馬來酸桂哌齊特聯(lián)合奧拉西坦治療中老年2型糖尿病并輕度認(rèn)知功能障礙的臨床觀察

王卓平 吳衛(wèi)國(guó) 錢鐵鏞 陳一丁

（無錫市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇無錫 214000）

馬來酸桂哌齊特聯(lián)合奧拉西坦治療中老年2型糖尿病并輕度認(rèn)知功能障礙的臨床觀察

王卓平 吳衛(wèi)國(guó) 錢鐵鏞 陳一丁

（無錫市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇無錫 214000）

目的：探討馬來酸桂哌齊特聯(lián)合奧拉西坦治療中老年2型糖尿病并輕度認(rèn)知功能障礙的臨床療效。方法：120例2型糖尿病患者，年齡均＞50歲合并輕度認(rèn)知功能障礙，分別采用奧拉西坦注射液（對(duì)照組）和奧拉西坦注射液聯(lián)合馬來酸桂哌齊特注射液治療，觀察兩組治療前后韋氏記憶量表評(píng)分、不良反應(yīng)及海馬體積變化。結(jié)果：兩組治療前的各韋氏記憶評(píng)分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組治療后經(jīng)歷、再認(rèn)、再生、聯(lián)想、觸覺、背書等參數(shù)評(píng)分均高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。觀察組治療后左側(cè)和右側(cè)海馬平均體積均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：馬來酸桂哌齊特聯(lián)合奧拉西坦治療中老年2型糖尿病并輕度認(rèn)知功能障礙具有較好的療效和安全性。

馬來酸桂哌齊特；奧拉西坦；2型糖尿??；認(rèn)知功能障礙

2型糖尿病(T2DM)患者伴有的認(rèn)知功能障礙，稱為糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能下降(Diabetesassociated Cognitive Decline,DACD)，以輕度較為常見[1]。糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙，甚至癡呆與很多因素有關(guān)[2-3]。對(duì)DACD的治療是近年來糖尿病研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)之一，尚未有統(tǒng)一治療規(guī)范[4]。奧拉西坦是臨床常用的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)復(fù)蘇藥物，改善腦細(xì)胞代謝，其療效已在腦梗死等疾病的認(rèn)知功能障礙治療中得到證實(shí)[5]。馬來酸桂哌齊特是一種新型噻嗪類鈣離子通道阻滯劑，可抑制血小板聚集和炎癥反應(yīng)，治療血管性癡呆業(yè)已證實(shí)具有較好的效果[6]。鑒于兩種藥物聯(lián)合治療DACD的報(bào)道缺乏，我們?cè)O(shè)計(jì)了本研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究時(shí)間：2015年1月—2016年6月；地點(diǎn)：無錫市第二人民醫(yī)院；例數(shù)：120例，均診斷為DACD。2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)按1999年WHO制定的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。輕度認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：1）存在記憶障礙表現(xiàn)，并有相關(guān)主訴和病史；2）日?；灸芰φ＃瑥?fù)雜的工具性日常能力可有輕微損害；3）無癡呆。納入標(biāo)準(zhǔn)：①按以上標(biāo)準(zhǔn)確診為輕度DACD；②病程＞3周；③年齡＞50歲；④視覺、聽覺等其他感覺正常；⑤研究前3周內(nèi)均未服用任何抗精神病藥物及抗膽堿能藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性智能障礙或有腦卒中、腫瘤、感染等其他影響腦功能的疾病史者； ②有顱腦外傷或顱腦手術(shù)史者；③有其他可可能影響認(rèn)知功能的疾病史者；④有藥物過敏史者；⑥有肝腎等重要臟器功能不全者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。120例患者采用隨機(jī)雙盲對(duì)照法分為觀察組和對(duì)照組，每組60例，兩組一般資料和韋氏記憶量表評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

