)包含器官特異性的臨床癥狀和IgG4-RD特征性的影像學(xué)表現(xiàn)。有專(zhuān)家認(rèn)為使用上述兩種標(biāo)準(zhǔn)的組合是目前診斷IgG4-RD的最佳方式[22]。

    5 治 療

    IgG4-RD管理和治療的共識(shí)指南[21]指出,有癥狀、病情活動(dòng)的IgG4-RD患者均需治療,病情嚴(yán)重者需積極治療。然而,并非所有IgG4-RD均需立即治療,如無(wú)癥狀性淋巴結(jié)病或輕度頜下腺增大的患者,可以定期隨訪(fǎng);高度纖維化性疾病對(duì)當(dāng)前可用的所有藥物反應(yīng)均較差,可選擇手術(shù)切除。急性自身免疫性胰腺炎或膽管病有時(shí)可能需要機(jī)械性膽汁引流。

    5.1誘導(dǎo)緩解:IgG4-RD對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感,它是推薦的一線(xiàn)治療藥物,推薦的起始劑量為30~40mg/d[23]。指南[21]建議在誘導(dǎo)給藥2~4周后根據(jù)患者的反應(yīng)開(kāi)始逐漸減量,直至最小維持量或停藥。很多日本醫(yī)師推薦使用低劑量的糖皮質(zhì)激素維持3年[23]。糖皮質(zhì)激減量或最小劑量維持期間疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。AIP患者的回顧性研究中,96例使用低劑量糖皮質(zhì)激素維持治療的患者,38例(40%)病情復(fù)發(fā)[23]。另一項(xiàng)研究中,54%(14/26)的患者停用潑尼松龍后復(fù)發(fā)[6]。因此,聯(lián)合使用免疫抑制劑(如硫唑嘌呤,6-巰嘌呤或霉酚酸酯)的做法仍然很常見(jiàn),但仍不能避免復(fù)發(fā)[24]。利妥昔單抗能去除B細(xì)胞,靶向性抑制IgG4的表達(dá),可以有效緩解病情,并且它可以作為對(duì)類(lèi)固醇耐藥的替代治療[21]。

    5.2維持治療:多器官受累、血清IgG4濃度顯著升高、有疾病復(fù)發(fā)史可能與疾病再發(fā)有關(guān)[21]。自身免疫性胰腺炎患者膽道受累、并發(fā)糖尿病或IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎復(fù)發(fā)率較高[23]。調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),使用小劑量潑尼松龍(2.5~5mg/d)維持治療與未接受免疫抑制劑維持治療的患者相比,復(fù)發(fā)率從34%降低到23%。但最佳維持治療時(shí)間需要進(jìn)一步評(píng)估。維持治療藥物包括小劑量糖皮質(zhì)激素、上述免疫抑制劑,或兩者聯(lián)合使用;利妥昔單抗也可用于維持治療,但對(duì)于使用頻率和療程尚無(wú)定論[21]。

    5.3治療效果的評(píng)定:目前還沒(méi)有評(píng)定治療效果的標(biāo)準(zhǔn)。血清IgG4水平不能有效反映病情的活動(dòng),而且血清IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞濃度和IgG4應(yīng)答指數(shù)的應(yīng)用有待驗(yàn)證。臨床醫(yī)生需根據(jù)臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查來(lái)判定治療情況。通常在2~4周內(nèi)觀(guān)察治療效果,如果在此時(shí)間段內(nèi)未見(jiàn)明顯改善,提示需要考慮診斷證據(jù)是否充分,是否為衰竭性疾病或其他疾病,尤其是惡性腫瘤的可能。

    6 結(jié) 語(yǔ)

