PI3K/Akt信號通路在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

舒 怡(綜述)，張 洪，章軍建(審校)

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院神經(jīng)科，武漢大學(xué)第二臨床學(xué)院神經(jīng)精神病學(xué)教研室，武漢430071)

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)信號通路廣泛存在于各種神經(jīng)細(xì)胞中，是膜受體信號向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要途徑，除具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、代謝、抗細(xì)胞凋亡等細(xì)胞生物學(xué)作用外，還能調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶能力——神經(jīng)系統(tǒng)高級認(rèn)知功能之一。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦血管疾病、神經(jīng)變性疾病、脫髓鞘疾病、運(yùn)動障礙性疾病、癲癇和肌肉疾病中，PI3K/Akt信號通路的作用逐漸引起學(xué)者重視，目前多用于探討發(fā)病機(jī)制、尋找診斷標(biāo)記和研發(fā)治療藥物的研究?，F(xiàn)就近年來有關(guān)PI3K/Akt信號通路在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)行綜述。

1 PI3K/Akt信號通路及作用

1.1 PI3K/Akt信號通路的特性 PI3K/Akt信號通路主要由PI3K和Akt分子及其下游分子組成。PI3K是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，特異使肌醇環(huán)上的3'位羥基磷酸化。其產(chǎn)物為有磷酸根的多磷酸肌醇脂(phosphoinositide phosphate，PIP)，為質(zhì)膜上的第二信使。正常情況下，在細(xì)胞內(nèi)含量很少，在生長因子刺激下劇增。Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，稱之“蛋白激酶B”，在Akt病毒中被確定，被描述為一種反轉(zhuǎn)錄病毒癌基因［1］。Akt擁有多個下游靶點(diǎn)分子，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和存活［2］。

PI3K的催化亞基在質(zhì)膜內(nèi)面催化磷脂酰肌醇磷酸化，產(chǎn)物為3，4-二磷酸磷脂酰肌醇和 3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇。3，4-二磷酸磷脂酰肌醇和3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇進(jìn)而順次激活A(yù)kt、血清糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)激酶、核糖體S6激酶、非典型蛋白激酶C等多種絲氨酸-蘇氨酸激酶［3］。Akt在非激活態(tài)時位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。當(dāng) PI3K激活產(chǎn)生 3，4-二磷酸磷脂酰肌醇和3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇后，Akt的血小板-白細(xì)胞C激酶同源區(qū)域與PI3K的磷脂產(chǎn)物相互作用導(dǎo)致Akt在質(zhì)膜內(nèi)面聚集，Akt與磷酸肌醇依賴的蛋白激酶1聚集在磷脂雙分子層內(nèi)。磷酸化Akt不同位點(diǎn)，可以產(chǎn)生不同的作用，磷酸化Ser473激活A(yù)kt對突觸可塑性的作用機(jī)制具有調(diào)節(jié)作用［4］。

1.2 PI3K/Akt通路的作用

1.2.1 細(xì)胞保護(hù)作用 PI3K/Akt通路可在很大范圍內(nèi)對神經(jīng)細(xì)胞凋亡進(jìn)行調(diào)節(jié)，對于神經(jīng)細(xì)胞的存活有著特殊的重要性。營養(yǎng)因子促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞存活的作用不僅通過細(xì)胞胞體內(nèi)PI3K/Akt通路，而且還通過神經(jīng)細(xì)胞軸突遠(yuǎn)端與另一個神經(jīng)細(xì)胞樹突的相互作用，使軸突遠(yuǎn)端PI3K/Akt對另一個細(xì)胞的存活產(chǎn)生影響［5］。PI3K在發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和成年腦不同區(qū)域的表達(dá)水平不同。Akt的底物包括去活化的前凋亡調(diào)節(jié)蛋白和活化的抗凋亡蛋白。PI3K/Akt通路不僅通過轉(zhuǎn)錄來調(diào)節(jié)細(xì)胞的生存和死亡，也直接參與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。

