鐵死亡與神經(jīng)變性疾病的研究進(jìn)展

李 海 董健健 程 楠

1)安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230038 2)安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230061

·綜述·

鐵死亡與神經(jīng)變性疾病的研究進(jìn)展

李 海1，2)董健健2)程 楠2)

1)安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230038 2)安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230061

鐵死亡；阿爾茨海默??；帕金森??；亨廷頓病；Friedreich共濟(jì)失調(diào)

鐵是人體必需的一種金屬微量元素，在體內(nèi)參與DNA、RNA和蛋白質(zhì)的生物合成，并作為多種關(guān)鍵酶或輔酶的重要因子，參與亞鐵血紅素和神經(jīng)鞘磷脂的合成，對(duì)維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常結(jié)構(gòu)和功能起重要作用。由于金屬鐵離子具有較強(qiáng)的氧化作用，各種原因所致的腦內(nèi)鐵的蓄積可產(chǎn)生過(guò)量的過(guò)氧化物和氧自由基，引起脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、DNA鏈斷裂以及蛋白質(zhì)功能紊亂，并最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性、死亡。研究資料發(fā)現(xiàn)，鐵代謝的異常與阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)和帕金森病(Parkinson’s disease，PD)等多種神經(jīng)變性疾病的發(fā)病密切相關(guān)，研究與之相關(guān)的病因病機(jī)對(duì)神經(jīng)變性疾病的診療具有重要價(jià)值[1]。近年來(lái)，Dixon等[2]發(fā)現(xiàn)了一種與鐵代謝紊亂相關(guān)的非程序性細(xì)胞死亡，且這種細(xì)胞死亡的形式與AD、PD等神經(jīng)變性疾病的發(fā)病密切相關(guān)，有望成為這一大類難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病新的治療靶點(diǎn)。本文就相關(guān)的研究進(jìn)展綜述如下。

1 鐵死亡的概述

2012年，Dixon等[2]發(fā)現(xiàn)一種名為erastin的小分子化合物可以誘導(dǎo)RAS基因突變的腫瘤細(xì)胞發(fā)生一種非凋亡性的細(xì)胞死亡，其發(fā)生過(guò)程需依賴鐵的活性氧(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生，卻不受Caspase、BAX/BAK及鈣超載等經(jīng)典細(xì)胞凋亡通路的調(diào)控。進(jìn)一步的研究表明，去鐵胺(deferoxamine，DFO)等鐵離子螯合劑能抑制這一過(guò)程的發(fā)生，而凋亡、壞死和自噬抑制劑等則不影響該過(guò)程，其形態(tài)學(xué)特征為細(xì)胞內(nèi)線粒體皺縮及雙層膜密度增高。Dixon等通過(guò)大量研究認(rèn)識(shí)到這種新的細(xì)胞死亡形式是一種鐵依賴的、不同于凋亡、壞死和自噬等程序性細(xì)胞死亡的非程序性細(xì)胞死亡，并將其命名為“ferroptosis”，即鐵死亡。

目前鐵死亡的具體機(jī)制尚未完全闡明，但研究發(fā)現(xiàn)存在復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)調(diào)控機(jī)制。首先，各種原因?qū)е碌霓D(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin，Tf)、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor，TfR)、二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體1(divalent metal transporter 1，DMT1)等細(xì)胞內(nèi)鐵代謝相關(guān)蛋白功能異?？蓪?dǎo)致鐵在細(xì)胞內(nèi)的沉積、ROS增多并誘發(fā)鐵死亡，而熱休克蛋白β1(heat shock protein beta1，HSPB1)能減少鐵在細(xì)胞中的蓄積并抑制鐵死亡的發(fā)生[3]。研究還發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞膜胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體(System Xc-)對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽(glutathione，GSH)水平和氧化還原平衡有重要意義：某些鐵死亡誘導(dǎo)劑(如erastin)通過(guò)抑制System Xc-減少細(xì)胞內(nèi)胱氨酸的攝取而降低GSH的合成，使細(xì)胞內(nèi)GSH含量下降，進(jìn)而引起細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GPXs)活性下降，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)增加、細(xì)胞內(nèi)ROS聚集，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，沉默或過(guò)表達(dá)GPXs中一種重要的抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的蛋白- GPX4的基因，可以明顯改變細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性，因此GPX4是調(diào)節(jié)鐵死亡的重要環(huán)節(jié)[4]。研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤抑制因子p53能夠通過(guò)抑制SLC7A11(System Xc-的關(guān)鍵組成部分)的表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞胱氨酸代謝以及ROS應(yīng)答而介導(dǎo)鐵死亡過(guò)程[5]。

