miRNA及l(fā)ncRNA在胃癌中作用機制的研究進展

馬超群 張巖

綜 述

miRNA及l(fā)ncRNA在胃癌中作用機制的研究進展

馬超群 張巖

胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅著人們的健康，探明胃癌的機制對改善預后十分重要。在胃癌發(fā)生發(fā)展過程中許多基因的表達及活性發(fā)生了改變，其中非編碼RNA〔包括微小RNA（miRNA）及長鏈非編碼RNA（lncRNA）〕在胃癌中發(fā)揮了重要作用。miRNA通過參與腫瘤細胞的生長、遷移、侵襲以及凋亡等過程從而調(diào)控胃癌進程，血中循環(huán)miRNA對胃癌的診斷和治療具有重要提示作用。lncRNA能夠同時在轉錄和轉錄后水平參與調(diào)控胃癌進程，它不僅能夠通過誘導染色質(zhì)修飾或調(diào)控信使RNA（mRNA）穩(wěn)定性的方式參與胃癌進程，還可作為競爭性內(nèi)源RNA（ceRNA）與靶基因競爭結合miRNA，進而參與調(diào)控胃癌進程。因此，了解miRNA及l(fā)ncRNA在胃癌中的具體作用機制，有利于我們對胃癌的機制進行深入的理解，同時也可以為胃癌的診治提供新思路。

胃癌； 微小RNA； 長鏈非編碼RNA

胃癌是我國最常見的實體腫瘤之一，嚴重威脅著人們的健康。最新的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，胃癌發(fā)病率位居全球惡性腫瘤的第四位，其病死率已躍居第三位［1-2］。在美國2016年新增的胃癌患者中，男性發(fā)病率高于女性20%，病死率高于女性40%［3］。近年來隨著早期胃鏡檢查的應用和及時的手術干預治療，我國胃癌患者5年生存率有了顯著提高，然而對于晚期胃癌患者，其5年病死率依舊高達50%［4］。胃癌的病死率與腫瘤淋巴轉移、血行轉移和腹膜種植率息息相關。因此，探索胃癌機制，有效抑制胃癌增殖轉移，將成為降低胃癌病死率的關鍵。大量的文獻研究表明，非編碼RNA能夠參與調(diào)控胃癌的發(fā)生發(fā)展［5-7］。本文將對非編碼RNA在胃癌進展過程中扮演的角色進行總結。

非編碼RNA是一類不編碼蛋白質(zhì)的單鏈RNA，按其長度不同可以分為兩大類，一類是長度超過50個堿基的RNA家族，包括長鏈非編碼RNA（lncRNA）、小核仁RNA（small nucleolar RNA）、環(huán)狀 RNA（circRNA）、轉運 RNA（tRNA）和核糖體RNA（rRNA）［8］；另一類是長度小于50個堿基的RNA 家族，包括微小RNA（miRNA）、小干擾（siRNA）和PIWI相互作用 RNA（piRNA）［9］，目前大部分研究人員都將目光聚焦在miRNA和lncRNA這兩類分子上。

1 miRNA在胃癌中的作用機制

1.1 miRNA對胃癌的調(diào)控作用 miRNA是由內(nèi)源性發(fā)卡結構轉錄產(chǎn)物衍生而來的一類有19～24個堿基的非編碼單鏈RNA［10-13］。編碼miRNA的基因在細胞核內(nèi)由RNA聚合酶Ⅱ或Ⅲ轉錄為初始轉錄本（pri-miRNA），然后在Drosha RNA酶加工成為帶莖環(huán)結構的約70個核苷酸序列的前體miRNA（pre-miRNA）［14］。當pre-miRNA加工完成后，在Ran-GTP依賴的核質(zhì)/細胞質(zhì)轉運蛋白Exportin 5的作用下從細胞核輸出到細胞漿中［15-18］。在細胞漿中，pre-miRNA被RNaseⅢ樣的Dicer加工處理成19～23個核苷酸長度的成熟miRNA分子［19］。成熟的單鏈miRNA分子被組裝入RNA介導的沉默復合物（RISC）中發(fā)揮作用［20-21］。miRNA形成RISC后，主要通過兩種方式來發(fā)揮作用：第一種，通過miRNA與其靶基因3'-UTR區(qū)的不完全互補結合，引起靶基因mRNA的翻譯抑制，但不影響mRNA的穩(wěn)定性，從而發(fā)揮其負性調(diào)控靶基因的作用；第二種，通過與其靶基因3'-UTR區(qū)的完全互補結合，引起靶基因mRNA的降解，從而發(fā)揮其負性調(diào)節(jié)靶基因的作用［22］。但是現(xiàn)在也有很多文獻報道了miRNA對靶基因也會具有正性調(diào)控作用［15，23-24］。