1.2.2 調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝 PI3K/Akt通過調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4y和1的吸收、表達(dá)和流動，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝。Akt增加易位到胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4數(shù)目，增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn);也通過胰島素樣生長因子1、白細(xì)胞介素3等因子激活TrKR后通過其信號通路影響葡萄糖代謝。PI3K/Akt表達(dá)增加可以避免由于營養(yǎng)因子撤退所引發(fā)的細(xì)胞改變，并通過增加葡萄糖和羥乙酸氧化酶體來保持細(xì)胞生物能量，避免影響細(xì)胞代謝和線粒體滲透壓。因此，葡萄糖代謝、羥乙酸氧化酶體和線粒體功能的正常是生長因子和PI3K/Akt通路行使正常神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)功能所必需的［2］。

1.2.3 調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶 PI3K/Akt通路與突觸可塑性、學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。目前公認(rèn)的cAMP/蛋白激酶A/促分裂素原活化蛋白激酶/cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白1通路參與新蛋白質(zhì)的合成。除了cAMP蛋白激酶A通路外，PI3K/Akt是另一通路。利用PI3K特異的抑制劑LY294002注入大鼠腦室研究大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力發(fā)現(xiàn)單個強(qiáng)直刺激下長時程增強(qiáng)恢復(fù)基線的時間縮短，不能維持有效的長時程增強(qiáng)。在此過程中是通過特異的磷酸化Akt Ser473位點(diǎn)產(chǎn)生作用。Akt下游部分，如與細(xì)胞生存有關(guān)的橫紋肌肉瘤相關(guān)的果蠅叉頭框同源蛋白1和蛋白質(zhì)合成有關(guān)的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白參與其中［4］。抑制PI3K/Akt通路可阻止Aβ的聚合，進(jìn)而阻斷Aβ誘導(dǎo)的記憶缺失［6］。

2 腦梗死

Sch?bitz等［7］在研究內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)劑時發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子具有抗細(xì)胞凋亡作用，單純大腦中動脈閉塞和大腦中動脈閉塞聯(lián)合頸總動脈或者大腦中動脈閉塞遠(yuǎn)端結(jié)扎后1 h給予粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，Bcl-2、Bcl-xL、磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3、磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3、磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶、磷酸化Akt表達(dá)均升高。研究者認(rèn)為在神經(jīng)元內(nèi)被粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子激活的多種途徑里，PI3K/Akt信號通路是作用最強(qiáng)、爭議最少的抗凋亡途徑。外源性雌激素對急性全腦缺血模型的神經(jīng)元保護(hù)作用的研究中，Jover-Mengual等［8］發(fā)現(xiàn)，全腦缺血后立即腦室內(nèi)注射外源性雌激素，可以通過激活PI3K/Akt通路磷酸化下游分子糖原合成酶激酶3β和FOXO3A(叉頭蛋白O3A)，抑制caspase-3活性，發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用，保護(hù)海馬CA1區(qū)神經(jīng)元不受損害。

Shehadah等［9］利用煙酸的成分煙酸緩釋片研究大腦中動脈閉塞模型的神經(jīng)保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)煙酸緩釋片40 mg/kg劑量組的大鼠腫瘤壞死因子α、血管內(nèi)皮生長因子、p-PI3K、p-Akt等各指標(biāo)免疫組化結(jié)果均有升高，采用末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的三磷酸脫氧尿苷缺口末端標(biāo)記技術(shù)和cleaved caspase-3檢測顯示神經(jīng)元凋亡減少，認(rèn)為煙酸緩釋片的神經(jīng)保護(hù)作用是通過血管內(nèi)皮生長因子作用于PI3K/Akt通路實(shí)現(xiàn)的。抑制Akt1磷酸化則消除了煙酰胺對海馬神經(jīng)元的神經(jīng)保護(hù)作用［10］。