    近年來(lái),國(guó)內(nèi)外對(duì)IgG4-RD的研究不斷增加。關(guān)于該疾病管理和治療的首個(gè)國(guó)際共識(shí)指南已于2015年3月發(fā)表,這對(duì)指導(dǎo)臨床實(shí)踐有重要意義。但是該共識(shí)的有一定的局限性,實(shí)用性和有效性也有待于評(píng)估和驗(yàn)證。這需要我們廣泛開(kāi)展對(duì)IgG4-RD的基礎(chǔ)和臨床研究,如對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證、高質(zhì)量的隨機(jī)臨床試驗(yàn)等。只有對(duì)該疾引起重視,了解它的病因、發(fā)病機(jī)制、治療和管理方法,才能對(duì)疾病早期治療,改善預(yù)后。

    [1] Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease[J]. N Engl Med, 2012,366(6):539~551.

    [2] Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y, et al. A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease[J].Gastroenterol, 2003,38(10):982~984.

    [3] Brito-Zerón P, Ramos-Casals M, Bosch X, et al. The clinical spectrum of IgG4-related disease[J]. Autoimmun Rev, 2014,13(12):1203~1210.

    [4] Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, et al. A novel clinical entity, IgG4-related disease (IgG4RD): general concept and details[J]. Mod Rheumatol, 2012,22(1):1~14.

    [5] Kamisawa T, Zen Y, Pillai S, et al. IgG4-related disease[J]. Lancet, 2015,385(9976):1460~1471.

    [6] Raina A, Yadav D, Krasinskas AM, et al. Evaluation and management of autoimmune pancreatitis: experience at a large US center[J]. Am Gastroenterol, 2009,104(9):2295~2306.

    [7] Yamamoto M, Takahashi H, Shinomura Y. Mechanisms and assessment of IgG4-related disease: lessons for the rheumatologist[J]. Nat Rev Rheumatol, 2014,10(3):148~159.

    [8] Mahajan VS, Mattoo H, Deshpande V, et al. IgG4-related disease[J]. Annu Rev Pathol, 2014,9:315~347.

    [9] Della-Torre E, Lanzillotta M, Doglioni C. Immunology of IgG4-related disease[J]. Clin Exp Immunol, 2015,181(2):191~206.

    [10] Zen Y, Nakanuma Y. Pathogenesis of IgG4-related disease[J]. Curr Opin Rheumatol, 2011,23(1):114~118.

    [11] Pieringer H, Parzer I, Wohrer A, et al. IgG4- related disease: an orphan disease with many faces[J]. Orphanet Rare Dis, 2014,9:110.

    [12] de Buy Wenniger LJ M, Beuers U. Immunoglobulin G4-related cholangiopathy: clinical and experimental insights[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2015,31(3):252~257.

    [13] Kawa S, Ota M, Yoshizawa K, et al. HLA DRB10405-DQB10401 haplotype is associated with autoimmune pancreatitis in the Japanese population[J]. Gastroenterology, 2002,122(5):1264~1269.

    [14] 于立杰, 陳雨, 張盼盼, 等. igg4相關(guān)疾病與人類(lèi)白細(xì)胞抗原-dr、dq等位基因的相關(guān)性[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志,2016,10(4):346~350.

    [15] Frulloni L, Lunardi C, Simone R, et al. Identification of a novel antibody associated with autoimmune pancreatitis[J]. N Engl Med, 2009,361(22):2135~2142.

    [16] Culver EL, Smit WL, Evans C, et al. No evidence to support a role for Helicobacter pylori infection and plasminogen binding protein in autoimmune pancreatitis and IgG4-related disease in a UK cohort[J]. Pancreatology, 2017.

    [17] Della TE, Mattoo H, Mahajan VS, et al. Prevalence of atopy, eosinophilia, and IgE elevation in IgG4-related disease[J]. Allergy, 2014,69(2):269~272.

    [18] Wallace ZS, Deshpande V, Mattoo H, et al. IgG4-Related Disease: Clinical and Laboratory Features in One Hundred Twenty-Five Patients[J]. Arthritis Rheumatol, 2015,67(9):2466~2475.

