注意缺陷多動障礙的視聽注意反應與P300的相關(guān)性研究

陶丹紅 吳緒旭 石敏 鄒瑩 孔微 韓耀靜 陶明

注意缺陷多動障礙的視聽注意反應與P300的相關(guān)性研究

陶丹紅 吳緒旭 石敏 鄒瑩 孔微 韓耀靜 陶明

目的探討視聽整合持續(xù)操作測驗（IVA-CPT）和事件相關(guān)電位P300在注意缺陷多動障礙（ADHD）患者中的相關(guān)性及其臨床診斷中的應用價值。方法將符合DSM-V中ADHD診斷標準的30例患兒和30例健康兒童進行IVA-CPT檢測和注意缺陷多動障礙篩查量表中文版（SNAP-IV）評估。同時運用視覺oddball范式，記錄P300腦電信息參數(shù)。結(jié)果在IVA-CPT測試中，ADHD患者的綜合注意力商數(shù)、綜合控制力商數(shù)、聽覺/視覺控制力商數(shù)和聽覺/視覺注意力商數(shù)均顯著降低（均P＜0.01）。ADHD患者及三個亞型與對照組相比，P300的潛伏期延長、波幅降低（P＜0.05或0.01），尤在Cz更顯著；但是波幅下面積各組間無統(tǒng)計學差異。另外，ADHD患者IVA-CPT的視覺注意力商數(shù)和視覺控制力商數(shù)與P300波幅呈正相關(guān)（P＜0.05或0.01）；而與P300潛伏期呈負相關(guān)（P＜0.01）。結(jié)論ADHD患者的P300有顯著改變，主要表現(xiàn)為P300潛伏期延長和波幅降低，可能與注意反應延緩和抑制控制損害有關(guān)。提示ADHD患者存在神經(jīng)認知功能異常。

注意缺陷多動障礙事件相關(guān)電位P300注意缺陷多動障礙篩查量表視聽整合持續(xù)操作測驗注意功能Correlation of visual event-related potential P300 with audio-visual continuous performance test in children with attention deficit hyperactivity disorderTAO Danhong,WU Xuxu,SHI Min,et al.Department of Mental Health,the Second Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310005,China

注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是一種以注意缺陷為主，常伴有活動過多、行為沖動等臨床特點的精神障礙，常發(fā)生在12歲前，是當今兒童精神衛(wèi)生領域研究廣泛的疾病之一，影響著世界約5%的兒童[1]。ADHD的病因和發(fā)病機制至今未明，目前尚無明確的生物學證據(jù)和客觀的診斷標準。事件相關(guān)電位（event-related potentials，ERPs）是一種特殊的腦誘發(fā)電位，其通過賦予具有特定意義的刺激，在大腦皮層監(jiān)測這種刺激所引起的電位變化，是一種與認知、注意和決策等信息加工過程密切相關(guān)的腦電活動[2]。P300是研究較廣泛的一種ERPs，是在300ms與400ms出現(xiàn)的晚成分正向波，反映認知和注意功能，可有效地應用在ADHD的診斷及療效評價中[3]。另外，既往的研究顯示，視聽整合持續(xù)操作測試（integrated visual and auditory continuous performance test，IVA-CPT）對ADHD具有一定的輔助診斷價值[4]。筆者采用IVA-CPT與P300對ADHD患者的注意功能進行評估，探討兩者相關(guān)性及其臨床診斷中的應用價值。

1 對象和方法

1.1 對象選擇2014年1至12月在浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院就診的ADHD患者30例（研究組），男20例，女10例，年齡7～14（10.63±2.18）歲。選擇同期浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院性別、年齡相匹配的30例健康兒童作為對照組，男16例，女14例，年齡7～14（10.88±2.21）歲。所有被試者要求聽力無障礙、裸眼視力達4.9～5.0；均需進行聯(lián)合瑞文智力測驗，滿足智商（IQ）＞80。兩組間性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義。1.2納入標準研究組納入標準：符合美國精神障礙診斷統(tǒng)計手冊第5版（DSM-V）中ADHD診斷標準[1]，無其它精神疾病、嚴重器質(zhì)性疾病和物質(zhì)濫用。對照組納入標準：無嚴重器質(zhì)性疾病和物質(zhì)濫用，無精神疾病病史及家族精神病史。

1.3 方法獲得研究對象知情同意后對其進行注意缺陷多動障礙篩查量表（SNAP-IV）評估、IVA-CPT和P300測驗。測定前，用統(tǒng)一指導語向被試者說明要求。操作人員固定。