3 阿爾茨海默病

利用人SH-SY5Y細(xì)胞研究促紅細(xì)胞生成素阻礙tau蛋白過度磷酸化的機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，Aβ25～35可通過糖原合成酶激酶 3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)過度磷酸化tau的特異位點(diǎn)抑制PI3K/Akt-GSK-3β信號通路［11］。早老素1基因是家族性阿爾茨海默病的病因之一，是γ-分泌酶的催化核心。早老素1基因參與激活PI3K/Akt信號通路，并作為GSK-3β的作用底物抑制GSK-3β酶活性。阿爾茨海默病發(fā)生時PI3K/Akt信號通路是被抑制的，Aoyagi等［12］通過采用PI3K抑制劑LY294002和Akt抑制劑Ⅳ作用于美國癌癥研究所胚胎小鼠初級大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)γ-分泌酶的各種組成成分都有增加。在阿爾茨海默病患者中胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用下調(diào)。胰島素和胰島素樣生長因子1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過PI3K/Akt通路向細(xì)胞內(nèi)傳遞的，對于神經(jīng)細(xì)胞和肌肉細(xì)胞的代謝和生存是非常重要的。在研究胰島素/PI3K/Akt級聯(lián)反應(yīng)及細(xì)胞內(nèi)Aβ對該通路的影響時，用免疫組化的方法第一次觀察到在阿爾茨海默病尸檢標(biāo)本中額葉和顳葉的磷酸化Akt的濃度和活性減少，利用免疫沉淀技術(shù)觀察到磷脂酰肌醇依賴性蛋白激酶和Akt之間的相互作用程度降低［13］。

4 帕金森病

咖啡因能夠降低發(fā)生帕金森病的風(fēng)險。Nakaso等［14］認(rèn)為咖啡因?qū)ε两鹕〖?xì)胞模型具有神經(jīng)保護(hù)作用，而且這種作用是通過激活PI3K/Akt通路實(shí)現(xiàn)的?？Х纫虺蕜┝恳蕾囈种贫喾N毒素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，降低caspase-3活性，并減少凋亡濃聚的核碎片的數(shù)量;給予咖啡因60 min后Akt發(fā)生呈劑量依賴性的磷酸化，PI3K抑制劑可抵消咖啡因的細(xì)胞保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)促紅細(xì)胞生成素的抗凋亡作用是通過PI3K/Akt/GSK-3β/caspase-3信號通路實(shí)現(xiàn)的，而這種保護(hù)作用可以被PI3K抑制劑LY294002和GSK-3β抑制劑氯化鋰抵消［15］。

Maeda等［16］發(fā)現(xiàn)神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞通過蛋白酶活化受體1/PI3K/Akt通路產(chǎn)生并分泌纖溶酶原/纖溶酶，調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子轉(zhuǎn)化生長因子β3的產(chǎn)生和分泌，對星形膠質(zhì)細(xì)胞有神經(jīng)營養(yǎng)作用，表明蛋白酶活化受體1/PI3K/Akt信號級聯(lián)通路參與調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)因子的產(chǎn)生和釋放。纖溶酶原能提高神經(jīng)元的遷移，促進(jìn)軸突在體外皮質(zhì)向外生長，能夠增強(qiáng)中腦多巴胺能神經(jīng)元的幸存和成熟，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖，并能夠調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的Ca2+水平。Arboleda等［2］發(fā)現(xiàn) Parkin蛋白通過泛素化、TrkR 的細(xì)胞內(nèi)吞速率及對生長激素的反應(yīng)間接調(diào)節(jié)PI3K/Akt通路。帕金森病中Parkin蛋白的突變?nèi)笔Чδ芸赡苡绊懮嫱?，并對神?jīng)元變性產(chǎn)生易感性。