    [19] Carruthers MN, Khosroshahi A, Augustin T, et al. The diagnostic utility of serum IgG4 concentrations in IgG4-related disease[J]. Ann Rheum Dis, 2015,74(1):14~18.

    [20] Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al. Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease[J]. Mod Pathol, 2012,25(9):1181~1192.

    [21] Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, et al. International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease[J]. Arthritis Rheumatol, 2015,67(7):1688~1699.

    [22] Umehara H, Okazaki K, Kawano M, et al. How to diagnose IgG4-related disease[J]. Ann Rheum Dis, 2017.

    [23] Kamisawa T, Okazaki K, Kawa S, et al. Amendment of the japanese consensus guidelines for autoimmune pancreatitis, 2013 III. treatment and prognosis of autoimmune pancreatitis[J]. Gastroenterol, 2014,49(6):961~970.

    [24] Hart PA, Topazian MD, Witzig TE, et al. Treatment of relapsing autoimmune pancreatitis with immunomodulators and rituximab: the Mayo Clinic experience[J]. Gut, 2013,62(11):1607~1615.

    1006-6233(2017)12-2098-04

    蔡 輝,E-mailnjzy_caihui@163.com

    A

    10.3969/j.issn.1006-6233.2017.12.050

    猜你喜歡
    漿細(xì)胞免疫性器官
    這些器官,竟然是你身上的進(jìn)化殘留
    器官也有保護(hù)罩
    類(lèi)器官
    流行色(2021年8期)2021-11-09 11:58:44
    從扶正祛邪法探討免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的防治
    椎旁軟組織髓外漿細(xì)胞瘤1例
    以喉炎為首發(fā)臨床表現(xiàn)的原發(fā)性漿細(xì)胞白血病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)
    胸腺瘤與自身免疫性疾病的研究進(jìn)展
    Atg5和Atg7在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展
    漿細(xì)胞唇炎1例
    原發(fā)性皮膚漿細(xì)胞瘤一例
    一个人观看的视频www高清免费观看 | x7x7x7水蜜桃| 男人的好看免费观看在线视频 | 国产亚洲欧美在线一区二区| 黄频高清免费视频| 精品久久蜜臀av无| 老司机深夜福利视频在线观看| 少妇粗大呻吟视频| 国产精品,欧美在线| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| av片东京热男人的天堂| 真人做人爱边吃奶动态| 日本免费一区二区三区高清不卡 | 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产亚洲av高清不卡| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产av精品麻豆| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 婷婷精品国产亚洲av在线| 9热在线视频观看99| 精品国产亚洲在线| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 国产午夜福利久久久久久| 国产精品影院久久| 男人舔女人下体高潮全视频| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 久久久精品欧美日韩精品| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 欧美国产精品va在线观看不卡| 老司机在亚洲福利影院| 色播在线永久视频| 精品久久久精品久久久| 99久久综合精品五月天人人| 操美女的视频在线观看| 久久九九热精品免费| av网站免费在线观看视频| 亚洲七黄色美女视频| 18美女黄网站色大片免费观看| av片东京热男人的天堂| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 