注射用腦蛋白水解物治療急性缺血性腦病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

何 馨 何繼明 張 丹 陳 聰 李 璇

注射用腦蛋白水解物治療急性缺血性腦病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

何 馨1何繼明2張 丹2陳 聰2李 璇2

目的比較常規(guī)藥物與常規(guī)藥物聯(lián)用不同注射用腦蛋白水解物等用藥方案治療缺血性腦病的成本-效果。方法采用回顧性的研究方法，根據(jù)不同用藥方案及不同商品名注射用腦蛋白水解物將急性缺血性腦病患者人群細(xì)分為①常規(guī)藥物組、②常規(guī)藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物組、③常規(guī)藥物+A注射用腦蛋白水解物組和④常規(guī)藥物+B注射用腦蛋白水解物組。分析各治療方案的成本、效果以及相對(duì)常規(guī)治療的增量成本-效果比。結(jié)果①組、②組、③組、④組治療缺血性腦病的顯效率分別為34.8%、63.9%、42.9%、29.3%；四組成本-效果比分別為12 823.11元、7561.98元、19 629.01元、12 287.57元；以第①組為對(duì)參照，增量成本-效果比分別為1270.33、48 869.19、15 676.05。結(jié)論與其他三組相比，本研究中第②組（常規(guī)藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物組）臨床療效顯著優(yōu)于其他各組，增量成本-效果比最低，是治療急性缺血性腦病最具經(jīng)濟(jì)性的腦蛋白用藥方案。

急性缺血性腦??；注射用腦蛋白水解物；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)；成本-效果分析

急性腦血管病在我國(guó)具有高發(fā)病率、高病死率、高致殘率和高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，長(zhǎng)期以來一直缺乏有效的治療手段[1]，且涉及藥物多、費(fèi)用高、治療周期長(zhǎng)，“因病致窮、因病返貧”的問題并不鮮見，給患者個(gè)人、家庭及全社會(huì)造成的負(fù)擔(dān)不容小覷[2]。

注射用腦蛋白水解物具有神經(jīng)生長(zhǎng)因子的作用，能夠改善血腦屏障，提高神經(jīng)細(xì)胞氧利用率，降低乳酸性酸中毒，從而減輕神經(jīng)興奮毒性損傷，目前作為神經(jīng)保護(hù)藥物廣泛應(yīng)用于腦血管病、顱腦外傷、癡呆等多種腦病的治療，對(duì)急性缺血性腦病患者的意識(shí)、語(yǔ)言及肢體肌力等功能恢復(fù)均有較好的效果[3-4]。當(dāng)前，針對(duì)腦梗死的治療多以降纖、溶栓、抗凝、擴(kuò)血管為主，改善循環(huán)及神經(jīng)保護(hù)的治療也較為常用[5]，因此，本研究嘗試對(duì)急性腦缺血病患者使用常規(guī)藥物與神經(jīng)保護(hù)藥注射用腦蛋白水解物聯(lián)合治療的效果、成本進(jìn)行專項(xiàng)深入研究，通過評(píng)估不同商品名注射用腦蛋白水解物治療急性缺血性腦疾的成本-效果，為促進(jìn)臨床合理用藥和優(yōu)化治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集i本研究數(shù)據(jù)采集責(zé)任人為陳聰；2014年1月1日至2015年12月31日就診于湖南、廣東兩省的四所綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)共1208例患者資料，其中男721例，女487例，年齡40～80歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合全國(guó)第四次腦血管學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)頭顱CT或磁共振成像（MRI）證實(shí)，首診為腦梗死患者；無嚴(yán)重肝腎功能障礙、明顯出血傾向及血液病，可伴有其他并發(fā)癥或合并癥。根據(jù)不同用藥方案將全部住院治療的急性缺血性腦病患者分為單用常規(guī)藥物（第①組）、常規(guī)藥物+注射用腦蛋白水解物兩大類，根據(jù)不同商品名注射用腦蛋白水解物又將第二類患者人群細(xì)分為常規(guī)藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物組（第②組）、常規(guī)藥物+Aa本研究中“A”代指由廣東**制藥廠生產(chǎn)的注射用腦蛋白水解物；注射用腦蛋白水解物組（第③組）和常規(guī)藥物+Bb本研究中“B”代指由哈爾濱**藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的注射用腦蛋白水解物注射用腦蛋白水解物組（第④組）。