2 鐵死亡與神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病

雖然目前鐵死亡及其調(diào)控機(jī)制多源于腫瘤細(xì)胞的研究結(jié)果，但近來(lái)許多研究發(fā)現(xiàn)，PD、AD、Huntington病(Huntington's disease，HD)和Friedreich共濟(jì)失調(diào)(Friedreich ataxia，F(xiàn)RDA)等多種神經(jīng)系統(tǒng)遺傳變性疾病的發(fā)病與鐵代謝異常相關(guān)的鐵死亡有著密切的關(guān)系。

2．1 PD與鐵死亡PD是一種多于中老年期緩慢起病的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡和α- 突觸核蛋白(α- synuclein)的過(guò)度表達(dá)為主要病理特征，以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙為主要臨床表現(xiàn)。我國(guó)65歲以上人群PD的患病率約1.7%，患者總數(shù)不少于200萬(wàn)[6]。PD具有患病率高、致殘率高和運(yùn)動(dòng)障礙形式復(fù)雜等特點(diǎn)，隨著人口老齡化，PD的防治正逐漸成為人口與健康領(lǐng)域被受關(guān)注的重要科學(xué)問(wèn)題和社會(huì)問(wèn)題。

經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的研究，人們從以下幾個(gè)方面認(rèn)識(shí)到鐵在PD神經(jīng)元損傷過(guò)程中扮演著重要的角色[7]：(1)PD患者腦內(nèi)鐵水平增高的部位主要在黑質(zhì)，而其他部位則不明顯(表1)；(2)PD患者的多巴胺能神經(jīng)元鐵含量的增高尤為明顯；(3)鐵螯合劑驅(qū)鐵治療在PD動(dòng)物模型中顯示有神經(jīng)保護(hù)作用；(4)無(wú)銅藍(lán)蛋白血癥(aceruloplasminemia)等神經(jīng)遺傳性疾病患者可出現(xiàn)腦中鐵的沉積，其臨床表現(xiàn)與PD類似。采用各種高靈敏度檢測(cè)方法的研究結(jié)果顯示，PD患者在發(fā)病早期即出現(xiàn)黑質(zhì)神經(jīng)元中鐵的沉積，且其含量與PD運(yùn)動(dòng)障礙的嚴(yán)重程度有相關(guān)性[8- 9]。PD的流行病學(xué)研究資料則表明，PD的發(fā)病率不僅與周圍環(huán)境中鐵含量的高低呈正相關(guān)，也與其飲食中鐵攝入的量有關(guān)[10]。因此，PD的發(fā)病與鐵的代謝障礙存在密切關(guān)系。

表1 正常人與PD患者黑質(zhì)(SN)、蒼白球(GP)和腦脊液(CSF)的鐵含量[7]

注：/ 為未檢測(cè)出

研究表明，人體存在一個(gè)抗氧化和ROS產(chǎn)生的動(dòng)態(tài)平衡，但大腦因能量代謝、合成髓鞘和神經(jīng)遞質(zhì)的需要，相對(duì)于其他組織器官需要消耗更多的氧和鐵，因此ROS的水平也明顯增高。由于PD患者神經(jīng)元細(xì)胞(尤其是多巴胺能細(xì)胞)對(duì)鐵離子和ROS有較高的敏感性，因此更容易受到損傷，這個(gè)特點(diǎn)與鐵死亡的病理過(guò)程相契合。Kabiraj等[11]的研究證實(shí)，ferrostatin- 1(一種特異性鐵死亡抑制劑)能夠抑制魚滕酮(rotenone)誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞SH- SY5Y的氧化應(yīng)激反應(yīng)、過(guò)量ROS的產(chǎn)生及α- 突觸核蛋白(α- synuclein)的聚集，提示鐵死亡參與PD的發(fā)病過(guò)程。另有研究發(fā)現(xiàn)，使用VK- 28、M30等多種能透過(guò)血腦屏障的鐵螯合劑對(duì)PD動(dòng)物模型小鼠的治療具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用[12]，而一項(xiàng)以鐵螯合劑DFO治療PD患者的II期臨床研究結(jié)果表明能有效緩解患者的運(yùn)動(dòng)障礙[13]。這些研究結(jié)果均提示提示鐵死亡有可能成為PD的潛在治療靶點(diǎn)。