兩組均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療及干預(yù)，包括胰島素降糖，控制飲食及運(yùn)動(dòng)治療等，同時(shí)針對(duì)存在的基礎(chǔ)疾病，如高血壓等進(jìn)行對(duì)癥治療；在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組靜滴奧拉西坦注射液（廣東世信藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050860），4g溶于250mL0.9%NaCl注射液中，靜滴，1次/天，療程3周，療程結(jié)束改為奧拉西坦膠囊（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031033）口服，0.8mg/次，3次/天，療程2個(gè)月；觀察組在上述治療基礎(chǔ)上再靜滴馬來酸桂哌齊特注射液（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20153128），4g溶于500mL5%葡萄糖注射液，靜滴，1次/天，療程3周。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療后6個(gè)月以韋氏記憶量表( Wechsler Memory Scale,WMS) 對(duì)經(jīng)歷、定向、圖片、再認(rèn)、再生等10個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分，得分越高者表明記憶狀況越好[8]。使用超高場(chǎng)強(qiáng)磁共振行海馬MRI掃描，掃描后系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)算出單側(cè)海馬的體積[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組韋氏記憶評(píng)分比較

兩組治療前的各韋氏記憶評(píng)分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組治療后經(jīng)歷、再認(rèn)、再生、聯(lián)想、觸覺、背書等參數(shù)評(píng)分均高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1、2。組別 對(duì)照組（n=60） 觀察組（n=60） t P

表1 兩組治療前韋氏記憶評(píng)分比較（,分）

表1 兩組治療前韋氏記憶評(píng)分比較（,分）

經(jīng)歷 3.14±0.37 3.17±0.31 0.481 0.631定向 4.31±0.21 4.28±0.22 0.764 0.446圖片 8.13±1.43 8.29±1.38 0.624 0.534再認(rèn) 6.10±1.01 5.96±1.25 0.675 0.501再生 5.26±1.17 5.33±1.11 0.336 0.737聯(lián)想 6.06±0.96 6.11±1.05 0.272 0.786觸覺 5.27±1.43 5.36±1.33 0.357 0.722理解 6.22±1.17 6.19±1.21 0.138 0.890背數(shù) 5.98±0.25 5.89±0.52 1.208 0.229記憶商數(shù) 83.44±3.27 82.71±3.89 1.113 0.268

表2 兩組治療后韋氏記憶評(píng)分比較（,分）

表2 兩組治療后韋氏記憶評(píng)分比較（,分）

組別 對(duì)照組（n=60） 觀察組（n=60） t P經(jīng)歷 4.72±0.25 4.85±0.35 2.341 0.021定向 4.72±0.29 4.68±0.32 0.717 0.475圖片 10.42±1.30 10.46±0.92 0.195 0.846再認(rèn) 8.35±1.62 9.68±0.53 6.044 0.000再生 8.41±1.25 10.36±1.23 8.613 0.000聯(lián)想 8.17±1.75 10.07±1.65 6.119 0.000觸覺 8.04±1.52 9.35±1.67 4.494 0.000理解 8.42±1.25 9.98±1.54 6.092 0.000背數(shù) 8.82±0.74 10.64±8.57 1.639 0.104記憶商數(shù) 97.52±4.56 103.68±6.85 5.798 0.000

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.4 兩組治療后海馬體積比較

觀察組治療后左側(cè)和右側(cè)海馬平均體積均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組海馬體積狀況（，cm3）

表4 兩組海馬體積狀況（，cm3）

組別 左側(cè)海馬體積 右側(cè)海馬體積對(duì)照組（n=60） 2.13±0.42 2.12±0.35觀察組（n=60） 2.70±0.21 2.78±0.36 t 9.403 10.182 P 0.000 0.000