1.2 治療方法除第①組外，第②、③、④組均接受常規(guī)藥物聯(lián)合注射用腦蛋白水解物治療。其中，常規(guī)藥物指除注射用腦蛋白水解物之外的通常用于急性缺血性腦病的藥物，如溶栓藥（血栓通）、抗血小板藥（阿司匹林）、降纖藥（蚓激酶）、擴(kuò)血管藥（長(zhǎng)春西?。┑龋灰黄芳t?注射用腦蛋白水解物規(guī)格為30 mg×2/盒，日用劑量為30 mg×2（批號(hào)：20131205）；A注射用腦蛋白水解物規(guī)格為30.5 mg×2/盒，日用劑量為30.5 mg×2（批號(hào)：20130904）；B注射用腦蛋白水解物規(guī)格為60 mg×6/盒，日用劑量為60 mg×2（批號(hào)：131007A）。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（1995）》[6]，將治療效果分為四個(gè)等級(jí)。基本治愈：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少90%～100%，生活能力達(dá)0～1級(jí)；顯著進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少46%～89%，生活能力達(dá)0～3級(jí)；進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18%～45%；無效：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18%以下或增加。顯效率（%）=（基本痊愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)）/組內(nèi)總例數(shù)，本研究中，以顯效率作為效果指標(biāo)。

1.4 成本確定成本分為直接成本、間接成本和隱性成本。直接成本包括藥品成本、檢查成本、治療成本和其他成本；間接成本包括患者家庭的經(jīng)濟(jì)損失，隱性成本包括患者的精神痛苦以及生活不便等。由于間接成本和隱性成本計(jì)算復(fù)雜且難以預(yù)測(cè)，本研究中將直接成本作為成本指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析研究采用SPSS 20.0和Excel 2010進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析ii本研究數(shù)據(jù)分析責(zé)任人為何馨，主要統(tǒng)計(jì)方法包括描述性分析、t檢驗(yàn)、方差分析、卡方分析、多元線性回歸等。

2 結(jié)果

2.1 一般情況分布測(cè)算四所醫(yī)療機(jī)構(gòu)2014年1月1日至2015年12月31日腦?；颊叩目傋≡喝舜渭白≡喝藬?shù)，并對(duì)樣本總體及各組患者的住院年齡、性別、就診次數(shù)、并發(fā)癥種數(shù)、理療情況等進(jìn)行描述性分析，見表1。

2.2 療效分析根據(jù)“標(biāo)準(zhǔn)”，各組患者的住院就診療效情況見圖1-2。

2.2.1 不同用藥方案的痊愈率、顯效率及復(fù)發(fā)率比較對(duì)常規(guī)藥物組與聯(lián)用注射用腦蛋白水解物治療組的就診治療分別進(jìn)行痊愈率、顯效率及復(fù)發(fā)率的卡方分析，結(jié)果顯示：常規(guī)藥物+注射用腦蛋白水解物治療的痊愈率（P=0.045）和顯效率（P＜0.001）都顯著高于常規(guī)藥物組；常規(guī)藥物組的復(fù)發(fā)率高于常規(guī)藥物+注射用腦蛋白水解物方案，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.233）。見表2。

圖1 常規(guī)藥物與聯(lián)用注射用腦蛋白水解物治療腦梗死患者的療效比較

表1 描述性分析

圖2 四組方案治療腦梗死患者的療效比較

表2 僅使用常規(guī)藥物與聯(lián)用注射用腦蛋白水解物治療腦梗死患者的痊愈率、顯效率及復(fù)發(fā)率比較(%)