1.3.1 SNAP-IV評定量表（父母版）包括注意力缺陷（條目1～9）、多動-沖動（條目10～18）和對立違抗性障礙（條目19～26）3個因子，每個條目均分4個等級：0為完全沒有，1為有一點點，2為還算不少，3為非常的多。如果上述注意力缺陷總的平均分（注意力缺陷總分/9）或多動-沖動總的平均分（多動-沖動總分/9）為1.6或以上的話，可以確定為ADHD；如果評分在1.1～1.5，那么這兩個因子條目里必須至少要有5項評分為2分和（或）3分，才可確定為ADHD；如果評分是1分或更少，則不考慮ADHD。該量表具有良好的信效度[5]，在臨床上廣泛應用于ADHD的評估。父母或家長根據(jù)兒童的實際情況進行填寫。研究人員監(jiān)督并指導家長完成此量表。

1.3.2 IVA-CPT采用南京偉思醫(yī)療科技有限責任公司提供的IVA-CPT軟件，由500個刺激組成，包括聽覺和視覺刺激（1或2）。當被試聽到或看到“1”時，點擊鼠標左鍵一次，此為靶刺激；當聽到或看到“2”時，不做反應，此為非靶刺激。整個測試持續(xù)時間20min，測試結(jié)束后系統(tǒng)會得出相關(guān)的指標（綜合控制力商數(shù)、聽覺/視覺控制力商數(shù)、綜合注意力商數(shù)、聽覺/視覺注意力商數(shù)）。

根據(jù)IVA-CPT結(jié)果將ADHD患者分為3型[6]：（1）注意缺陷為主型（predominantly inattentive type，ADHDin）：綜合控制力商數(shù)＞85，綜合注意力商數(shù)＜85；（2）多動/沖動為主型（predominantly hyperactive-impulsive type，ADHDhi）：綜合控制力商數(shù)＜85，綜合注意力商數(shù)＞85；（3）注意缺陷與多動沖動混合型（combined hyperactiveimpulsive and inattentive type，ADHDcom）：綜合控制力和綜合注意力商數(shù)均＜85。1.3.3P300采用廣州潤杰醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的WJ-1型事件相關(guān)電位儀進行測試。記錄電極置于F3、F4、P3、P4和Cz點，F(xiàn)pz接地，雙耳（R1，R2）為參考電極，電極間阻抗＜5kΩ。設置放大器參數(shù)，選擇：P300，時間常數(shù)0.3s，高頻濾波15Hz，陷波50Hz，波幅140μV。讓被測預覽刺激，刺激采用圖片形式，有3張圖片B（靶刺激）、A和C（非靶刺激）。告知被試者：“刺激開始后，看到靶刺激時請快速點擊鼠標左鍵一次，看到非靶刺激時不做反應”。刺激次數(shù)為150次，每個刺激播放時間和間隔時間均為1 200ms。練習一遍后，開始掃描腦波，待腦波穩(wěn)定后，啟動刺激程序并記錄腦波，測試時間5min。測量P300潛伏期、波幅和波幅下面積值。1.4統(tǒng)計學處理應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，計量資料表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；IVA-CPT測試的視覺注意力和控制力商數(shù)與P300之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析；IVACPT、SNAP-IV和DSM-V比較采用Kappa一致性檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組與對照組IVA-CPT結(jié)果比較ADHD患者IVA-CPT各指標與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01），見表1。

表1 研究組與對照組IVA-CPT結(jié)果比較

2.2 IVA-CPT與SNAP-IV對ADHD檢出率的比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SNAP-IV診斷ADHD31例，排除ADHD 29例。IVA-CPT診斷ADHD27例，排除ADHD 33例。以DSM-V為參照標準，SNAP-IV診斷誤檢率3.33%（1/30），符合率為96.77%（30/31），漏檢率0.00%（0/30），檢出率100.00%（30/30）；IVA-CPT診斷誤檢率6.67%（2/30），符合率為92.59%（25/27），漏檢率16.67%（5/30），檢出率83.33%（25/30）。SNAP-IV、IVA-CPT診斷方法分別和DSM-V診斷方法比較，通過Kappa一致性檢驗，測得Kappa為0.924和0.767，均P＜0.01，提示上述診斷方法診斷ADHD一致性較好。見表2。

