噻托溴銨輔助下雙水平氣道正壓通氣對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者血清MMP-9、TNF-α的影響

李文軍 唐齊兵 常紅 高峰 王開(kāi)綠

·論著·

噻托溴銨輔助下雙水平氣道正壓通氣對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者血清MMP-9、TNF-α的影響

李文軍 唐齊兵 常紅 高峰 王開(kāi)綠

目的探討噻托溴銨輔助下雙水平氣道正壓通氣對(duì)慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的影響。方法選取2014年9月至2016年9月在我院進(jìn)行治療的74例COPD患者作為研究對(duì)象，按照簡(jiǎn)單隨機(jī)法分為三組，分別行單用噻托溴銨25例、單用雙水平氣道正壓通氣23例及二者聯(lián)合26例進(jìn)行治療。比較三組患者治療前后血清中MMP-9、TNF-α含量，肺功能水平、治療效果，及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果三組患者治療后的血清中MMP-9、TNF-α含量與治療前相比均有下降(P<0.05)，聯(lián)合治療組患者血清中MMP-9、TNF-α含量明顯低于噻托溴銨組或BiPAP組(P<0.05)；三組患者治療后肺功能評(píng)價(jià)指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF較治療前均有提高(P<0.05)，聯(lián)合治療組患者治療后FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF明顯高于噻托溴銨組或BiPAP組(P<0.05)；噻托溴銨治療COPD的有效率為77.50%，BiPAP治療COPD的有效率為75.00%，聯(lián)合治療COPD的有效率為88.75%，聯(lián)合治療的效果明顯優(yōu)于BiPAP組(P<0.05)；但聯(lián)合治療組有效率與噻托溴銨組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。比較三組治療后1年的復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)發(fā)生情況，聯(lián)合治療的COPD復(fù)發(fā)率明顯低于噻托溴銨或BiPAP治療(P<0.05)，三種治療方式在治療后1年內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論噻托溴銨輔助下雙水平氣道正壓通氣對(duì)COPD患者的治療效果顯著，可有效改善患者肺功能，并可降低血清中MMP-9、TNF-α含量，同時(shí)治療后COPD患者復(fù)發(fā)率較低。

肺疾病，慢性阻塞性； 噻托溴銨； 雙水平氣道正壓通氣； 基質(zhì)金屬蛋白酶-9；

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)為臨床中常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，呈進(jìn)行性發(fā)展，具有高發(fā)病率及病死率的特點(diǎn)[1-2]。COPD主要是以氣流受限及氣道發(fā)生慢性炎癥為主要特征，以咳嗽、咳痰、呼吸困難及運(yùn)動(dòng)耐力下降為主要臨床表現(xiàn)的一種疾病[3]。該病早期無(wú)癥狀，隨著病程的發(fā)展，逐漸出現(xiàn)呼吸困難、呼吸衰竭，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肺源性心臟病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前臨床中主要采用支氣管舒張藥物及吸入型糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，以氧療、機(jī)械通氣、肺臟移植及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練等治療方式輔助治療，盡可能緩解患者呼吸困難，改善血氧飽和度，減少急性發(fā)作次數(shù)，提高患者運(yùn)動(dòng)耐力[4-5]。另外，臨床中發(fā)現(xiàn)噻托溴銨輔助雙水平氣道正壓通氣(bilevel positive airway pressure, BiPAP)可提高治療COPD的效果，但鮮有關(guān)于兩者聯(lián)合治療對(duì)血清中基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)含量的影響。本研究旨在探討噻托溴銨輔助下雙水平氣道正壓通氣對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者血清MMP-9、TNF-α的影響，為臨床選擇治療策略及評(píng)價(jià)治療效果提供證據(jù)。

