MicroRNA調(diào)控神經(jīng)突觸囊泡循環(huán)的研究進展

唐小林 袁偉

第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科（重慶400038）

MicroRNA調(diào)控神經(jīng)突觸囊泡循環(huán)的研究進展

唐小林 袁偉

第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科（重慶400038）

microRNAs(miRNAs)是一類大約含有22個核苷酸的單鏈非編碼小分子RNA，通過對mRNA轉錄及穩(wěn)定性的負向調(diào)控對基因表達具有重要作用。miRNAs在腦組織中大量表達，對神經(jīng)元的生長發(fā)育以及神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)均發(fā)揮重要作用。神經(jīng)信號傳遞始于神經(jīng)遞質(zhì)從突觸囊泡的釋放。突觸囊泡需要經(jīng)歷釋放-回收的動態(tài)過程以維持突觸前終末的結構和功能的完整性，此過程稱之為囊泡循環(huán)。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)miRNA在神經(jīng)突觸中起著重要的作用。本文將對miRNA對神經(jīng)突觸囊泡循環(huán)的調(diào)節(jié)作用做一綜述。

microRNA;突觸；帶狀突觸；囊泡循環(huán)

1 MicroRNA的概述

miRNA是一類廣泛存在于真核系統(tǒng)中的非編碼小RNA，在從基因表達到基因調(diào)控的整個過程中具有重要作用[1]。miRNA是由基因組轉錄而成，編碼miRNA的基因在細胞核內(nèi)經(jīng)RNA聚合酶Ⅱ轉錄成pri-miRNA，再在Drosha酶的作用下，剪切為約70個核苷酸長度的miRNA前體(Pre-miRNA)。在Exportin5作用下，從核內(nèi)運輸?shù)桨|(zhì)中，在Dicer酶的作用下，被剪切成雙鏈miRNA。隨后雙鏈miRNA中的一條miRNA結合到RNA誘導基因沉默復合物(RNA-induced silencing complex，RISC)中，形成非對稱RISC復合物(asymetric RISC assembley)，稱為miRNP。此復合物通過miRNA與靶mRNA的3UTRs完全或不完全配對結合以使miRNP抑制mRNA翻譯或降解mRNA[2-6]，從而在轉錄后水平調(diào)控蛋白表達，起到精確調(diào)節(jié)目的基因?qū)崟r表達的作用，為基因表達調(diào)控提供了最新的線索和空前有效的手段[7]。miRNA的形成和作用機制如圖1所示[8]。

圖1 miRNA的形成和作用機制Fig.1 biogenesis and action of miRNA

2 突觸囊泡循環(huán)概述

突觸囊泡循環(huán)是突觸事件中最核心的部分，突觸囊泡通過胞吐和內(nèi)吞作用完成一次突觸囊泡循環(huán)。當突觸囊泡膜與突觸前膜融合時,遞質(zhì)釋放,即為胞吐;囊泡膜與質(zhì)膜分離重新內(nèi)陷,稱為胞吞。突觸囊泡循環(huán)主要包括以下九個步驟（如圖2）：錨靠、激活、融合/出胞、入胞、移位、內(nèi)質(zhì)體融合、出芽、神經(jīng)遞質(zhì)攝取、囊泡移回突觸前膜的活化區(qū)[9]。

圖2 突觸囊泡循環(huán)Fig.2 Synaptic vesicle cycle

與經(jīng)典神經(jīng)-肌肉接頭突觸和中樞神經(jīng)元常型突觸相比較，還存在一種特殊的神經(jīng)突觸——緞帶突觸或稱帶狀突觸(ribbon synapse)。帶狀突觸被發(fā)現(xiàn)存在于視網(wǎng)膜的感光細胞和雙極細胞[10]，以及內(nèi)耳前庭毛細胞和耳蝸內(nèi)毛細胞[11]。視網(wǎng)膜及內(nèi)耳的帶狀突觸通過緊張性釋放神經(jīng)遞質(zhì)傳導不同強度的光和聲音信息。與中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸的胞吐機制相似，帶狀突觸囊泡釋放也分為兩種：快速釋放池（readily releasable pool，RRP）和慢速釋放池（slowly releasable pool，SRP），但是帶狀突觸遞質(zhì)釋放較經(jīng)典海馬神經(jīng)元突觸囊泡釋放速率明顯增快[12]，這種釋放速率上的差異可以有兩種解釋:(1)帶狀突觸使突觸前膜的遞質(zhì)釋放部位聚集了更多的(約110個)可釋放囊泡(RRP)[13]。而中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常型突觸,每個活性區(qū)部位大約有100～200個突觸囊泡,其中只有10～20個?？吭谕挥|前膜的可釋放部位,其余的囊泡則聚集在距突觸前膜約500 nm的部位[14]。(2)帶狀突觸終末特有的突觸帶結構加速了突觸囊泡向遞質(zhì)釋放部位的轉運[13,15]。細胞胞吐的發(fā)生速率極快，并且保持恒定的速率在數(shù)秒內(nèi)即可完成，這使得帶狀突觸能夠快速、持續(xù)地釋放神經(jīng)遞質(zhì)，這種特性保證了帶狀突觸對刺激能夠發(fā)生持續(xù)性的反應[16]。

