腎移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒性肝炎1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

龍成美，李新長(zhǎng)，楊　華，張　鈺，孟棟良，羅文峰，羅來(lái)邦

(江西省人民醫(yī)院器官移植科，南昌 330006)

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腎移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒性肝炎1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

龍成美，李新長(zhǎng)，楊華，張鈺，孟棟良，羅文峰，羅來(lái)邦

(江西省人民醫(yī)院器官移植科，南昌 330006)

同種異體腎移植是目前治療終末期腎病最有效的方法之一。由于移植后免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致移植受者免疫功能被抑制，使得許多潛在的感染得以激活[1]。我國(guó)巨細(xì)胞病毒感染率高達(dá)90%以上[2]，在健康人群常呈隱匿性感染，有臨床表現(xiàn)者較少。腎移植術(shù)后的巨細(xì)胞病毒感染是移植術(shù)后常見(jiàn)的機(jī)會(huì)感染之一，尤其以巨細(xì)胞病毒性肺炎多見(jiàn)[3]，而腎移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒性肝炎臨床較少見(jiàn)，也鮮有文獻(xiàn)報(bào)道，現(xiàn)將本科室收治的1例腎移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒性肝炎病例報(bào)道如下。

1　臨床資料

患者，男，27歲，因“腎移植術(shù)后1月余，發(fā)現(xiàn)肝功能異常7 d”于2015年1月20日入院?；颊咭蚵阅I臟病5期[免疫球蛋白(Ig)A腎病]于1個(gè)月前在本院行同種異體腎移植術(shù)，術(shù)前術(shù)后常規(guī)甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg沖擊治療3 d后改為口服潑尼松50 mg/d，每日減量至10 mg維持，未行免疫誘導(dǎo)治療，術(shù)后移植腎功能恢復(fù)良好，出院后患者服用他克莫司(3 mg，每日2次)、嗎替麥考酚酯(0.5 g，每日2次)、潑尼松(10 mg，每日1次)抗排斥治療，每周定期復(fù)查，1月13日發(fā)現(xiàn)肝功能異常：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)316 IU/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)202 IU/L，肌酐(Crea)10.8 ng/mL；白細(xì)胞計(jì)數(shù)偏低： 3.5×109/L；中性粒細(xì)胞(NE)百分比69%；既往無(wú)肝病史，甲型、乙型、丙型、戊型肝炎標(biāo)記物均為陰性。門診予減少他克莫司用量(2.5 mg，每日2次)，并應(yīng)用天晴甘平(150 mg，每日3次)，還原性谷胱甘肽(0.4 g，每日3次)護(hù)肝治療。此次復(fù)查時(shí)出現(xiàn)乏力、低熱，入院后查體：體溫37.4 ℃，脈搏90次/分鐘，心率20次/分鐘，血壓110/82 mm Hg。皮膚、鞏膜無(wú)黃染，心肺無(wú)異常，肝區(qū)無(wú)明顯叩擊痛，腹部移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢均無(wú)水腫。胸部X線片、心電圖檢查均正常。入院后予他克莫司(2.0 mg，每日2次)減量，并給予異甘草酸鎂注射液(200 mg，每日1次)和還原性谷胱甘肽(1.8 g，每日1次)靜脈滴注、雙環(huán)醇(25 mg，每日3次)口服護(hù)肝治療，鯊肝醇(50 mg，每日3次)升白細(xì)胞治療，效果欠佳，肝功能反復(fù)異常波動(dòng)(ALT 236～534 IU/L，AST 150～368 IU/L)，體溫波動(dòng)于37.0～37.5 ℃。1月24日復(fù)查肺部CT示無(wú)異常，白細(xì)胞進(jìn)一步下降(2.0×109/L)，1月26日給予頭孢哌酮/舒巴坦(3.0 g，每日2次)抗感染治療，減少他克莫司(2 mg，每日2次)用量，停用嗎替麥考酚酯，1月29日體溫恢復(fù)正常，1月30日停用舒普深，次日體溫39.0 ℃，給予莫西沙星(0.4 mg，每日1次)抗感染治療，體溫仍波動(dòng)在37.2～38.7 ℃。2月1日實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)巨細(xì)胞病毒IgM陽(yáng)性，巨細(xì)胞病毒DNA 1.136×105IU/mL。肝臟穿刺，病理表現(xiàn)：肝細(xì)胞變性，可見(jiàn)色素顆粒沉著及吞噬色素的Kupffer細(xì)胞，偶見(jiàn)巨細(xì)胞包涵體。結(jié)合上述情況，臨床診斷為巨細(xì)胞病毒性肝炎。2月5日給予更昔洛韋(0.5 g，每日2次)及Ig(10 g，每日1次)治療，體溫2 d后逐漸下降至正常(36.8 ℃)，3 d后復(fù)查肝功能明顯好轉(zhuǎn)：ALT 89 IU/L，AST 58 IU/L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)趨于正常：3.9×109/L，巨細(xì)胞病毒DNA：1.362×102IU/mL，繼續(xù)目前的治療方案，并給予對(duì)癥支持治療。此后多次復(fù)查肝功能，ALT、AST逐漸下降至正常，巨細(xì)胞病毒IgM、DNA轉(zhuǎn)陰。乏力、肝區(qū)疼痛不適減輕明顯，臨床癥狀消失。