2．2 AD與鐵死亡AD是一種常見的以漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語(yǔ)言障礙等神經(jīng)精神癥狀為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)變性疾病，本病患者多于老年期起病，其社交、職業(yè)與生活功能受到嚴(yán)重影響，終至完全喪失生活自理能力。大腦皮質(zhì)和海馬膽堿能神經(jīng)元的β- 淀粉樣蛋白(amyloid- β protein，Aβ)沉積及其導(dǎo)致的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)形成是AD最主要的病理特征。

長(zhǎng)期以來(lái)，許多學(xué)者嘗試采用各種策略清除腦內(nèi)的Aβ以阻止NFTs的形成，從而達(dá)到防治AD的目的。但到目前為止，多個(gè)與之相關(guān)的動(dòng)物和臨床試驗(yàn)均宣告失敗，即使成功清除了腦內(nèi)的Aβ，仍不能阻止病情的發(fā)展。因此，有學(xué)者認(rèn)為，僅用Aβ沉積不足以解釋AD的發(fā)病機(jī)制，而各種金屬元素(尤其是鐵)的穩(wěn)態(tài)失衡及其導(dǎo)致的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能異常、炎癥反應(yīng)、線粒體損傷和氧化應(yīng)激在AD的發(fā)病作用應(yīng)受到重視[14- 15]。

基于此，有學(xué)者采用MRI等技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)AD患者頂葉、皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)和海馬等部位存在鐵的沉積[16]。Ayton等[17]以67例AD患者和114例輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)患者為研究對(duì)象，并以91例健康人為對(duì)照，以腦脊液鐵蛋白水平為研究指標(biāo)，通過(guò)7 a的觀察發(fā)現(xiàn)其與認(rèn)知能力存負(fù)相關(guān)，而與具有APOE- ε4等位基因的AD患者呈正相關(guān)，并認(rèn)為腦內(nèi)鐵的升高是具有APOE- ε4等位基因遺傳背景的AD患者的重要發(fā)病機(jī)制。最近的研究則發(fā)現(xiàn)，未與鐵離子結(jié)合的Aβ并不對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損傷，僅在其與鐵離子結(jié)合后才能催化氧化自由基反應(yīng)而具有神經(jīng)毒性[15]。另有研究發(fā)現(xiàn)，除了Aβ，鐵也可與tau結(jié)合，影響其磷酸化過(guò)程并導(dǎo)致過(guò)磷酸化的tau蛋白聚集，引發(fā)過(guò)氧化反應(yīng)和線粒體損傷，而鐵螯合劑可以阻斷這一過(guò)程[15]。近年來(lái)多項(xiàng)應(yīng)用DFO及其他以缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶(hypoxia- inducible factor prolyl hydroxylases，HIF PHDs)為靶點(diǎn)的動(dòng)物和臨床試驗(yàn)均表明能夠在一定程度上延緩病情的發(fā)展。這些研究提示，以鐵離子和ROS為核心的鐵死亡參與了AD的發(fā)病過(guò)程，以鐵死亡及其調(diào)控通路作為治療靶點(diǎn)具有良好的應(yīng)用前景[18- 21]。