突觸囊泡循環(huán)是神經(jīng)元間信息傳遞的橋梁，是神經(jīng)系統(tǒng)中信息交流的一種重要方式，胞吞作用與胞吐作用的平衡對避免突觸囊泡耗竭具有重要意義[17],突觸循環(huán)中的任何一環(huán)出現(xiàn)問題，均可能會導致疾病的發(fā)生[18]。

3 microRNA調(diào)控突觸囊泡循環(huán)

腦組織是miRNA的高表達區(qū)域，而Weston等人發(fā)現(xiàn)在已知的213種前體miRNA中，有62種在內(nèi)耳中表達；在已知的344種成熟miRNA中,有102種在內(nèi)耳中表達，即大概占全身miRNA總量的1/3也在內(nèi)耳中有表達[19]。越來越多的證據(jù)提示miRNA介導的基因調(diào)控網(wǎng)絡參與了早期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育到神經(jīng)元功能成熟的整個過程，如MiR-124可通過調(diào)節(jié)PTBP1、SCP1及sox9等基因的表達促進神經(jīng)元的分化[9]；MiR-124還參與調(diào)節(jié)細胞骨架重建進而促進神經(jīng)突生長[20]；MiR-9可以抑制TLX的表達因而負調(diào)節(jié)神經(jīng)干細胞的增殖和加速神經(jīng)元的分化[21]。同樣，在突觸結構中存在多種miRNAs以及與miRNA分子作用機制密切相關的Ago蛋白和Dicer酶等，提示miRNA在突觸囊泡循環(huán)中可能發(fā)揮重要作用[22]。

3.1 microRNA參與調(diào)節(jié)囊泡胞吐

SNARE復合體的形成為囊泡激活過程所必須，SNAP-25是三聚SNARE復合體的核心組成部分,在神經(jīng)遞質(zhì)傳遞過程中，介導突觸囊泡的胞吐過程。Wei,C等人[23]在斑馬魚中證實：通過苯乙烯基染料FM1-43標記突觸后乙酰膽堿受體（AChR），MiR-153調(diào)控SNAP-25的表達影響運動神經(jīng)元的發(fā)育、神經(jīng)遞質(zhì)的分泌及突觸的活性以此調(diào)節(jié)神經(jīng)肌肉接頭突觸活動。MiR-153過表達顯著抑制突觸前末梢吸收FM1-43，囊泡循環(huán)明顯減慢；相反，MiR-53下調(diào)會導致囊泡循環(huán)速率提高，這足以說明MiR-153在控制囊泡循環(huán)速率中起著重要作用。Agostini,M[24]等人證實P53家族成員Tap73在小鼠皮層神經(jīng)元中能夠引起MiR-34a的表達，而MiR-34a能夠負性調(diào)節(jié)突觸靶點蛋白包括突觸結合蛋白-1（synaptotagmin-1）和突觸融合蛋白-1A（syntaxin-1A）的表達，因此，MiR-34a可調(diào)節(jié)囊泡胞吐相關蛋白影響突觸囊泡循環(huán)。

3.2 microRNA參與調(diào)節(jié)囊泡內(nèi)吞

神經(jīng)細胞進行著快速的囊泡傳遞而沒有耗盡囊泡,主要依賴于突觸囊泡在神經(jīng)末梢進行著精確而快速的內(nèi)吞作用。目前主要存在以下四種囊泡回收機制[25]：網(wǎng)格蛋白介導的內(nèi)吞作用、kiss and run、bulk endocytosis以及超速內(nèi)吞，其中網(wǎng)格蛋白介導的內(nèi)吞作用是突觸囊泡膜回收利用的經(jīng)典途徑。