2.3 IVA-CPT與SNAP-IV對ADHD臨床分型檢出率的比較IVA-CPT與SNAP-IV分別對ADHD的臨床分型進行檢測，完全相吻合為21例，符合率70.00%。對ADHD各臨床分型分別進行Kappa一致性檢驗，均P＜0.01，提示兩種方法對ADHD亞型的診斷一致性無明顯差異。見表3。

表2 ADHD各診斷工具結(jié)果比較（例）

表3 IVA-CPT與SNAP-IV對ADHD分型診斷比較（例）

2.4 研究組及各亞型與對照組P300潛伏期的比較與對照組相比，研究組及三個亞型（ADHDin、ADHDhi、ADHDcom）的P300潛伏期在各導聯(lián)均顯著延長，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01）。見表4。

表4 研究組及各亞型與對照組P300潛伏期的比較（ms）

2.5 研究組及各亞型與對照組P300波幅的比較研究組及三個亞型與對照組相比，P300波幅在導聯(lián)Cz上顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。另外，將研究組及三個亞型在F3、F4、P3、P4導聯(lián)上的波幅與對照組比較發(fā)現(xiàn)，除外ADHDin在導聯(lián)F4、P3上P300的波幅與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），其余導聯(lián)上的P300波幅均較對照組下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或0.01）。見表5。

表5 研究組及各亞型與對照組P300波幅的比較（μV）

2.6 研究組及各亞型與對照組P300波幅下面積的比較研究組及三個亞型各導聯(lián)P300波幅下面積與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表6。

2.7 研究組IVA-CPT視覺商數(shù)與P300波幅和潛伏期的相關(guān)性通過Pearson相關(guān)性分析，研究組IVACPT的視覺注意力商數(shù)和控制力商數(shù)與P300在導聯(lián)F3、F4、Cz、P3、P4上的P300波幅均呈正相關(guān)（P＜0.05或0.01）；而與上述區(qū)域的P300潛伏期呈負相關(guān)（P＜0.01）。見表7。

表6 研究組及各亞型與對照組P300波幅下面積的比較（ms×μV）

表7 研究組IVA-CPT視覺商數(shù)與P300波幅和潛伏期的Pearson相關(guān)性分析（r值）

3 討論

在IVA-CPT的各項指標中，控制力商數(shù)主要評價被試者整體協(xié)調(diào)能力和意志控制能力，表明行為指標的錯選（測量被試者多動）；注意力商數(shù)主要衡量被試者的注意力和對反應變化的敏感程度，表明行為指標的漏選（測量被試者的注意力）。ADHD患者的多動沖動和注意缺陷主要是通過測試操作的錯選和漏選情況來進行評估[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，ADHD患者上述IVA-CPT指標與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義，此與國外研究[8]一致，提示ADHD患者存在注意功能缺陷和抑制控制的損害。

另外，本研究進一步證實，SNAP-IV及IVA-CPT作為ADHD診斷的神經(jīng)心理學測量工具擁有良好的信度和效度。以DSM-V為參照標準，上述兩種方法診斷ADHD及分型診斷與DSM-V一致性均較高，能作為輔助診斷ADHD的有效工具。

ERPs作為一種非侵入性神經(jīng)電生理工具用來評估ADHD認知注意功能的研究已經(jīng)被廣泛性報道。P300是研究最廣泛的事件相關(guān)電位，它是由oddball范式實驗中加入一種小概率的新異刺激所誘發(fā)出的一種晚成分正向波[9]。既往研究主要通過新異的聽覺oddball范式引出P300，本研究通過視覺oddball范式來誘發(fā)P300，觀測指標包括潛伏期、波幅和波幅下面積大小。

P300的潛伏期代表大腦對外部刺激進行分類、編碼和識別的速度，反映分類刺激的反應時間。研究顯示ADHD患者的P300潛伏期延長[10]，提示大腦注意加工功能的缺失和速度加工的降低。本研究發(fā)現(xiàn)ADHD患者及各亞型均存在P300潛伏期延長。然而，也有一些研究報道提示ADHD患者和對照組的P300潛伏期比較無統(tǒng)計學差異[11]。筆者考慮，這種矛盾結(jié)果的原因可能歸結(jié)于研究者采用不同的入組標準和實驗方法。比如，有些研究的研究組僅采用ADHDcom或ADHDin，或者ADHD合并其他疾病[12]；對于P300的刺激類型，國內(nèi)外研究者大部分采用聽覺的刺激元素來誘發(fā)，而本研究采用圖片作為刺激源。