3 討論

糖尿病合并認(rèn)知功能障礙與血糖升高、胰島素降低及糖尿病急性并發(fā)癥具有顯著相關(guān)性。高血糖會(huì)導(dǎo)致工作記憶、注意力衰退，其通過多元醇和氨基己醣的葡萄糖流影響細(xì)胞內(nèi)的第二信使通路；通過引發(fā)活性氧生成和清除失衡導(dǎo)致氧化應(yīng)激；并且引發(fā)微血管改變，最終造成認(rèn)知功能衰退[10]。胰島素可通過血腦屏障進(jìn)入人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胰島素受體結(jié)合發(fā)揮多種生物學(xué)活性，其能夠促進(jìn)神經(jīng)元存活因子的表達(dá)，對(duì)神經(jīng)元起到有效保護(hù)作用，并且能夠調(diào)節(jié)腦組織對(duì)糖的利用率，影響多巴胺及乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。糖尿病對(duì)患者認(rèn)知功能障礙的影響機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，部分患者是因?yàn)榇x紊亂的直接或間接作用，部分患者是因?yàn)橛绊懙街袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的血液供應(yīng)，部分患者是由于代謝、血管因素的相互作用所致[11-12]。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，近年來中國(guó)人口老齡化，糖尿病、高血壓等人群較前增多，DACD發(fā)病率具有上升趨勢(shì)，而其中輕度認(rèn)知功能下降又占大多數(shù)，若在早期對(duì)其進(jìn)行干預(yù)，可阻止或延遲癡呆的發(fā)生[13]。

奧拉西坦是繼吡拉西坦后開發(fā)的吡咯脘類促智藥。動(dòng)物研究表明[14]，奧拉西坦具有改善動(dòng)物記憶、學(xué)習(xí)能力的作用。在臨床試驗(yàn)研究中也發(fā)現(xiàn)，在血管性認(rèn)知功能障礙患者中，奧拉西坦具有一定的療效[15]。首先，奧拉西坦具有擬膽堿作用，可促進(jìn)大腦皮質(zhì)和海馬部位乙酰膽堿的轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)提高腦組織對(duì)氧和葡萄糖的攝取、利用率，改善腦細(xì)胞代謝；其次，奧拉西坦可激活腺苷酸激酶，使腦細(xì)胞蛋白質(zhì)和核酸合成增加；再者，奧拉西坦也可降低腦血管阻力，抑制血小板的聚集，改善微循環(huán)，從而促進(jìn)腦細(xì)胞再生和修復(fù)。馬來酸桂哌齊特是一種鈣離子通道阻滯劑和腺苷、環(huán)磷腺苷(cAMP)增效劑。同時(shí)有研究證實(shí)[16]，該藥物還可抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)和腦細(xì)胞能量代謝。因此，這兩種藥物聯(lián)合使用具有相輔相成的作用。本研究結(jié)果也證明了這點(diǎn)，兩藥聯(lián)合應(yīng)用后對(duì)WMS評(píng)分改善作用均高于對(duì)照組。海馬體積增大也明顯優(yōu)于對(duì)照組。與尼莫地平、甲鈷胺等藥物相比，馬來酸桂哌齊特作用更為全面，不僅可抗微血栓，而且可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生，且易于透過血腦屏障而發(fā)揮作用，因此效果更為顯著。用藥安全性也是藥物是否可應(yīng)用于臨床治療的重要方面[17-18]。本研究也從不良反應(yīng)反應(yīng)進(jìn)行了觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，部分患者出現(xiàn)輕度頭暈、頭痛，胃腸道反應(yīng)及皮疹，停藥后自行緩解，表明馬來酸桂哌齊特安全性較高，但是其具體用藥劑量還需要進(jìn)一步探討。

綜上所述，馬來酸桂哌齊特聯(lián)合奧拉西坦治療中老年2型糖尿病并輕度認(rèn)知功能障礙具有較好療效和安全性，但是也有輕微不良反應(yīng)。DACD分為不同類型，本研究未對(duì)其進(jìn)行分類，下一步我們將以臨床分型為依據(jù)，探討藥物治療對(duì)不同類型DACD的療效和機(jī)制。

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R587.1

A

2095-5200(2017)06-077-03

10.11876/mimt201706031

無錫市醫(yī)院管理中心醫(yī)學(xué)技術(shù)聯(lián)合攻關(guān)項(xiàng)目，編號(hào)：YGZX1221。

王卓平，本科，主治醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌疾病臨床，Email：x2641xd@163.com。