欧美成人午夜精品| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 亚洲av第一区精品v没综合| 欧美中文日本在线观看视频| av免费在线观看网站| avwww免费| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 黄色毛片三级朝国网站| 999久久久国产精品视频| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 久久香蕉激情| 窝窝影院91人妻| 黄色 视频免费看| 99热只有精品国产| 成人手机av| av天堂久久9| 亚洲专区国产一区二区| 日韩欧美三级三区| 无人区码免费观看不卡| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 亚洲精品在线观看二区| 国产伦人伦偷精品视频| 一级黄色大片毛片| 在线永久观看黄色视频| 国产精品久久视频播放| 高清在线国产一区| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 91字幕亚洲| 国产一卡二卡三卡精品| 丝袜美腿诱惑在线| 性少妇av在线| 色老头精品视频在线观看| 午夜福利欧美成人| 国产色视频综合| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 精品国产亚洲在线| 90打野战视频偷拍视频| 99久久精品国产亚洲精品| 久久青草综合色| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 婷婷六月久久综合丁香| 国产av又大| 欧美最黄视频在线播放免费| 无遮挡黄片免费观看| 亚洲七黄色美女视频| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 国产亚洲精品一区二区www| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产1区2区3区精品| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 搡老妇女老女人老熟妇| 亚洲一码二码三码区别大吗| 99在线人妻在线中文字幕| 亚洲熟妇熟女久久| 久久亚洲真实| 精品久久久久久成人av| 不卡一级毛片| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 久久午夜亚洲精品久久| 国产亚洲精品一区二区www| 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 亚洲精品粉嫩美女一区| 成年人黄色毛片网站| 亚洲精品av麻豆狂野| 午夜福利高清视频| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| www.熟女人妻精品国产| 午夜视频精品福利| 一夜夜www| 国产精品 欧美亚洲| 成人特级黄色片久久久久久久| 亚洲第一青青草原| 国产麻豆成人av免费视频| 在线观看舔阴道视频| 亚洲第一av免费看| 禁无遮挡网站| 亚洲在线自拍视频| 国产精品98久久久久久宅男小说| 亚洲av成人一区二区三| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产精品影院久久| av欧美777| 成在线人永久免费视频| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产亚洲欧美98| 99香蕉大伊视频| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 欧美一级a爱片免费观看看 | 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 丝袜人妻中文字幕| 十分钟在线观看高清视频www| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 亚洲中文日韩欧美视频| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 97人妻天天添夜夜摸| 欧美日韩黄片免| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 999精品在线视频| 久久久久亚洲av毛片大全| 亚洲男人天堂网一区| 亚洲黑人精品在线| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 啦啦啦观看免费观看视频高清 | 18禁美女被吸乳视频| √禁漫天堂资源中文www| 国产精品一区二区精品视频观看| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 性少妇av在线| 国语自产精品视频在线第100页| 黄色女人牲交| 老司机午夜十八禁免费视频| 国产99久久九九免费精品| 女性被躁到高潮视频| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 亚洲国产欧美网| 少妇熟女aⅴ在线视频| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 欧美午夜高清在线| 亚洲黑人精品在线| 成年人黄色毛片网站| 成人国语在线视频| 可以在线观看毛片的网站| 欧美日韩黄片免| 