網(wǎng)格蛋白重鏈（clathrin heavy chain，CLTC）、小窩蛋白1（caveolin-1）以及Rab5A蛋白都是囊泡內(nèi)吞過程所必須的。MiR-199a和MiR-199b可調(diào)控網(wǎng)格蛋白重鏈、小窩蛋白1（caveolin-1）以及Rab5A蛋白的表達從而調(diào)控受體介導的內(nèi)吞過程。MiR-199a-5p和MiR-199b-5p通過調(diào)節(jié)CLTC，Rab5A，Rab21的表達抑制網(wǎng)格蛋白介導的內(nèi)吞作用，影響質(zhì)膜上低密度脂蛋白受體、轉鐵蛋白受體的正常功能。抑制MiR-199a-5p、MiR-199b-5可增加靶基因表達和受體介導的內(nèi)吞作用[26]。樹突的微管相關蛋白1B(microtubule-associated protein 1B，MAP1B)是調(diào)節(jié)I型代謝型谷氨酸受體（AMPARs）內(nèi)吞作用的重要物質(zhì)。Chen,Y.L[27]等人證實MiR-146a-5p通過調(diào)節(jié)MAP1B蛋白質(zhì)的合成，抑制AMPARs的內(nèi)吞，導致突觸傳遞的下降，揭示了MiR-146a-5p通過抑制MAP1B蛋白合成調(diào)節(jié)突觸傳遞過程。

3.3 microRNA參與調(diào)節(jié)囊泡傳遞

樹突棘是神經(jīng)元之間形成突觸的主要部位，是神經(jīng)元接受其他細胞信號傳入的部位。樹突棘的形態(tài)、數(shù)量、大小與突觸功能密切相關[28]。Dicer酶是miRNA合成所需的重要RNA酶，且主要存在于樹突棘中，尤其是突觸后致密體中[29]。研究表明[30]，將小鼠前腦Dicer基因敲除，可以導致小鼠海馬MiR-124,MiR-132,MiR-137,MiR-138，MiR-29a等多個miRNA表達量下降，與此同時小鼠表現(xiàn)出學習記憶等功能的明顯改善。其機制可能是下調(diào)的miRNA通過上調(diào)其突觸靶蛋白的表達，影響了海馬突觸傳遞過程。MiR-134是被發(fā)現(xiàn)的第一個在哺乳類動物樹突上調(diào)節(jié)局部蛋白合成的miRNA，Schratt,G.M[31,32]的研究表明MiR-134的靶基因是LIM區(qū)域激酶1(LIM-domain kinase 1，Limk1)的mRNA，它編碼一種激酶，通過抑制肌動蛋白解聚因子來調(diào)控肌動蛋白絲的動態(tài)平衡，以此影響樹突棘的形態(tài)。當MiR-134抑制Limkl的mRNA翻譯時，樹突棘變小[33]，對突觸傳遞起負性調(diào)節(jié)作用。而腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derive netrophic factor，BDNF)信號通路可以解除Limk l的抑制，誘導樹突棘生長[32]，從而對突觸傳遞起到正向調(diào)節(jié)作用。Smrt,R.D等人的研究也證實MiR-137可以通過影響在神經(jīng)發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用的泛素連接酶MIB1（Mind bomb one），調(diào)節(jié)神經(jīng)元的成熟和樹突的形態(tài)發(fā)生，從而影響突觸傳遞的過程[33]。

神經(jīng)纖維毛蛋白2（neuropilin-2，Nrp-2）是腦信號蛋白3F的受體，是突觸結構和樹突棘發(fā)育的負性調(diào)節(jié)因子。MiR-188在小鼠海馬神經(jīng)元長時程電位發(fā)生時出現(xiàn)表達上調(diào)，Nrp-2的表達受抑制且導致興奮性突觸后電流頻率和樹突密度減少，因此，MiR-188通過抑制Nrp-2的表達而調(diào)控基礎突觸傳遞及對神經(jīng)元樹突可塑性的調(diào)控[34]。MiR-132/212被認為在免疫和神經(jīng)功能中起著重要作用，在MiR-132/212雙敲出小鼠模型證實，MiR-132/212的敲出使小鼠海馬和皮層基底部的突觸傳遞減少，導致興奮性突觸后電位振幅改變，這一改變很可能與突觸后AMPA受體數(shù)量減少有關。MiR-132/212可能通過影響突觸后AMPA受體數(shù)量而調(diào)節(jié)突觸的功能[35]。