P300的波幅是大腦加工時有效資源動員的程度，認為與抑制控制功能缺失有關(guān)。既往研究表明，ADHD患者與對照相比P300波幅降低，兩者有統(tǒng)計學差異[10]。P300波幅降低反映行為抑制困難、行為控制障礙和中樞神經(jīng)興奮過度[13]。本研究采用視覺oddball任務引出P300成分，結(jié)果提示與對照組相比，ADHD患者的P300波幅顯著降低，在Cz尤其顯著。

P300的波幅下面積值與波幅和波的持續(xù)時間相關(guān)，表明被試者的記憶時間痕跡。既往對波幅下面積沒有相關(guān)研究報道。本研究發(fā)現(xiàn)，ADHD患者及各亞型與對照組P300的波幅下面積間無統(tǒng)計學差異。出現(xiàn)此結(jié)果可能是因為波幅下面積與波幅和波的持續(xù)時間相關(guān)，當波幅降低時，相應波的持續(xù)時間會延長或者縮短；也可能由于對ADHD各分型進行兩兩比較時，各組間的樣本量偏小且不均衡，影響了比較結(jié)果，造成波幅下面積沒有顯著差異。

此外，本研究通過IVA-CPT的視覺注意力商數(shù)和控制力商數(shù)與P300的相關(guān)分析，結(jié)果表明：（1）視覺注意力和控制力商數(shù)值越低，P300的波幅越低，提示波信號越弱，反映被試者行為抑制控制功能越差；（2）視覺注意力和控制力商數(shù)值與P300潛伏期呈負相關(guān)，前者越低，后者越長，反映被試者的認知加工速度較慢，對任務反應時間較長；（3）P300采用視覺刺激誘發(fā)，與IVACPT的視覺功能商數(shù)存在相關(guān)性，提示ADHD患者在視覺方面存在注意功能及認知加工缺陷。該結(jié)果與I－VA-CPT、P300測驗的結(jié)果相符。

盡管目前在臨床上診斷ADHD主要以患者病史特點及早期癥狀為主，但IVA-CPT和P300可以為ADHD的診斷提供更多的客觀證據(jù)。此外，需要特別注意的是國內(nèi)外對于P300的研究雖然較多，但大部分刺激材料為聽覺元素，考慮到學習過程中通過視覺獲得的信息量遠大于通過聽覺獲得的信息量，因而本研究采用視覺刺激源來誘發(fā)P300更能反映ADHD患者注意功能缺陷。本研究亦存在一些不足，研究總樣本量偏少，且ADHD各亞型之間樣本量不均衡，可能導致研究結(jié)果出現(xiàn)誤差。將神經(jīng)心理測驗和神經(jīng)電生理檢測應用于ADHD患者，仍是今后研究努力的方向。

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ObjectiveTo investigate the correlation of visual event-related potential P300 with integrated visual auditory continuous performance test(IVA-CPT)in children with attention deficit hyperactivity disorder(ADHD).MethodsThirty children with ADHD and 30 normalchildren(controlgroup)were enrolled in the study.The visualoddballparadigm was applied,P300 was measured;and the IVA-CPT and SNAP-IVwas assessed in all patients and controls.ResultsThe full and secondary scales for attention and response accuracy on the IVA-CPTin children with ADHD were significantly lower compared to normal controls(P＜0.01).Children with ADHD showed a significantly longer latency and lower amplitude of P300 compared to normal children,especially for Cz(P＜0.05 or P＜0.01).There were no differences in the area below the wave amplitude between children with ADHD and controls.The visualattention quotient and visualresponse controlquotient were positively correlated with P300(P＜0.05 and P＜0.01),and negatively correlated with the latency of P300(P＜0.01).ConclusionThe endogenous ERPs(P300)is significantly affected in children with ADHD;the increased latency of P300 suggests a slower processing speed,and decreased P300 amplitude suggests the inhibitory control in children with ADHD.These results indicate a neurocognitive abnormality in ADHD.

Attention deficit hyperactivity disorderEvent-related potentialsP300SNAP-IVIVA-CPTAttention

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.23.2017-550

浙江省自然科學基金（LY13H090012）

310005杭州，浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院精神衛(wèi)生科（陶丹紅、石敏、鄒瑩、孔微、韓耀靜、陶明）；浙江醫(yī)院精神衛(wèi)生科（吳緒旭）

陶明，E-mail：taoming@21cn.com

2017-03-14）

（本文編輯：嚴瑋雯）