在线观看一区二区三区| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 人妻久久中文字幕网| 热re99久久国产66热| av免费在线观看网站| 纯流量卡能插随身wifi吗| 在线观看一区二区三区| 午夜福利免费观看在线| 国产亚洲精品久久久久5区| 久久久久久久精品吃奶| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | av天堂久久9| 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲第一av免费看| 免费高清在线观看日韩| videosex国产| 亚洲熟妇熟女久久| 午夜福利免费观看在线| 女性生殖器流出的白浆| 99久久国产精品久久久| 午夜福利成人在线免费观看| 一本综合久久免费| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产精品免费一区二区三区在线| 大型av网站在线播放| 午夜福利在线观看吧| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 无人区码免费观看不卡| 日本三级黄在线观看| 亚洲午夜理论影院| 一边摸一边做爽爽视频免费| 日本 av在线| 99国产精品免费福利视频| 天天添夜夜摸| 欧美日韩福利视频一区二区| 啦啦啦韩国在线观看视频| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 色综合站精品国产| 桃色一区二区三区在线观看| 欧美乱码精品一区二区三区| 午夜福利18| or卡值多少钱| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 午夜久久久久精精品| 欧美不卡视频在线免费观看 | 一级,二级,三级黄色视频| 久99久视频精品免费| av片东京热男人的天堂| 脱女人内裤的视频| 老汉色∧v一级毛片| 变态另类丝袜制服| 国产欧美日韩一区二区精品| 久久久久久久久免费视频了| 亚洲精品在线美女| 日韩视频一区二区在线观看| 精品无人区乱码1区二区| 99国产精品99久久久久| 又紧又爽又黄一区二区| 欧美一区二区精品小视频在线| av欧美777| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲成国产人片在线观看| 成人精品一区二区免费| 亚洲一区二区三区色噜噜| 亚洲片人在线观看| a在线观看视频网站| 高潮久久久久久久久久久不卡| 精品不卡国产一区二区三区| 男人舔女人下体高潮全视频| 久久精品成人免费网站| 久久影院123| 国产视频一区二区在线看| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 精品国产乱码久久久久久男人| 美女 人体艺术 gogo| 啦啦啦观看免费观看视频高清 | 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 中文字幕色久视频| 一级毛片高清免费大全| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 老司机午夜十八禁免费视频| 午夜福利影视在线免费观看| 亚洲第一av免费看| 久久精品91无色码中文字幕| 天堂影院成人在线观看| 亚洲成人久久性| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 99久久久亚洲精品蜜臀av| 纯流量卡能插随身wifi吗| 日韩三级视频一区二区三区| 精品欧美国产一区二区三| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲精品国产区一区二| 丰满的人妻完整版| 成在线人永久免费视频| 国产麻豆69| 在线国产一区二区在线| 韩国精品一区二区三区| 亚洲国产精品成人综合色| av天堂久久9| 老熟妇仑乱视频hdxx| 香蕉丝袜av| 亚洲成国产人片在线观看| 国产精品亚洲美女久久久| 亚洲精品在线观看二区| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 两个人看的免费小视频| 国产亚洲av高清不卡| 欧美黑人精品巨大| 黄频高清免费视频| 午夜成年电影在线免费观看| 精品不卡国产一区二区三区| 国产欧美日韩精品亚洲av| 热99re8久久精品国产| 成人永久免费在线观看视频| 国产又色又爽无遮挡免费看| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 18禁观看日本| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 国产乱人伦免费视频| 成人免费观看视频高清| 亚洲欧美精品综合久久99| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 午夜免费成人在线视频| АⅤ资源中文在线天堂| 后天国语完整版免费观看| 国内精品久久久久精免费| 精品人妻1区二区| 一个人免费在线观看的高清视频| 首页视频小说图片口味搜索| 亚洲av五月六月丁香网| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 99在线人妻在线中文字幕| 女人被狂操c到高潮| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 国产一区二区三区综合在线观看| e午夜精品久久久久久久| 国产精品国产高清国产av| 日本 av在线| 国产成人精品久久二区二区91| 日本在线视频免费播放| 中文亚洲av片在线观看爽| 十八禁网站免费在线| 亚洲人成电影免费在线| 日日夜夜操网爽| 不卡一级毛片| 一区福利在线观看| 大香蕉久久成人网| 精品国产乱子伦一区二区三区| 此物有八面人人有两片| 日本a在线网址| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 欧美黑人欧美精品刺激| 伦理电影免费视频| 99re在线观看精品视频| 亚洲av电影不卡..