4 microRNA與內(nèi)耳疾病

近些年來，miRNA在許多內(nèi)耳疾病的發(fā)生與發(fā)展中的重要作用已逐漸明確[36,37]，而miRNA作為治療因子的潛在作用也在內(nèi)耳疾病模型中逐步被證明[38]。miRNA參與胚胎發(fā)育時期內(nèi)耳的形成與出生后內(nèi)耳功能的維持。GUO等人[39]用Two Class Diff法檢測發(fā)現(xiàn)18種miRNAs在新生小鼠和成年小鼠差異性表達，KERSIGO等人[40]構建的Foxg1-Cre介導的Dicer1敲除模型揭示內(nèi)耳的正常發(fā)育強烈依賴miRNA的正常成熟，干擾miRNA的產(chǎn)生，會導致內(nèi)耳結構缺失以及聽功能障礙。MiR-124調(diào)控內(nèi)耳螺旋器上細胞類型的分化[41]，MiR-96種子序列的點突變導致非綜合征型進行性聽力損失[42]；MiR-34a/SIRT1/p53信號通路的激活促使耳蝸毛細胞凋亡[43]，MiR-34a和MiR-34c在抗生素誘導的耳毒性中與耳蝸毛細胞呈劑量依賴性[44]；噪聲暴露下血漿MiR-16-5p，MiR-24-3p，MiR-185-5p，和MiR-451a水平上升[45]，而噪聲誘導的耳聾動物模型中MiR-183家族表達明顯上調(diào)，這表明miR-183家族或許在噪聲性聽力損失的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用[46]。保護螺旋神經(jīng)元免于退化是預防漸進性聽力損失的關鍵步驟，以miRNA為基礎的措施可以用來防止或者逆轉螺旋神經(jīng)元的損害。過表達MiR-204下調(diào)TMPRSS3（跨膜蛋白酶絲氨酸3）已經(jīng)被報道對螺旋神經(jīng)元的發(fā)育必不可少。因此，改變MiR-204或許可以作為感音神經(jīng)性耳聾潛在的治療靶點[47]。目前，miRNAs用于乳腺癌、風濕性疾病、丙型肝炎病毒感染的治療已進入Ⅱ期臨床試驗[38]，內(nèi)耳毛細胞突觸囊泡循環(huán)障礙是感音神經(jīng)性耳聾發(fā)病機制中的重要一環(huán)，明確microRNA調(diào)控突觸囊泡的循環(huán)過程也必將會為感音神經(jīng)性耳聾的治療提供更多靶點。

5 小結

突觸傳遞是研究神經(jīng)信息處理、傳遞的神經(jīng)生物學的中心問題。近幾年的研究表明miRNA的表達及功能異常與突觸囊泡循環(huán)過程密切相關。miRNA可以影響突觸囊泡運輸、胞吐和胞吞的任何一個過程。然而，目前miRNA對突觸囊泡循環(huán)的調(diào)節(jié)還只停留在生理機制的研究，在未來的研究中仍然還有許多問題需要深入探討，需要發(fā)現(xiàn)更多的對突觸囊泡循環(huán)具有調(diào)節(jié)作用的潛在miRNA，揭露更多的作用機制，進一步完善其調(diào)控網(wǎng)絡，為一些神經(jīng)系統(tǒng)的疾病的診斷治療開辟新的途徑。

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Progress of Research on MicroRNAin Regulating Synaptic Vesicle Recycling

TANG Xiaolin,YUAN Wei
Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery,Southwest Hospital,
Third Military Medical University,Chongqing,400038
Corresponding author:YUAN WeiEmail：weiyuan175@sina.com

MicroRNAs(miRNAs)are a class of small22 nucleotides noncoding RNAs that regulate the expression of genes based on the transcription of mRNA and the negative control of stability.miRNAs are abundant in the brain,where they play key roles in neuron growth and development and in regulation of neural function.Neurotransmission begins with the release of neurotransmitters from synaptic vesicles.Synaptic vesicles endure the dynamic"release-recycle"process to maintain the function and structure of presynaptic terminal.Advancing research has found that miRNA plays an significant role in neural synapsing.This review focuses on miRNAs in regulating synaptic vesicle recycling.

MicroRNA;Synapse;Ribbon Synapse;Vesicle Cycle Declaration of interest:The authors report no conflicts of interest.

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(81470694、81271080),Chongqing Municipal Science and Technology Commission of the people's livelihood special funding(cstc2016shmszx130058),and the project of Southwest Hospital(JCZD-39).

R764

A

1672-2922（2017）05-575-5

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.015.

國家自然基金資助，項目編號：81470694、81271080;重慶市科委民生專項資助，項目編號：cstc2016shmszx130058;西南醫(yī)院院管課題，項目編號：JCZD-39.

唐小林,碩士研究生在讀,研究方向:耳科學

袁偉,Email:weiyuan175@sina.com

2017-01-10審核人：郭維維）