5 運(yùn)動神經(jīng)元病

運(yùn)動神經(jīng)元病是一組以上、下運(yùn)動神經(jīng)元改變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。發(fā)病原因可能與氧化應(yīng)激、谷氨酸誘導(dǎo)的興奮毒性、蛋白質(zhì)降解機(jī)制損害、線粒體膜改變、呼吸鏈酶受損和炎性反應(yīng)等有關(guān)［17］。利用腺病毒載體編碼突變超氧化物歧化酶即G93A-超氧化物歧化酶1，建立轉(zhuǎn)基因鼠肌萎縮性側(cè)索硬化癥體外模型使小鼠過度表達(dá)突變基因G93A-超氧化物歧化酶1。Lunn等［18］發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞發(fā)生軸索變性并激活caspase-3引發(fā)細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。若在運(yùn)動神經(jīng)元培養(yǎng)基中加入血管內(nèi)皮生長因子，可以減輕G93A-超氧化物歧化酶1的毒性作用并通過PI3K/Akt通路增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長因子的神經(jīng)保護(hù)作用。

6 多發(fā)性硬化

多發(fā)性硬化是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘為主要病理特點(diǎn)的自身免疫性疾病。多在成年早期發(fā)病，女性多于男性。目前對于該病的確切病因和發(fā)病機(jī)制研究較多，但對于早期白質(zhì)脫髓鞘斑塊的形成目前尚不清楚。研究多發(fā)性硬化尸檢大腦中正常白質(zhì)組織的基因表達(dá)，采用微陣列方法發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt信號通路有助于腦內(nèi)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和神經(jīng)保護(hù)，下游分子缺氧誘導(dǎo)因子α和血管內(nèi)皮生長因子受體基因表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)蛋白轉(zhuǎn)錄，加速血管再生，表明多發(fā)性硬化病變發(fā)生時經(jīng)PI3K/Akt通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，缺血預(yù)處理參與細(xì)胞保護(hù)，抵抗氧化應(yīng)激，為進(jìn)一步研究特異性神經(jīng)保護(hù)劑提出實(shí)驗(yàn)證據(jù)［19］。

7 癲癇

重組人紅細(xì)胞生成素對大鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡具有保護(hù)作用，而這種保護(hù)作用是通過PI3K/Akt通路實(shí)現(xiàn)的。大鼠在癲癇持續(xù)狀態(tài)下海馬神經(jīng)元凋亡明顯。紅細(xì)胞生成素發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，其機(jī)制可能是通過PI3K/Akt通路調(diào)控caspase-9和X-連鎖凋亡抑制蛋白，進(jìn)而介導(dǎo)線粒體凋亡［20］。同樣，二氮嗪預(yù)處理對癲癇大鼠的抗氧化作用也與PI3K/Akt通路有關(guān)［21］。

8 多系統(tǒng)萎縮

在多系統(tǒng)萎縮的一些形態(tài)學(xué)特征就是少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡。大量的證據(jù)表明，PI3K與細(xì)胞凋亡的調(diào)控密切相關(guān)［14］。免疫組化檢測多系統(tǒng)萎縮的尸檢樣本的小腦和腦橋PI3K的變化，發(fā)現(xiàn)對照組PI3K陽性出現(xiàn)在一些神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)中，但多數(shù)PI3K陽性少突膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)于腦橋和小腦。此外，一些多系統(tǒng)萎縮樣本神經(jīng)元出現(xiàn)強(qiáng)烈PI3K標(biāo)記。研究結(jié)果表明，在多系統(tǒng)萎縮少突膠質(zhì)細(xì)胞中PI3K的上調(diào)可能和某些神經(jīng)元應(yīng)對細(xì)胞凋亡信號有關(guān)［22］。

9 亨廷頓病

基因表達(dá)的失調(diào)是亨廷頓病所涉及的病理生理機(jī)制之一。通過檢測突變亨廷頓調(diào)節(jié)PH域和亮氨酸豐富重復(fù)蛋白磷酸酶1(PH domain and leucine rich repeat protein phosphatase，PHLPP1)，也就是去磷酸化Akt(Ser473)蛋白的磷酸酶。研究結(jié)果表明，剔除小鼠模型紋狀體PHLPP1蛋白水平下降［23］。定量聚合酶鏈反應(yīng)分析表明，紋狀體PHLPP1 mRNA水平減少，磷酸化Akt(Ser473)水平增加。結(jié)果表明，突變亨廷頓紋狀體PHLPP1表達(dá)下調(diào)有助于維持高水平的Akt，延緩細(xì)胞死亡。