在线观看| av在线播放免费不卡| 中文字幕色久视频| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 十分钟在线观看高清视频www| 欧美一区二区精品小视频在线| 一本久久中文字幕| 久久久久久免费高清国产稀缺| 久久久久久久久久久久大奶| 国产精品免费视频内射| 欧美在线一区亚洲| 成人欧美大片| 美女免费视频网站| 男女下面插进去视频免费观看| 成人亚洲精品av一区二区| 国产亚洲精品一区二区www| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产成人精品无人区| 国产成人av激情在线播放| 欧美日本亚洲视频在线播放| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 国产激情欧美一区二区| av中文乱码字幕在线| 国产精品久久视频播放| 91九色精品人成在线观看| 91麻豆精品激情在线观看国产| 在线av久久热| 亚洲精品国产区一区二| 69av精品久久久久久| 麻豆一二三区av精品| 精品国产一区二区三区四区第35| 桃红色精品国产亚洲av| 一区二区三区国产精品乱码| 国产不卡一卡二| 国产欧美日韩一区二区精品| 又黄又粗又硬又大视频| 91麻豆精品激情在线观看国产| 可以在线观看的亚洲视频| 一本大道久久a久久精品| 在线视频色国产色| 啪啪无遮挡十八禁网站| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产一区在线观看成人免费| 麻豆国产av国片精品| 超碰成人久久| 色综合亚洲欧美另类图片| 欧美色欧美亚洲另类二区 | x7x7x7水蜜桃| 波多野结衣av一区二区av| 美女 人体艺术 gogo| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 国产单亲对白刺激| 在线观看66精品国产| av欧美777| 精品国产一区二区久久| 国产精品98久久久久久宅男小说| 极品教师在线免费播放| 亚洲精品国产色婷婷电影| 涩涩av久久男人的天堂| 麻豆av在线久日| 亚洲国产欧美网| 亚洲av美国av| 日韩欧美在线二视频| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 制服诱惑二区| 一级黄色大片毛片| 两个人视频免费观看高清| 波多野结衣巨乳人妻| 国产精品久久久人人做人人爽| 老司机午夜十八禁免费视频| 国产精品免费视频内射| 黑丝袜美女国产一区| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 此物有八面人人有两片| 18美女黄网站色大片免费观看| 免费观看精品视频网站| 国产高清激情床上av| 69精品国产乱码久久久| 成人永久免费在线观看视频| 99精品欧美一区二区三区四区| 成年女人毛片免费观看观看9| 亚洲精品中文字幕在线视频| av视频在线观看入口| 波多野结衣巨乳人妻| 免费在线观看完整版高清| 亚洲男人的天堂狠狠| 无遮挡黄片免费观看| 婷婷丁香在线五月| 一进一出好大好爽视频| 亚洲色图综合在线观看| 国产精品精品国产色婷婷| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 久久久久久久久久久久大奶| 国产午夜福利久久久久久| 国产熟女午夜一区二区三区| 亚洲少妇的诱惑av| 美女扒开内裤让男人捅视频| 亚洲男人天堂网一区| 国产激情欧美一区二区| 日韩欧美免费精品| 日韩国内少妇激情av| 老鸭窝网址在线观看| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 久9热在线精品视频| 成人国产一区最新在线观看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 精品一品国产午夜福利视频| 人人澡人人妻人| 欧美日本中文国产一区发布| 欧美激情 高清一区二区三区| 9色porny在线观看| 久久久久久大精品| 99国产精品一区二区三区| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 麻豆av在线久日| 国产乱人伦免费视频| 亚洲av第一区精品v没综合| 亚洲 欧美一区二区三区| av欧美777| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 国产免费男女视频| 国产成人欧美在线观看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 一夜夜www| 国产熟女xx| 国产午夜精品久久久久久| 色综合欧美亚洲国产小说| 欧美日本亚洲视频在线播放| 精品国产一区二区久久| www.