2　討　　論

巨細(xì)胞病毒是皰疹病毒科β屬的雙鏈DNA病毒，是人類病毒感染中常見(jiàn)的病原體[4]。健康人群感染多為隱性感染或癥狀輕微。當(dāng)各種原因?qū)е禄颊呙庖吖δ軠p退，巨細(xì)胞感染相應(yīng)靶器官會(huì)引起相應(yīng)的并發(fā)癥，若不積極干預(yù)，預(yù)后較差[5]。腎移植術(shù)后的巨細(xì)胞病毒感染已成為影響人體、腎臟長(zhǎng)期生存率的重要因素，日益被人們重視。流行病學(xué)研究顯示，巨細(xì)胞病毒感染的重要危險(xiǎn)因素包括：血清巨細(xì)胞病毒供者陽(yáng)性/受者陰性(D+/R-)、術(shù)后早期出現(xiàn)排斥反應(yīng)和大量使用免疫抑制劑。其中D+/R-感染巨細(xì)胞病毒的風(fēng)險(xiǎn)最高[6-7]，即便術(shù)后早期預(yù)防性的治療以防止巨細(xì)胞病毒感染，D+/R-獲得巨細(xì)胞病毒及移植物感染的概率也相對(duì)較高，對(duì)這類患者應(yīng)早期減少免疫抑制劑的用量，并使用更昔洛韋預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染。服用免疫抑制劑也是巨細(xì)胞病毒感染的易患因素，研究證實(shí)嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑能提高巨細(xì)胞病毒感染率、延長(zhǎng)病毒遷延期及增加體內(nèi)病毒負(fù)荷量[8]。

腎移植術(shù)后的巨細(xì)胞病毒感染多發(fā)生在術(shù)后前3個(gè)月內(nèi)。受體的巨細(xì)胞病毒活動(dòng)性感染率為50%～75%，其中10%～30%為有癥狀的巨細(xì)胞病毒感染，巨細(xì)胞病毒感染可導(dǎo)致如巨細(xì)胞病毒性肺炎、胃腸炎、肝炎、視網(wǎng)膜炎、腦炎等直接的器官損傷[2]，亦可帶來(lái)間接損傷，如誘發(fā)急性及慢性移植物損傷及排斥，淋巴增生性疾病及誘發(fā)其他感染。但在器官特異性的巨細(xì)胞病毒性疾病中，巨細(xì)胞病毒性肝炎是少見(jiàn)并發(fā)癥。

巨細(xì)胞病毒感染導(dǎo)致的巨細(xì)胞肝炎臨床癥狀主要有發(fā)熱、乏力、腹脹、食欲減退、尿黃、全身皮膚及鞏膜黃染等，實(shí)驗(yàn)室檢查轉(zhuǎn)氨酶增高等[9-10]，并無(wú)特異性。因此，在臨床上不易與其他病毒性肝炎相鑒別，如不注意極易引起誤診或漏診。腎移植后在遇到不明原因的肝功能異常或者急性肝炎時(shí)，需考慮到巨細(xì)胞病毒感染的可能性，需反復(fù)檢測(cè)病毒標(biāo)志物及相關(guān)抗體，并除外自身免疫性肝病及其他原因如藥物等引起的肝功能損傷后方可確診。巨細(xì)胞病毒感染導(dǎo)致的肝臟的損傷大多為自限性，一般愈后較好，但是若病情進(jìn)展，少數(shù)患者可出現(xiàn)肝衰竭[10]，則治療效果較差。因此，臨床需及時(shí)進(jìn)行巨細(xì)胞病毒相關(guān)檢查，如巨細(xì)胞病毒IgG、IgM、DNA及PP65蛋白等，以達(dá)到早期診斷、早期治療的目的。腎移植術(shù)后并發(fā)巨細(xì)胞病毒性肝炎較為少見(jiàn)，故病原學(xué)檢查在受者診斷中顯得格外重要。本例患者由于前期診斷不明，使用抗炎、護(hù)肝及免疫抑制劑減量治療，其療效并不顯著。明確診斷后，使用免疫球蛋白和更昔洛韋治療，臨床癥狀消失，療效滿意。