據(jù)文獻報道，miRNA能夠參與包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病的調(diào)控［25-27］，而目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過2 500種的miRNA可以通過參與腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲及凋亡等途徑影響腫瘤的進展［28］。

miRNA具有高度的保守性、時序性和組織特異性，在癌組織中異常高表達的miRNA被視為一種新的癌基因。胃癌中高表達的miRNA-130（miR-130）通過與腫瘤壞死因子-β（TGF-β）的3'-UTR區(qū)結合使其降解，從而促進腫瘤細胞的增殖和轉移［20］。miR-24能通過調(diào)控BCL2L11的表達抑制胃癌細胞凋亡促進其增殖［21］；miR-143-3p在幽門螺旋桿菌陽性的胃癌患者中表達升高，并促進腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲［22］；miR-181a-5p通過激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路進而促進胃癌細胞的增殖［23］，miR-21能夠通過靶向調(diào)控STAT3基因抑制人乳腺癌MCF-7細胞的侵襲［29］

相反，腫瘤細胞中某些miRNA表達下調(diào)甚至缺失，也可能導致腫瘤的發(fā)生，此類miRNA被視為抑癌基因。miR-15和miR-16通過靶定抗凋亡基因Bcl-2而誘導腫瘤細胞凋亡［30］，miR-4269 通過調(diào)控 TEAD1/4 抑制腫瘤的增殖［31］，在胃癌組織中還可檢測到miR-491-5p、miR-939和miR-26b呈現(xiàn)低表達［32-34］。

1.2 miRNA在胃癌診斷中的應用 腫瘤的早期診斷手段不足一直是人們的一大困擾，嚴重影響了腫瘤患者的預后。目前研究人員將大量精力投入在探索新的早期腫瘤標志物的研究中，而miRNA正是其中一個選擇［35］。實驗發(fā)現(xiàn)，大量的miRNA在胃癌患者的血液中異常表達［36-39］。miR-223、miR-233、miR-278、miR-421、miR-451和miR-1993p在胃癌患者的血漿中高表達［40-42］。將miR-233作為胃癌的腫瘤標志物進行檢測發(fā)現(xiàn)，其受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）達到了 0.85（敏感度 81%，特異度 78%），并且血中miR-233水平與胃癌的TNM分期、腫瘤的分化水平、腫瘤的大小和轉移情況呈正相關［43］。而另一項對90例胃癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，miR-421的AUC為0.821（敏感度95.5%，特異度89.1%），其敏感度和特異度都超過了糖類抗原CA125和癌胚抗原（CEA）在胃癌患者中的敏感度及特異度，因此，胃癌患者血中高表達的miR-421有可能成為一種更有效的胃癌腫瘤標志物［44］。同時有文獻報道，miR-421在胃癌組織中的表達高于癌旁組織，但表達水平與腫瘤的病理分期不具有明顯相關性，體內(nèi)和體外實驗證實miR-421可促進胃癌細胞的增殖、遷移和侵襲［41，45］。

與上述幾種miRNA在腫瘤患者體內(nèi)高表達相反，miRNA let-7a、miR-375、miR-20a-5p和 miR-320a在胃癌患者的血漿中表達降低［46-48］。前期研究表明，將miR-106a和miRNA let-7a作為組合標志物聯(lián)合檢測，其AUC達到了0.879（敏感度85.5%，特異度80%），在胃癌組織中，miRNA let-7a呈低表達狀態(tài)，過表達miRNA let-7a能夠通過抑制靶基因PMK2的表達來抑制腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲［49-50］。miR-375能夠通過靶定 p53、JAK2、ERBB2和STAT3等多個靶基因抑制胃癌的發(fā)展，在胃癌組織及血漿標本中miR-375表達水平均呈下調(diào)狀態(tài)，其AUC為0.835（敏感度85%，特異度80%）［51-52］。以上研究表明，隨著大量臨床試驗的進行，miRNA在將來有可能成為一種新的胃癌早期診斷指標，從而改善患者預后，提高患者5年生存率。