材料與方法

一、臨床資料

選取2014年9月至2016年9月在我院進(jìn)行治療的74例COPD患者作為研究對(duì)象，按照簡(jiǎn)單隨機(jī)法分為三組，分別行單用噻托溴銨25例、單用雙水平氣道正壓通氣23例及二者聯(lián)合26例進(jìn)行治療。本研究經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，具體治療方案告知患者及其家屬，并且獲得同意，簽訂知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者確診COPD，符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②患者表現(xiàn)為咳嗽、咳痰及呼吸困難等癥狀；③患者行肺功能檢查，F(xiàn)EV1/FVC低于70%且FEV1占預(yù)計(jì)值的30%～70%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者有活動(dòng)性肺結(jié)核、肺癌及支氣管擴(kuò)張疾??；②對(duì)噻托溴銨過(guò)敏者；③患者氣道反應(yīng)性增高。

二、研究方法

1. 治療方法: (1)常規(guī)治療：三組患者均行止咳祛痰、吸氧、平喘及抗感染等治療，同時(shí)給予三組患者相同強(qiáng)度的肺部功能康復(fù)訓(xùn)練，合并有其他疾病者予以對(duì)癥治療；(2)噻托溴銨組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以噻托溴銨(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司 18 μg 國(guó)藥準(zhǔn)字H20060454)霧化吸入，18 μg/次，1次/d，2周為1療程；(3)BiPAP組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，用雙水平氣道正壓通氣，選用S/T模式，頻率為10～18次/min，流量為5 L/min，吸氣壓力由10 cmH2O逐漸增加到14～20 cmH2O并維持，呼氣壓力由4 cmH2O逐漸增加到6 cmH2O并維持，每次通氣4 h，每天2次，2周為一療程；(4)聯(lián)合治療組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合噻托溴銨及BiPAP進(jìn)行治療，治療方式同噻托溴銨組及BiPAP組。

2. 血清中MMP-9、TNF-α含量檢測(cè)：采集患者空腹靜脈血5 ml，用全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司)及配套試劑盒，運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清中MMP-9、TNF-α含量。

3. 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：(1)顯效：患者咳嗽、咳痰、呼吸困難等臨床癥狀、體征消失或者基本消失；(2)有效：患者咳嗽、咳痰、呼吸困難等臨床癥狀、體征較治療前有所改善；(3)無(wú)效：患者咳嗽、咳痰、呼吸困難等臨床癥狀、體征無(wú)變化或者加重。

三、觀察指標(biāo)

患者治療前、治療后3個(gè)月血清中MMP-9、TNF-α含量、1 s用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity, FVC)、FEV1/FVC值、呼氣峰流速(peak expiratory flow, PEF)，評(píng)價(jià)治療效果，隨訪1年復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、三組患者一般資料比較

三組患者的性別、年齡、COPD病程及COPD分級(jí)等一般情況比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

二、三組患者治療前后血清中MMP-9、TNF-α含量檢測(cè)結(jié)果

三組患者治療后的血清中MMP-9、TNF-α含量與治療前相比均有下降，比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合治療組患者血清中MMP-9、TNF-α含量明顯低于噻托溴銨組或BiPAP組，三組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

三、三組患者治療前后肺功能水平比較

三組患者治療后肺功能評(píng)價(jià)指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF較治療前均有提高，比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合治療組患者治療后FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF明顯高于噻托溴銨組或BiPAP組，比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表1 患者臨床一般資料比較

表2 三組患者治療前后血清中MMP-9、TNF-α含量檢測(cè)結(jié)果

注：aP<0.05，與治療前相比；bP<0.05，與噻托溴銨組或BiPAP組治療后相比。MMP-9:基質(zhì)金屬蛋白酶-9； TNF-α:腫瘤壞死因子-α

表3 三組患者治療前后肺功能水平比較

注：aP<0.05，與治療前相比；bP<0.05，與噻托溴銨組或BiPAP組治療后相比

四、三組患者治療效果比較

比較治療效果，噻托溴銨治療COPD的有效率為77.50%，BiPAP治療COPD的有效率為75.00%，聯(lián)合治療COPD的有效率為88.75%，聯(lián)合治療的效果明顯優(yōu)于噻托溴銨組或BiPAP組，比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 三組患者治療效果比較[n(%)]

注：aP<0.05，與BiPAP組相比

五、三組患者治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)發(fā)生情況

比較三組治療后1年的復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)發(fā)生情況，聯(lián)合治療的COPD復(fù)發(fā)率明顯低于噻托溴銨或BiPAP治療，比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；三種治療方式在治療后1年內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