對(duì)常規(guī)藥物組與常規(guī)藥物+不同商品名注射用腦蛋白水解物治療組的痊愈率、顯效率及復(fù)發(fā)率進(jìn)行卡方分析，并結(jié)合殘差分析，進(jìn)一步兩兩比較各組之間的效果差異。根據(jù)已發(fā)表文獻(xiàn)，當(dāng)調(diào)整后殘差（adjusted residual,AR）高于1.96或低于-1.96時(shí)，一般認(rèn)為該選項(xiàng)在0.05的水平上具有顯著差異[7-8]。結(jié)果顯示，第②組常規(guī)藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物方案治療的痊愈率（21.0%）和顯效率（63.9%）最高，四組復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.2.2 不同用藥方案的平均住院時(shí)間比較常規(guī)藥物組、常規(guī)藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物組、常規(guī)藥物+A注射用腦蛋白水解物組和常規(guī)藥物+B注射用腦蛋白水解物組的平均住院時(shí)間分別為9.6（±4.8）d、8.5（±4.2）d、16.0（±19.6）d和8.0（±2.7）d。通過方差分析可知，四組患者的平均住院時(shí)間總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），其中，第②組和第④組住院時(shí)間相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 四組方案治療腦梗死患者的痊愈率、顯效率及復(fù)發(fā)率比較

2.2.3 不同用藥方案的不良反應(yīng)比較只有常規(guī)藥物+B注射用腦蛋白組（第④組）患者發(fā)生1例不良反應(yīng)事件報(bào)告，為高壓氧治療引起的鼻衄現(xiàn)象，停用高壓氧后痊愈。

2.3 成本分析通過測(cè)算直接成本得出，1312人次住院的平均醫(yī)療總成本為4686.23元，其中藥品成本為2581.78元、檢驗(yàn)成本為1064.15元、治療成本為597.58元、其他成本為386.56元，平均藥占比為55.1%。

2.3.1 不同用藥方案的成本分析對(duì)四組的醫(yī)療總成本、藥品成本、檢查成本、治療成本和其他成本進(jìn)行方差分析，結(jié)果顯示：各項(xiàng)成本指標(biāo)總體差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 四組方案治療腦梗死患者的成本分析

2.4 影響醫(yī)療總成本的多元線性分析以兩年間共1312次就診人次的患者性別、就診年齡、是否理療、住院時(shí)間、并發(fā)癥種數(shù)、是否初次就診及腦蛋白用藥情況作為自變量，醫(yī)療總成本為因變量，進(jìn)行多元線性逐步回歸分析?；貧w結(jié)果顯示，年齡、住院時(shí)間、是否理療、并發(fā)癥種數(shù)、是否初次就診及用藥方案對(duì)住院醫(yī)療總成本有顯著影響。在控制其他因素的前提下，患者年齡越大、住院時(shí)間越長(zhǎng)、并發(fā)癥種數(shù)越多，醫(yī)療總成本就越高。見表5。

表5 影響醫(yī)療總成本的多因素分析——多元線性回歸

2.5 成本-效果分析以醫(yī)療總成本為成本指標(biāo)，顯效率為效果指標(biāo)，對(duì)四組不同用藥方案進(jìn)行成本-效果分析。分析結(jié)果詳見表6及圖3。

表6 四組方案治療腦梗死患者的成本-效果分析

2.6 成本-效果比成本-效果比（cost-effectiveness ratio,CER,C/E）表示每單位效果消耗的成本，用于評(píng)估單個(gè)治療方案的效率高低，成本-效果比值越小越有效[7]。四種治療方案的CER高低排序依次為②＜④＜①＜③，說明每獲得一個(gè)單位的治療效果，常規(guī)藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物（第②組）這一治療方案消耗的成本最低（7561.98元），常規(guī)藥物+A注射用腦蛋白水解物（第③組）的治療成本最高（19 629.01元）。

圖3 四組方案治療腦梗死患者的成本-效果分析示意圖

2.7 增量成本-效果比增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER,△C/△E）指增量成本除以增量健康產(chǎn)出，即每獲得一個(gè)增加的單位效果所消耗的增量成本[9]。以常規(guī)藥物組（第①組）為對(duì)參照，測(cè)算常規(guī)藥物聯(lián)用三種不同商品名注射用腦蛋白水解物的ICER值高低排序依次為②＜④＜③，即常規(guī)藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物（第②組）方案每獲得一個(gè)增量單位效果消耗的增量成本最低（1270.33元），常規(guī)藥物+A注射用腦蛋白水解物（第③組）方案的增量成本最高（48 869.19元）。