1.3 miRNA在胃癌治療中的應用 miRNA不僅在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，而且在腫瘤治療過程中也漸顯地位。一方面，miRNA相關藥物能夠抑制致癌miRNA的表達或提高抑癌miRNA的表達，進而通過調(diào)控相關的信號通路來達到抑制腫瘤生長的作用。其中比較具有代表性的藥物為MRX34，該藥物中的有效成分為miR-34的成熟體，患者服用該藥物后能夠恢復原本在腫瘤組織中呈低表達的miR-34水平，而miR-34可以在諸如肝癌、胃癌、肺癌等癌癥中發(fā)揮抑制腫瘤的作用［53-55］。在美國曾經(jīng)開展過MRX34治療肝癌以及早期非小細胞肺癌的一期臨床試驗，其中在非小細胞肺癌患者的治療過程中，MRX34能夠明顯降低腫瘤組織中靶基因PD-L1的水平并提高CD8+的T細胞數(shù)量，從而起到提高機體自身抗腫瘤免疫的效果［56-57］。然而，MRX34在臨床試驗過程中由于很多患者出現(xiàn)了一系列藥物引發(fā)的不良反應而不得不在2016年被終止。在所有參與服藥的47名肝癌患者中，有6名患者在整個服藥過程中均伴有藥物引起的不良反應，而另有1名患者的不良藥物反應在停止服藥后仍然持續(xù)了長達48周的時間，因此對于MRX34的臨床大規(guī)模使用仍然有很長的路要走［58］。體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，miR-34能夠通過靶定轉錄因子Yin Yang1來抑制腫瘤的生長和轉移，同時人為提高內(nèi)源性miR-34的水平能夠有效抑制p53的突變，可達到抑制腫瘤的目的［59］。

另一方面，miRNA在機體對藥物的吸收和耐受方面也發(fā)揮了重要作用，大量文獻報道稱，miRNA能夠通過靶定藥物轉運蛋白、藥物代謝酶、轉錄因子以及核受體來影響機體對抗腫瘤藥物的吸收。在人胃癌細胞系SGC7901中過表達的miR-21明顯能夠使細胞系對順鉑產(chǎn)生藥物耐受，而當敲除掉細胞中的miR-21后，順鉑誘導細胞的凋亡及抗增生作用明顯增強［60］。檢測多重耐藥胃癌患者體內(nèi)的miRNA含量發(fā)現(xiàn)，miR-15的水平明顯下降，當患者通過服用miRNA類藥物提高體內(nèi)的miR-15含量后，miR-15的下游靶基因抗凋亡蛋白Bcl-2的降解增加，間接起到誘導腫瘤細胞凋亡的作用，改善了患者多重耐藥的狀況［61］。值得注意的是，單一的miRNA可以靶定多個不同的靶基因，但不是所有的靶基因改變都符合我們對于疾病治療的需要，因此如何提高miRNA治療體系的特異性是下階段研究中需要首先解決的問題［62］。

miRNA作為非編碼RNA的重要組成部分，廣泛參與人體的多種生理功能，在胃癌增殖、遷移、侵襲和凋亡中發(fā)揮了不同的功能，既可以促進胃癌的發(fā)生，也可以抑制其發(fā)展。胃癌患者血漿中過表達的miR-421在將來很有希望成為一種新的胃癌診斷、預后標志物。而通過服用藥物來提升胃癌患者體內(nèi)miR-34的含量，則能有效抑制腫瘤的增殖，因此，miR-34在將來很有可能作為一種治療胃癌的新型藥物來為患者提供一種新的選擇。

2 lncRNA在胃癌中的作用機制

2.1 lncRNA對胃癌的調(diào)控作用 與miRNA的短小相反的是，lncRNA是一類長度超過200個堿基的非編碼單鏈RNA。lncRNA根據(jù)其在基因上所處的位置以及其堿基排列方向可分為反義lncRNA（antisense lncRNA）、正義lncRNA（sense lncRNA）、內(nèi)含子 lncRNA（intronic lncRNA）、基因間lncRNA（intronic lncRNA）等類型［63-64］。大量研究表明，lncRNA參與了包括染色質(zhì)修飾、轉錄激活在內(nèi)的多種重要的調(diào)控過程，可作為信號分子、橋梁、向導、誘餌等與其他非編碼RNA、mRNA、蛋白質(zhì)及基因組DNA交流，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展與腫瘤進程［65-68］。最新的文獻報道顯示，H19、TUSC7、MEG3、MALAT1等在胃癌中異常表達的lncRNA能夠參與調(diào)控胃癌的增殖、遷移、侵襲、凋亡、細胞周期等多個方面［69-71］。