2．3 HD與鐵死亡HD是一種較為常見的常染色體顯性遺傳神經(jīng)變性疾病，臨床以緩慢加重的舞蹈樣動(dòng)作、認(rèn)知功能障礙為主要特征，嚴(yán)重者在晚期發(fā)展至癡呆，喪失生活自理能力。HD因位于4p16.3的IT15基因5’端編碼區(qū)內(nèi)CAG的異常擴(kuò)增，引致Huntington蛋白功能異常(包括蛋白的異常聚集、轉(zhuǎn)錄表達(dá)功能異常、鐵的蓄積、氧化應(yīng)激水平增高、能量代謝障礙和免疫反應(yīng)等)，并最終導(dǎo)致大腦皮質(zhì)和紋狀體神經(jīng)元的損傷、壞死。

多個(gè)動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果表明，由于IT15基因動(dòng)態(tài)突變引致Huntington蛋白功能障礙的過(guò)程中，氧化應(yīng)激和ROS水平增高是其最顯著的特征，因此也被作為HD可能的治療切入點(diǎn)[22]。Niatsetskaya等[23]以DFO處理敲入Huntington突變基因的小鼠紋狀體神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)能阻斷復(fù)合體Ⅱ阻滯劑3- 硝基丙酸(3- nitropropionic acid，3- NP)所誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，而3- NP的作用靶點(diǎn)正是HIF PHDs。Skouta等[24]則發(fā)現(xiàn)用特異性的鐵死亡阻滯劑Ferrostatin- 1(Fer- 1)能減少敲入Huntington基因第1外顯子異常擴(kuò)增片段的小鼠皮質(zhì)紋狀體神經(jīng)元的細(xì)胞死亡數(shù)量，初步展示了基于鐵死亡的治療方案在神經(jīng)遺傳變性疾病的治療價(jià)值。

2．4 FRDA與鐵死亡FRDA是最常見的常染色體隱性遺傳型共濟(jì)失調(diào)，多于青少年期起病，臨床表現(xiàn)為逐漸加重的步行困難和肢體動(dòng)作的不協(xié)調(diào)，其病因?yàn)槲挥?q13- 21.1的frataxin基因內(nèi)含子區(qū)GAA重復(fù)異常擴(kuò)增導(dǎo)致脊髓神經(jīng)元frataxin蛋白表達(dá)減少和功能喪失而致病。

研究表明，frataxin蛋白主要位于線粒體，參與鐵硫簇(iron- sulfur clusters)、血紅蛋白等的合成，此外，作為線粒體內(nèi)重要的鐵結(jié)合蛋白，參與鐵的儲(chǔ)存和運(yùn)輸。由于frataxin基因的動(dòng)態(tài)突變，F(xiàn)RDA患者可出現(xiàn)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)鐵的異常沉積，誘發(fā)氧化應(yīng)激和ROS水平升高，并最終導(dǎo)致神經(jīng)元的變性和壞死[25]。基于此，有學(xué)者以DFO分別處理雙氧水誘導(dǎo)的FRDA成纖維細(xì)胞和FRDA淋巴母細(xì)胞，結(jié)果在兩種FRDA細(xì)胞模型中鐵含量和ROS水平均顯著下降[26- 27]。由于DFO是一種重要的鐵死亡抑制劑，這些研究提示基于鐵死亡的治療策略是治療FRDA應(yīng)考慮的方向。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，作為一種新發(fā)現(xiàn)的非程序性細(xì)胞死亡形式，鐵死亡與多種神經(jīng)變性疾病的病因病機(jī)存在密切關(guān)系，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和部分前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果初步表明，干預(yù)鐵死亡的相關(guān)環(huán)節(jié)可有效延緩病情進(jìn)展并在一定程度上改善臨床癥狀[28]。因此，明確鐵死亡的具體機(jī)制及其主要的調(diào)控通路和作用環(huán)節(jié)，有望為神經(jīng)變性疾病這一大類難治性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供新的治療切入點(diǎn)和藥物治療靶點(diǎn)，對(duì)改善患者病情、促進(jìn)大眾健康具有重要的理論價(jià)值和現(xiàn)實(shí)指導(dǎo)意義。

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10.3969/j.issn.1673- 5110.2017.20.028

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81573954，81673948)

李海，醫(yī)師，碩士研究生。研究方向：神經(jīng)內(nèi)科。Email：1094177965@qq.com

R742.5

A

1673- 5110(2017)20- 0113- 04

(收稿2017- 02- 12)

關(guān)慧