討 論

COPD是以氣流受限為主要特征的一種呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)的慢性疾病，其發(fā)病與慢性支氣管炎及肺氣腫密切相關(guān)，并且隨著病情的發(fā)展，可進(jìn)行性加重，引起肺源性心臟病與呼吸衰竭[6-7]。COPD的發(fā)生與有害氣體、顆粒引起的氣道異常炎性反應(yīng)有關(guān)，其致殘率與病死率較高，嚴(yán)重危害著人群的健康。目前臨床中采用支氣管舒張及糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，但是治療效果均不理想，對(duì)患者的肺功能改善并不明顯[8-9]。因此，尋找有效的治療方案顯得尤為重要。

研究發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨為一種新型長(zhǎng)效抗膽堿類(lèi)藥物，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制氣道中的M1、M3受體，使氣道平滑肌張力降低，抑制炎性反應(yīng)，進(jìn)而擴(kuò)張支氣管，起到降低肺過(guò)度通氣的作用[10-11]。研究證實(shí)噻托溴銨可抑制氣道黏液的分泌，抑制炎性因子的釋放，進(jìn)而改善氣道炎性癥狀[12]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨在治療COPD時(shí)，其可與乙酰膽堿或M受體激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)M受體結(jié)合位點(diǎn)，阻斷M受體的信號(hào)傳遞，進(jìn)而抑制細(xì)胞內(nèi)第二信使cAMP，提高環(huán)磷腺苷酸的活性，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，從而起到舒張支氣管平滑肌的作用，同時(shí)還可抑制腺體的分泌，減少黏液生成[13-14]。研究表明，COPD發(fā)病過(guò)程中炎性因子起著重要的作用，TNF-α為巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可刺激氣道中的中性粒細(xì)胞釋放炎性因子，進(jìn)而加重氣道炎性反應(yīng)，臨床中可通過(guò)評(píng)價(jià)血清中TNF-α水平，評(píng)估了解病情[15-16]；MMP-9為基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的一員，其具有分解彈性蛋白和膠原蛋白的作用，進(jìn)而使肺彈性蛋白與肺泡表面的活性物質(zhì)發(fā)生不可逆的損傷，形成肺氣腫[17]。本研究結(jié)果顯示三組患者治療后的血清中MMP-9、TNF-α含量與治療前相比均有下降，但聯(lián)合治療組患者血清中MMP-9、TNF-α含量明顯低于噻托溴銨組或BiPAP組，說(shuō)明噻托溴銨可減輕炎性反應(yīng)，降低血清中MMP-9、TNF-α含量，進(jìn)而緩解肺功能進(jìn)行性惡化。

但研究表明，對(duì)COPD治療時(shí)，雖能減輕炎性反應(yīng)，但COPD易反復(fù)發(fā)作，加重病情進(jìn)展，患者的呼吸功能受損[18]。BiPAP為一種以自主呼吸為基礎(chǔ)，在吸氣及呼氣時(shí)分別施加不同壓力的無(wú)創(chuàng)通氣調(diào)節(jié)模式[19]。其可調(diào)節(jié)吸氣與呼氣相的壓力來(lái)糾正通氣不足，進(jìn)而防治氣道塌陷，改善通氣功能，提高血氧飽和度，并且BiPAP還可對(duì)抗內(nèi)源性呼氣末產(chǎn)生的壓力，從而減少吸氣時(shí)的做功，減輕呼吸機(jī)疲勞，進(jìn)而糾正患者的低氧血癥，提高患者血氧飽和度[20-21]。本研究研究結(jié)果顯示三組患者治療后肺功能評(píng)價(jià)指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF較治療前均有提高，但聯(lián)合治療組患者治療后FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF明顯高于噻托溴銨組或BiPAP組；說(shuō)明聯(lián)合治療不僅可以減輕炎性反應(yīng)，還可提高患者的通氣功能， 改善患者的低氧血癥。對(duì)三組患者治療后隨訪一年，發(fā)現(xiàn)噻托溴銨、BiPAP及聯(lián)合治療COPD的有效率分別為77.50%、75.00%、88.75%，聯(lián)合治療的效果明顯優(yōu)于噻托溴銨組或BiPAP組， 且聯(lián)合治療COPD復(fù)發(fā)率明顯低于噻托溴銨或BiPAP治療。因此，聯(lián)合治療COPD的療效顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。