2.8 敏感性分析本研究采用單因素敏感性分析（One-way sensitivity analysis,OWSA）對(duì)成本-效果研究結(jié)果的穩(wěn)定性進(jìn)行探討。假設(shè)四組治療藥品成本均下調(diào)10%，其他費(fèi)用與效果不變。敏感性分析顯示，相對(duì)常規(guī)治療組，常規(guī)藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物治療組的增量成本-效果比仍低于其他兩組，證實(shí)該研究結(jié)果可信。見表7。

表7 四組方案治療腦梗死患者的敏感性分析

3 討論

Skvortsova[10]及Heiss等[11]研究結(jié)果表示，注射用腦蛋白水解物在改善患者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分有明顯效果。大量臨床研究證實(shí)了注射用腦蛋白水解物治療腦梗死的療效，且對(duì)心血管、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)無明顯影響。本研究對(duì)四組方案治療腦梗死案例的痊愈率、顯效率、復(fù)發(fā)率及平均住院時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)進(jìn)行了對(duì)比分析，結(jié)果顯示，常規(guī)藥物+注射用腦蛋白水解物治療組的痊愈率、顯效率都顯著高于常規(guī)藥物組，復(fù)發(fā)率低于常規(guī)藥物組。其中，常規(guī)藥物聯(lián)用不同商品名的注射用腦蛋白水解物的療效也存在差異。常規(guī)藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物（第②組）的痊愈率和顯效率顯著高于其他各組，復(fù)發(fā)率最低（6.3%）；常規(guī)藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物（第②組）和常規(guī)藥物+B注射用腦蛋白水解物（第④組）的平均住院時(shí)間顯著低于其他各組。均未發(fā)生與注射用腦蛋白水解物用藥相關(guān)的不良反應(yīng)事件報(bào)告。因此可以認(rèn)為，常規(guī)藥物聯(lián)用注射用腦蛋白水解物治療的效果優(yōu)于單用常規(guī)藥物，其中常規(guī)藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物治療方案在本研究中效果最佳，不良反應(yīng)少，安全性高。

由表7可以看出，每獲得一個(gè)療效單位，四組治療方案的成本分別為12 823.11元、7561.98元、19 629.01元和12 287.57元。再經(jīng)△C/△E分析，第②、③、④組治療方案在第①組方案的基礎(chǔ)上每再增加一個(gè)單位療效，多花費(fèi)的成本分別為1270.33元、48 869.19元、15 676.05元。常規(guī)藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物（第②組）的成本-效果（7561.98元）和增量成本-效果（1270.33元）均為最低。綜上分析，對(duì)急性缺血性腦病給予一品紅?注射用腦蛋白水解物，再根據(jù)患者實(shí)際情況聯(lián)合使用其他常規(guī)藥物治療，最具成本-效果優(yōu)勢(shì)，在敏感性分析中，也證實(shí)了該結(jié)果的穩(wěn)定性。

進(jìn)一步比較各組成本-效果比和增量成本-效果比，分析結(jié)果顯示：第③組和第④組治療方案的成本花費(fèi)分別高出常規(guī)藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物（第②組）治療方案的1.60倍和0.62倍，在其他治療費(fèi)用不變的情況下，其高出費(fèi)用分別是一品紅?注射用腦蛋白水解物單項(xiàng)費(fèi)用的14.34倍和5.62倍；以常規(guī)藥物組（第①組）為對(duì)參照，第③組和第④組治療方案所消耗的增量成本分別高出常規(guī)藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物（第②組）治療方案的37.47倍和11.34倍，在其他治療費(fèi)用不變的情況下，其高出費(fèi)用分別是一品紅?注射用腦蛋白水解物單項(xiàng)費(fèi)用的56.56倍和17.12倍。綜上分析可知，常規(guī)藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物其效果顯著優(yōu)于其他各組，即使一品紅?注射用腦蛋白水解物的費(fèi)用在上述范圍內(nèi)有所增高，本研究中使用該用藥方案的成本-效果仍為最佳，與其兩組腦蛋白用藥方案相比仍具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。