10 進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥

骨骼肌PI3K激酶通路的激活可誘導(dǎo)肌肉肥大。胰島素樣生長因子1誘導(dǎo)肌肉主要是通過激活PI3K/Akt信號通路實(shí)現(xiàn)的［24］。杜氏肌營養(yǎng)不良癥是一種致命的神經(jīng)肌肉疾病，目前還沒有有效的治療方法。研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸(丙戊酸鈉)可通過激活肌管Akt/mTOR/p70S6K途徑，抑制細(xì)胞凋亡，提高整合素7水平，導(dǎo)致肌肉肥厚［25］。丙戊酸鈉治療可降低膠原蛋白水平和肝纖維化，減少后肢攣縮。丙戊酸鈉治療的小鼠出現(xiàn)細(xì)胞膜的完整性增加和損害減少，CD8陽性炎性細(xì)胞減少，肌肉中激活A(yù)kt水平增高。因此，丙戊酸鈉具有重要的生物學(xué)效應(yīng)，可能適用于肌肉營養(yǎng)不良的治療。

11 小結(jié)

PI3K/Akt在不同的細(xì)胞與蛋白質(zhì)中發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生不同的生理作用或病理作用，導(dǎo)致疾病發(fā)生。深入研究PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)步驟，將有助于闡明腦血管疾病、神經(jīng)變性疾病、脫髓鞘疾病、運(yùn)動障礙性疾病、癲癇和肌肉疾病等的發(fā)病機(jī)制，對尋找新的治療手段、探索新的診斷方法(如生物學(xué)標(biāo)記、基因診斷)至關(guān)重要。

［1］Staal SP.Molecular cloning of the akt oncogene and its human homologues AKT1 and AKT2:amplif l cation of AKT1 in a primary human gastric adenocarcinoma［J］.PNAS，1987，84(14):5034-5037.

［2］Arboleda G，Morales LC，Benítez B，et al.Regulation of ceramideinduced neuronal death:cell metabolism meets neurodegeneration［J］.Brain Res Rev，2009，59(2):333-346.

［3］Brunet A，Datta SR，Greenberg ME.Transcription-dependent andindependent control of neuronal survival by the PI3K-Akt signaling pathway［J］.Curr Opin Neurobiol，2001，11(3):297-305.

［4］Horwood JM，Dufour F，Laroche S，et al.Signalling mechanisms mediated by the phosphoinositide 3-kinase/Akt cascade in synaptic plasticity and memory in the rat［J］.Eur J Neurosci，2006，23(12):3375-3384.

［5］Aberg ND，Brywe KG，Isgaard J.Aspects of growth hormone and insulin-like growth factor-I related to neuroprotection regeneration and functional plasticity in the adult brain［J］.Scientific World J，2008，6:53-80.

［6］Chiang HC，Wang L，Xie Z，et al.PI3 kinase signaling is involved in Aβ-induced memory loss in Drosophila［J］.PNAS，2010，107(15):7060-7065.

［7］Sch?bitz WR，Krüger C，Pitzer C，et al.A neuroprotective function for the hematopoietic protein granulocyte-macrophage colony stimulating factor(GM-CSF)［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2008，28(1):29-43.

［8］Jover-Mengual T，Miyawaki T，Latuszeka A，et al.Acute estradiol protects CA1 neurons from ischemia-induced apoptotic cell death via the PI3K/Akt pathway［J］.Brain Res，2010，19(1321):1-12.

［9］Shehadah A，Chen J，Zacharek A，et al.Niaspan treatment induces neuroprotection after stroke［J］.Neurobiol Dis，2010，40(1):277-283.