2.2 lncRNA在轉錄水平調(diào)節(jié)基因的表達 有多達38%的lncRNA可與組蛋白修飾復合物結合，共同介導染色質(zhì)修飾和DNA甲基化等過程，從而最終抑制靶基因轉錄［72-73］。深度測序發(fā)現(xiàn)，lncRNA HOXA11-AS僅在胃癌患者體內(nèi)表達增高，并且大多富集在腫瘤細胞細胞核中，患者體內(nèi)的HOXA11-AS水平大幅度增高往往提示預后較差，降低HOXA11-AS的表達可以明顯抑制腫瘤細胞的增殖，促進凋亡，改善患者預后。HOXA11-AS通過多點反式作用對PRC2、LSD1和DNMT1這三種蛋白產(chǎn)生募集作用，誘導KLF2及PRSS8這兩種蛋白發(fā)生甲基化，從而降低其表達（見圖 1A）［74］。與 HOXA11-AS 在胃癌中的高表達相反，F(xiàn)ENDRR在胃癌患者體內(nèi)呈下調(diào)狀態(tài)，F(xiàn)ENDRR能夠與PRC2蛋白結合降低腫瘤轉移相關蛋白如基質(zhì)金屬蛋白酶2/9（MMP2/9）的表達水平，從而抑制胃癌細胞轉移［75］。

lncRNA能夠在轉錄水平抑制miRNA的表達，從而間接影響腫瘤進程。胃癌患者體內(nèi)的lncRNA HOTAIR水平越高往往預后越差，HOTAIR可以與EZH2和SUZ12蛋白結合形成復合體，與miR-34a的啟動子區(qū)相結合，通過甲基化作用降低其表達，抑制miR-34a對HGF/c-met的降解作用，間接上調(diào)HGF/c-met的表達水平，進而激活SNAIL、PI3K/Akt和NF-κB等信號通路，最終促進胃癌中上皮細胞-間質(zhì)細胞轉換（EMT）過程（見圖 1B）［76］。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA ANRIL在胃癌組織中高表達，E2F1蛋白可與ANRIL的啟動子區(qū)相結合并促進其表達，高表達的ANRIL可以與PRC2蛋白結合誘導miR-99a/miR-499a的甲基化，進而抑制miR-99a/miR-499a對其靶基因mTOR、CDK6和E2F1的降解作用，而E2F1進一步反饋性地提高ANRIL的水平，形成了一個正反饋循環(huán)，最終達到促進胃癌細胞增殖的效果［77］。

靶基因mRNA的ALU序列和lncRNA互補序列通過不完全堿基配對形成RNA雙鏈（dsRNA）結構。STAU1蛋白可識別dsRNA結合位點并降解mRNA，該過程稱為STAU1介導的mRNA衰減。lncRNA TINCR與胃癌的增殖、凋亡密切相關，TINCR通過STAU1介導的mRNA衰減過程與KLF2的mRNA相結合，降低mRNA的穩(wěn)定性和表達。KLF2表達的降低減少了CDKN2B/P15和CDKN1A/P21的轉錄并最終促進了腫瘤的增殖、遷移和侵襲［78］。除了直接作用，同樣在胃癌患者中高表達的lncRNA GHET1與其靶基因mRNA之間發(fā)揮間接作用。GHET1可促進胰島素樣生長因子mRNA結合蛋白1（IGF2BP1）和c-myc基因的mRNA結合并增加其穩(wěn)定性，高表達的c-myc能夠促進胃癌細胞的增殖［79］。

2.3 lncRNA在轉錄后水平調(diào)節(jié)基因的表達 lncRNA可以通過與靶基因mRNA競爭性結合miRNA的應答元件，從而抑制miRNA的表達，間接增高靶基因的表達水平，即競爭性內(nèi)源RNA（ceRNA）機制。研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者體內(nèi)lncRNA BC32469高表達，BC32469能夠與miR-1207-5p相結合，從而減少人端粒逆轉錄酶（hTERT）與miR-1207-5p的結合，抑制miR-1207-5p對hTERT的降解作用，間接上調(diào)hTERT的表達水平，進而促進胃癌的增殖和遷移（見圖2A）［80］。lncRNA HOTAIR與HER競爭性的結合miR-331-3p，上調(diào)HER表達水平，進而促進胃癌的進展［81］。