另?yè)?jù)廣東省藥品檢驗(yàn)所提供的檢驗(yàn)報(bào)告（報(bào)告編號(hào)：2017A11280）顯示：一品紅?注射用腦蛋白水解物在“活力測(cè)定”項(xiàng)目的檢驗(yàn)結(jié)果為315%，是國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)下限（WS1-XG-019-2016，修復(fù)率不得低于50%）的6.3倍；在“含量測(cè)定”子項(xiàng)“肽（以N計(jì)）”的檢驗(yàn)結(jié)果為21%，是國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)下限（不低于15%）的1.4倍；在“水分”項(xiàng)目的檢驗(yàn)結(jié)果為0.7%，也顯著優(yōu)于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)（不得過3%）。上述數(shù)據(jù)表明，一品紅?注射用腦蛋白水解物內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)高、質(zhì)量?jī)?yōu)，是其臨床療效好、用藥安全性高的基礎(chǔ)。

本研究作為回顧性的成本-效果分析，今后的研究可在以上內(nèi)容基礎(chǔ)上進(jìn)行其他相關(guān)的拓展：1）除直接醫(yī)療費(fèi)用之外的其他疾病負(fù)擔(dān)測(cè)算，如缺血性腦病患者及家庭的間接費(fèi)用負(fù)擔(dān)，包括患者勞動(dòng)力損失、家屬的照護(hù)成本，以及包括疾病導(dǎo)致的臥床、行動(dòng)不便和生活質(zhì)量下降在內(nèi)的無形成本的研究分析；2）將來可結(jié)合前瞻性、多中心的大型臨床試驗(yàn)，在更嚴(yán)格的樣本篩選與療效評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行更深入的大樣本評(píng)價(jià)政策建議與臨床參考。

考慮本研究結(jié)果的外推性時(shí)，同時(shí)需要將其他地區(qū)的保障水平及臨床醫(yī)師用藥習(xí)慣等差異因素納入分析范圍。

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The Pharmacoeconomic evaluation of Cerebroprotein Hydrolysate for Injection in curing of acute cerebral infarction

He Xin He Jiming Zhang Dan Chen Cong Li Xuan

ObjectiveTo compare the cost-effectiveness of different regimens in the treatme-nt of acute cerebral infarction.MethodsBy a retrospective survey method, based on diffe-rent treatment method and different trade name of Cerebroprotein Hyddrolysate for Injecti-on,were divided into four groups of ①conventional drug,②conventional drug+yipinhong?Cerebroprotein Hydrolysate for Injection,③conventional drug+A Cerebroprotein Hydrolysat-e for Injection and,④conventional drug+B Cerebroprotein Hydrolysate for Injection.The cost,effectiveness, and incremental cost-effectiveness ratio of each treatment were analyzed.ResultsThe effective rates of four groups were 34.8%,63.9%,42.9%,28.3%,respectively.The cost-effectiveness of four groups were 12823.11,7561.98,19629.01,12287.57,respect-ively.The added cost-effectiveness ratios of groups ②,③and ④via group ① were 1270.33,48869.19 and 15676.05,respectively.ConclusionAmong the four therapeutic schemes,the group of ② had the best curative effective and the lowest cost-effectiven-ess. Gro-up of.② is the most economical therapy of Cerebroprotein Hydrolysate for Injection in c-uring of acute cerebral infarction.

Acute cerebral infarction;Cerebroprotein Hydrolysate for Injection;Pharmacoe-conomics;Cost-effectiveness analysis

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.12.003

1澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院，澳門 999078

2清華大學(xué)醫(yī)院管理研究院（深圳）課題研究小組，廣東深圳 518055

何繼明（1963.6-），碩士，兼職碩士導(dǎo)師，海南醫(yī)學(xué)院客座教授。研究方向：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

何馨（1988-），博士研究生。研究方向：衛(wèi)生管理、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)。E-mail：Jasmine_hx@hotmail.com