目前臨床常用的抗巨細(xì)胞病毒的藥物有Ig和更昔洛韋[11]，這兩種藥物的研究已有大量的文獻(xiàn)報(bào)道。在實(shí)體器官移植后，被動(dòng)免疫預(yù)防性地使用Ig，能夠減少巨細(xì)胞病毒感染性疾病的發(fā)生。相關(guān)研究表明，Ig作為預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染的藥物，效果良好[12]。大量的巨細(xì)胞病毒Ig能夠在一定程度上降低巨細(xì)胞病毒的初次發(fā)病率，減少腎臟移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒機(jī)會(huì)感染。目前更昔洛韋的使用較為普遍，它通過(guò)巨細(xì)胞病毒UL97基因編碼的胸苷激酶轉(zhuǎn)化為活性三膦酸化物，滲入病毒DNA阻止病毒復(fù)制，抑制病毒DNA聚合酶的活性，其有效率可達(dá)80%～90%[13]。

巨細(xì)胞病毒感染可表現(xiàn)為兩種形式：巨細(xì)胞病毒復(fù)制及巨細(xì)胞病毒性疾病。巨細(xì)胞病毒復(fù)制為無(wú)癥狀的巨細(xì)胞病毒感染，巨細(xì)胞病毒性疾病即表現(xiàn)出臨床癥狀的巨細(xì)胞病毒感染。目前，預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染有兩種措施[14]：普遍性預(yù)防及搶先治療，前者是指在腎移植后14 d內(nèi)開(kāi)始對(duì)高危受者或所有受者給予普遍預(yù)防性治療，即口服更昔洛韋0.5 g/d，持續(xù)3個(gè)月；后者是指對(duì)檢測(cè)到早期病毒復(fù)制的腎移植受者在出現(xiàn)癥狀前進(jìn)行搶先治療。普遍預(yù)防治療能明顯減少巨細(xì)胞病毒感染引起的淋巴組織增生、細(xì)菌感染及總病死率，還能減少急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，并且避免巨細(xì)胞病毒感染對(duì)移植物及受者生存率的影響[15]。但是，普遍性預(yù)防所導(dǎo)致的遲發(fā)性巨細(xì)胞病毒性疾病和巨細(xì)胞病毒血癥是臨床上難以回避的問(wèn)題。搶先治療療程短，降低了抗病毒藥物的不良反應(yīng)，減少了藥物費(fèi)用，但對(duì)實(shí)驗(yàn)室條件要求較高，而且定期監(jiān)測(cè)巨細(xì)胞病毒的復(fù)制情況費(fèi)用高，需要患者有較好的依從性。目前，已有諸多研究肯定預(yù)防性治療能降低腎移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒性疾病的發(fā)病率、急性排斥反應(yīng)發(fā)生率及總病死率。普遍預(yù)防治療與搶先治療減少巨細(xì)胞病毒性疾病發(fā)病率的作用明顯，但在減少巨細(xì)胞病毒感染的間接影響方面，普遍預(yù)防治療優(yōu)于搶先治療。但具體采用何種方案，各移植中心應(yīng)根據(jù)巨細(xì)胞病毒性疾病的發(fā)病率、實(shí)驗(yàn)室條件、機(jī)會(huì)感染及急性排斥發(fā)生率等情況做個(gè)體化決定。

綜上所述，腎移植術(shù)后的巨細(xì)胞病毒性肝炎發(fā)病率低，臨床少見(jiàn)，其臨床癥狀并無(wú)特異性，若不能明確診斷、對(duì)癥治療，移植后的人腎存活質(zhì)量將會(huì)受到嚴(yán)重的影響。因此，對(duì)腎移植手術(shù)后巨細(xì)胞病毒性肝炎的深入認(rèn)識(shí)與有效的防治策略，將有助于改善腎移植受者和移植器官的長(zhǎng)期存活率。

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龍成美(1973-)，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事腎移植工作、腎臟病基礎(chǔ)與臨床研究。

R699.2

C

1671-8348(2016)21-3020-02

2016-03-11

2016-05-15)

·短篇及病例報(bào)道·doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.21.048