lncRNA除了能夠在轉錄后水平調(diào)控miRNA的穩(wěn)定性，也可以通過調(diào)控蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性來達到促進胃癌進展的目的。在胃癌患者體內(nèi)高表達的FOXM1能夠與lncRNA PVT1的啟動子區(qū)相結合并誘導PVT1的表達，而高水平的PVT1對FOXM1的mRNA水平并沒有影響，反而可以與FOXM1蛋白相結合，增加其穩(wěn)定性，抑制26S蛋白酶體對FOXM1的降解作用。因此，高表達的FOXM1和PVT1能夠在胃癌患者體內(nèi)形成正反饋調(diào)控循環(huán)，進而促進胃癌的增殖和遷移（見圖 2B）［82］。

lncRNA的特征在于其作用機制的復雜性，它既能夠在細胞核中也能在胞漿中調(diào)控基因的表達。在細胞核中，lncRNA與組蛋白修飾物相結合形成復合體，在轉錄水平介導組蛋白甲基化，lncRNA也可以直接結合到miRNA啟動子區(qū)調(diào)控其表達。在胞漿中l(wèi)ncRNA也可以與靶基因mRNA相結合，通過mRNA衰減過程調(diào)控其表達。不僅如此，在轉錄后水平上lncRNA一方面可以與靶基因競爭性結合miRNA來調(diào)控基因表達，也可以與蛋白相結合調(diào)控其穩(wěn)定性及其表達。

3 討論

本文總結了miRNA和lncRNA在胃癌中的作用。絕大多數(shù)的miRNA通過與靶基因的3'-UTR區(qū)相結合來調(diào)節(jié)其表達，還有少數(shù)miRNA可以與靶基因的開放閱讀框相結合來調(diào)節(jié)其表達。miRNA作為一種新型的生物標志物，在胃癌的早期診斷、預后評估以及靶向治療等方面具有巨大的潛力，相信隨著相關研究逐漸深入，胃癌的診斷和治療能夠取得新的進展。

對于lncRNA，本文也總結了其在胃癌中與miRNA、mRNA和蛋白相結合進而調(diào)控基因表達的過程。然而目前關于lncRNA在正常胃細胞中的研究相對較少，相信未來對于lncRNA在胃炎、非典型增生和癌前病變中是如何發(fā)揮功能的研究將會越來越多，有助于深入解析lncRNA的功能，并在疾病的診斷和治療過程中提供信息。

圖1 lncRNA在轉錄水平調(diào)節(jié)基因的表達

圖2 lncRNA在轉錄后水平調(diào)節(jié)基因的表達

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Research progress of miRNA and lncRNA in gastric cancer

Ma Chaoqun, Zhang Yan. Department of Clinical Laboratory, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin 300052, China (Ma CQ); Pathology Center, Chinses ACAdemy of Medical Science, Hematonosis Hospital, Tianjin 300020, China (Zhang Y)
Corresponding author: Ma Chaoqun, Email: mcqraphael@sina.com

Gastric cancer is one of the most common cancers and increasingly threatening people's health.Probing the mechanism of gastric cancer is very important to improve the prognosis. In the development of gastric cancer many genes expression and activity have changed, non-coding RNAs including micro RNA (miRNA) and long non-coding RNA (lncRNA) play important roles in gastric cancer progression. MiRNAs regulate gastric cancer progression by participating in the process of tumor cell growth, migration, invasion and apoptosis. Circulating miRNA in blood plays an important role in the diagnosis and treatment of gastric cancer. LncRNA was considered to regulate gastric cancer progression at the transcript and post-transcript level. It’s not only can induce gastric cancer progression by changing chromatin modifcation or regulates messenger RNA (mRNA) stability, but also miRNA can compete with target genes as a competitive endogenous RNA (ceRNA). Therefore, to understand the specific mechanism of miRNA and lncRNA in gastric cancer is conducive to our understanding of the mechanism of gastric cancer, and can provide new ideas for the diagnosis and treatment of gastric cancer.

Gastric cancer; Micro RNA; Long non-coding RNA

300052 天津，天津醫(yī)科大學總醫(yī)院醫(yī)學檢驗科（馬超群）；300020 天津，中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院病理中心（張巖）

馬超群，Email：mcqraphael@sina.com

10.3969/j.issn.1674-7151.2017.04.016

2017-09-18)

楊程伍 張耘菲）