自偷自拍.com| 亚洲人成电影免费在线| 12—13女人毛片做爰片一| 午夜精品久久久久久毛片777| 老汉色∧v一级毛片| 黄片大片在线免费观看| 中文亚洲av片在线观看爽| 十八禁人妻一区二区| 女同久久另类99精品国产91| 中国美女看黄片| 老司机在亚洲福利影院| 天堂√8在线中文| 99久久综合精品五月天人人| 激情视频va一区二区三区| 90打野战视频偷拍视频| 欧美中文综合在线视频| 久久人人精品亚洲av| 香蕉国产在线看| 成年版毛片免费区| 国产av精品麻豆| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 久久国产乱子伦精品免费另类| 午夜福利视频1000在线观看 | 亚洲精品国产精品久久久不卡| 午夜久久久在线观看| 韩国精品一区二区三区| 十八禁人妻一区二区| 天天一区二区日本电影三级 | xxx96com| 搡老岳熟女国产| 国产麻豆成人av免费视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 性色av乱码一区二区三区2| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产精品免费一区二区三区在线| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| ponron亚洲| 丝袜人妻中文字幕| 日韩国内少妇激情av| 成人免费观看视频高清| 欧美大码av| 国产真人三级小视频在线观看| 欧美日韩福利视频一区二区| 一级黄色大片毛片| 制服丝袜大香蕉在线| 中文字幕av电影在线播放| 岛国视频午夜一区免费看| 欧美久久黑人一区二区| 岛国视频午夜一区免费看| 亚洲在线自拍视频| 男女下面进入的视频免费午夜 | 黄色视频不卡| 欧美国产日韩亚洲一区| 国产成人系列免费观看| 热99re8久久精品国产| 999精品在线视频| 久久精品成人免费网站| 欧美精品啪啪一区二区三区| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 在线av久久热| 自线自在国产av| 午夜精品在线福利| 国产亚洲av高清不卡| 男女下面插进去视频免费观看| 精品久久久精品久久久| 女性生殖器流出的白浆| 欧美一级a爱片免费观看看 | 天堂影院成人在线观看| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 无人区码免费观看不卡| 老司机靠b影院| 国产成人影院久久av| 亚洲色图av天堂| 日本a在线网址| 国产伦一二天堂av在线观看| 久久久国产精品麻豆| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 国产欧美日韩一区二区三| 欧美一级毛片孕妇| 国产野战对白在线观看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 欧美日韩黄片免| 日韩大码丰满熟妇| 手机成人av网站| 满18在线观看网站| 一本大道久久a久久精品| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产成人av激情在线播放| 国产精品免费一区二区三区在线| 国产激情久久老熟女| 国产亚洲精品第一综合不卡| 国内精品久久久久久久电影| 91字幕亚洲| 操出白浆在线播放| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 好男人在线观看高清免费视频 | 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 亚洲五月天丁香| 亚洲色图av天堂| 夜夜爽天天搞| 老司机在亚洲福利影院| 69av精品久久久久久| 成人国产综合亚洲| cao死你这个sao货| 色老头精品视频在线观看| 国产高清有码在线观看视频 | 男人舔女人下体高潮全视频| 色综合欧美亚洲国产小说| 国产成人系列免费观看| 亚洲一区高清亚洲精品| 色在线成人网| 女人被狂操c到高潮| 村上凉子中文字幕在线| 国产区一区二久久| 亚洲成人精品中文字幕电影| 亚洲免费av在线视频| 国产男靠女视频免费网站| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 乱人伦中国视频| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 午夜精品国产一区二区电影| 好男人在线观看高清免费视频 | 国产精品亚洲美女久久久| 黄色视频不卡| 人人澡人人妻人| av视频免费观看在线观看| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 午夜免费激情av| 又紧又爽又黄一区二区| 亚洲精华国产精华精| 搞女人的毛片| 香蕉丝袜av| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 少妇的丰满在线观看| 亚洲美女黄片视频| 午夜老司机福利片| 18禁观看日本| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 欧美激情极品国产一区二区三区| 亚洲天堂国产精品一区在线| 搡老岳熟女国产| 免费在线观看亚洲国产| 18禁观看日本| 在线观看日韩欧美| 老汉色∧v一级毛片| 波多野结衣一区麻豆| 亚洲电影在线观看av| 这个男人来自地球电影免费观看| 97人妻天天添夜夜摸| 丝袜人妻中文字幕| 精品电影一区二区在线| 性欧美人与动物交配| 国产欧美日韩一区二区三| 亚洲色图综合在线观看| 久久久精品欧美日韩精品| 少妇熟女aⅴ在线视频| 青草久久国产| 免费看a级黄色片|