［10］Chong ZZ，Lin SH，Maiese K，et al.The NAD+precursor nicotinamide governs neuronal survivalduring oxidative stress through protein kinase B coupled to FOXO3a and mitochondrial membrane potential［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2004，24(7):728-743.

［11］Sun ZK，Yang HQ，Pan J，et al.Protective effects of erythropoietin on tau phosphorylation induced by beta-amyloid［J］.J Neurosci Res，2008，86(13):3018-3027.

［12］Aoyagi N，Uemura K，Kuzuya A，et al.PI3K inhibition causes the accumulation of ubiquitinated presenilin 1 without affecting the proteasome activity［J］.Biochem Biophys Res Commun，2010，391(2):1240-1245.

［13］Lee HK，Kumar P，F(xiàn)u Q，et al.The insulin/Akt signaling pathway is targeted by intracellular beta-amyloid［J］.Mol Biol Cell，2009，20(5):1533-1544.

［14］Nakaso K，Ito S，Nakashima K.Caffeine activates the PI3K/Akt pathway and prevents apoptotic cell death in a Parkinson's disease model of SH-SY5Y cells［J］.Neurosci Lett，2008，432(2):146-150.

［15］Wu Y，Shang Y，Sun S，et al.Erythropoietin prevents PC12 cells from 1-methyl-4-phenylpyridinium ion-induced apoptosis via the Akt/GSK-3β/caspase-3 mediated signaling pathway［J］.Apoptosis，2007，12(8):1365-1375.

［16］Maeda S，Nakajima K，Tohyama Y，et al.Characteristic response of astrocytes to plasminogen/plasmin to upregulate transforming growth factor beta 3(TGFβ3)production/secretion through proteinase-activated receptor-1(PAR-1)and the downstream phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)-Akt/PKB signaling cascade［J］.Brain Res，2009，11(1305):1-13.

［17］Peviani M，Cheroni C，Troglio F，et al.Lack of changes in the PI3K/AKT survival pathway in the spinal cord motor neurons of a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis［J］.Mol Cell Neurosci，2007，34(4):592-602.

［18］Lunn JS，Sakowski SA，Kim B，et al.Vascular endothelial growth factor prevents G93A-SOD1-induced motor neuron degeneration［J］.Dev Neurobiol，2009，69(13):871-884.

［19］Graumann U，Reynolds R，Steck AJ.Molecular changes in normal appearing white matter in multiple sclerosis are characteristic of neuroprotective mechanisms against hypoxic insult［J］.Brain Pathol，2003，13(4):554-573.

［20］Nadam J，Navarro F，Sanchez P，et al.Neuroprotective effects of erythropoietin in the rat hippocampus after pilocarpine-induced status epilepticus［J］.Neurobiol Dis，2007，25(2):412-426.

［21］Xue Y，Xie N，Cao L，et al.Diazoxide preconditioning against seizure-induced oxidative injury is via the PI3K/Akt pathway in epileptic rat［J］.Neurosci Lett，2011.［Epub ahead of print］

［22］Nakamura S，Kawamoto Y，Kitajima K，et al.Immunohistochemical localization of phosphoinositide 3-kinase in brains with multiple system atrophy［J］.Clin Neuropathol，2001，20(6):243-247.

［23］Saavedra A，García-Martínez JM，Xifró X，et al.PH domain leucine-rich repeat protein phosphatase 1 contributes to maintain the activation of the PI3K/Akt pro-survival pathway in Huntington's disease striatum［J］.Cell Death Differ，2010，17(2):324-335.

［24］Glass DJ.PI3kinase regulation of skeletal muscle hypertrophy and atrophy［J］.Curr Top Microbiol Immunol，2010，346:267-278.

［25］Gurpur PB，Liu J，Burkin DJ，et al.Valproic acid activates the PI3K/Akt/mTOR pathway in muscle and ameliorates pathology in a mouse model of Duchenne muscular dystrophy［J］.Am J Pathol，2009，174(3):999-1008.