表5 三組患者治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)及與不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

注：aP<0.05，與噻托溴銨組或BiPAP組相比；bP>0.05，三組兩兩比較

綜上所述，噻托溴銨輔助下雙水平氣道正壓通氣對(duì)COPD患者的治療效果顯著，可有效降低血清中MMP-9、TNF-α含量，減輕氣道炎性反應(yīng)，同時(shí)改善患者肺功能，提高肺通氣功能，糾正患者低氧血癥，且患者在治療后COPD的復(fù)發(fā)率明顯下降。因此，噻托溴銨輔助下雙水平氣道正壓通氣治療COPD具有重要臨床價(jià)值[22]。

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EffectsoftiotropiumbromideassistedbilevelpositiveairwaypressureventilationonthelevelsofserumMMP-9andTNF-αinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease

LiWenjun,TangQibin,ChangHong,GaoFeng,WangKailyu.

DepartmentofRespiratoryMedicine,SichuanMianyangThirdPeople′sHospital,Mianyany621000,China

LiWenjun,Email: 1292240286@qq.com

ObjectiveTo explore the effect of tiotropium bromide assisted bilevel positive airway pressure ventilation on the levels of serum matrix metalloproteinase -9(MMP-9) and tumor necrosis factor-α(TNF-α)in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD).MethodsFrom September 2013 to September 2015, 74 cases of chronic obstructive pulmonary disease patients was stuided in our hospital. According to randomly divided into three groups, respectively with tiotropium bromide 25 cases, single bilevel positive airway pressure ventilation 23 cases and combination therapy 26 cases. The levels of MMP-9 and TNF-α in serum of three groups before and after treatment were compared, and the level of pulmonary function, treatment effect and adverse reaction were observed.ResultsThe serum of TNF-α, MMP-9 contentafter treatmentwere lower than before treatment (P<0.05), combined treatment group in serum of patients with MMP-9 and TNF-α was significantly lower than that in the tiotropium bromide group or BiPAP group (P<0.05); three groups of patients after treatment, lung function index of FEV1, FVC, FEV1/FVC, PEF compared with before treatment were improved (P<0.05), combined treatment group after treatment in patients with FEV1, FVC, FEV1/FVC and PEF were higher than those in the tiotropium bromide group or BiPAP group (P<0.05); tiotropium bromide in the treatment of COPD with 77.50% efficiency, BiPAP COPD treatment efficiency was 75%, the efficiency of combined treatment of COPD 88.75%, the effect of the combined treatment was better than that of BiPAP group (P<0.05); but the effective rate of combination therapy group was not statistically significant compared with that of tiotropium group (P>0.05). the incidence of 1 years recurrence and adverse reactions of three groups were compared after treatment, combined treatment of the recurrence rate of COPD was significantly lower than that of tiotropium bromide or BiPAP treatment (P<0.05) there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the three treatments in the last 1 years (P>0.05).ConclusionTiotropium bromide assisted bilevel positive airway pressure ventilation in treatment of chronic obstructive pulmonary disease, with significant curative effect, can effectively improve patients′lung function, and can reduce the content of MMP-9, TNF-α in serum, and recurrence rate of patients with COPD is lower.

Chronic obstructive pulmonary disease; Tiotropium bromide; Bilevel positive airway pressure ventilation; Matrix metalloproteinase-9; Tumor necrosis factor-α

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.06.018

四川省科技廳軟科學(xué)研究基金資助(2016ZR07841)

621000 四川省綿陽(yáng)市第三人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

李文軍， Email: 1292240286@qq.com

腫瘤壞死因子-α

R563

A

2017-01-22)

黃紅稷)

李文軍，唐齊兵，常紅，等. 噻托溴銨輔助下雙水平氣道正壓通氣對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者血清MMP-9、TNF-α的影響[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(6)： 718-722.