鈣粘蛋白E、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在胃癌中的表達及臨床意義研究

徐文靜 劉煥星 李 磊

(1. 泰山醫(yī)學院，山東 泰安 271000；2.泰山醫(yī)學院附屬泰山醫(yī)院，山東 泰安 271000)

鈣粘蛋白E、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在胃癌中的表達及臨床意義研究

徐文靜1劉煥星2李 磊2

(1. 泰山醫(yī)學院，山東 泰安 271000；2.泰山醫(yī)學院附屬泰山醫(yī)院，山東 泰安 271000)

目的 研究分析兩個因子在胃癌組織、癌旁組織、正常組織中的表達變化，為臨床早期診斷胃癌、評價患者預后提供參考。方法 采用免疫組織化學法檢測65例胃癌中央組織及癌旁正常組織和40例正常胃粘膜組織上皮中鈣粘蛋白E、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，并分析比較兩個因子的表達分別與年齡、性別、腫瘤直徑、分化水平、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、lauren分型、TNM分期、CEA、CA19-9、CA72-4、Hp的關系及兩個因子表達的關系，分析臨床意義。結(jié)果 ①E-cad在胃癌中央組織組的表達率低于在正常胃粘膜組織上皮組和癌旁正常組織組的表達率，BDNF在胃癌中央組織組的表達率高于正常胃粘膜組織上皮組和癌旁正常組織組表達率。②E-cad的表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化水平及TNM分期有關，與直徑、年齡和性別無關。BDNF表達與腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、癌分化水平及TNM分期有關，與年齡和性別無關。③E-cad、BDNF與Lauren分型有關。④E-cad、BDNF的表達與CA19-9、CA72-4、CEA無關。⑤E-cad、BDNF的表達與Hp感染有關。⑥E-cad與BDNF的表達無關，可作為獨立的影響胃癌因子。結(jié)論 ①鈣粘蛋白E、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達與胃癌發(fā)生發(fā)展有關。②鈣粘蛋白E、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子存在潛在機制/通路拮抗另一因子，影響胃癌轉(zhuǎn)移、浸潤過程。

胃癌；E-cad；腦源性神經(jīng)鈣黏蛋白E/營養(yǎng)因子/BDNF；免疫組織化學

胃癌是世界上位居第四位的常見惡性腫瘤，是臨床上僅次于肺癌、位于第二位的常見癌癥相關死亡原因[1]。影響患者預后及生存率的最主要原因為轉(zhuǎn)移復發(fā)和早期診斷。轉(zhuǎn)移是多步驟的過程。鈣粘蛋白E(E-cadherin E-cad)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor BDNF)被證明參與腫瘤生長轉(zhuǎn)移過程。本實驗選取外科手術胃惡性腫瘤組織病理標本和內(nèi)鏡下正常胃粘膜組織病理標本，通過免疫組化方法檢測分析BDNF、E-cad在胃癌中央組織組、正組常胃粘膜上皮組織組、癌旁正常組織組的表達變化，分析對比兩個因子與臨床病理因素、Hp感染、lauren分型、胃癌相關生物標志物及兩個因子相互的關系，對胃癌的早期診斷、治療、評價和提高胃癌患者預后生存率有著重要的臨床意義。

1 材料與方法

1.1標本收集

選取2015年1月—12月山東省泰安市中心醫(yī)院病理科65例患者胃癌組織及相應癌旁組織(距腫瘤部位4 cm以上)石蠟標本塊，男性患者33例，女性患者32例，平均年齡(48±16)歲，33例≥60歲的老年患者，32例<60歲的中青年患者，按分化程度將胃癌分為高-中-低分化，中低分化癌者40例，高分化癌者25例。按美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)和國際抗癌協(xié)會(UICC，第8版)分期，I-II期23例，III-IV期42例。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者12例，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者53例。以上所有患者標本均有病理學、影像學CT支持診斷及完整的病人信息。所有手術切除的胃癌患者術前均未接受任何抗腫瘤治療。所有標本均經(jīng)10%甲醛固定后按常規(guī)方法進行石蠟包埋，所有患者均與醫(yī)院簽訂《醫(yī)學倫理學知情同意書》。

1.2實驗方法與步驟

采用免疫組化S-P法，對比E-cad、BDNF和PBS緩沖液兩組在胃癌中的表達情況：石蠟切片(4 μm 厚)烘烤，脫蠟水化，修復；經(jīng)內(nèi)源性過氧化物酶封鎖液、正常封鎖液用山羊血清工作液、兔抗人E-cad/BDNF多克隆抗體(陰性對照用PBS緩沖液代替一抗)、生物素標記的羊抗兔的二抗工作液、辣根過氧化物酶HRP標記的鏈霉菌素親和素工作液、DAB工作液后，蘇木素染色液復染細胞核，脫蠟水化，中性樹膠封片，高倍鏡下閱片，采集圖片。

1.3結(jié)果判定

E-cad、BDNF陽性表達均以細胞膜/細胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃色顆粒染色為準，細胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒視為無效染色(異位染色)。E-cad判斷標準: a染色強度:分四級:0分:無染色,1分:少量染色,2分:適度淡黃色, 3分:棕黃褐色。b按陽性細胞的百分比分為五組:0分:<5%,1分:5%～25%,2分:26%～50%, 3分:51%～75%,4分:>75%, 將a×b的乘積作為染色計數(shù)?？偡?3為陰性,3～6分為陽性染色,>6分為強陽性染色[2]。BDNF判斷標準: a染色強度:分四級:0分:無染色,1分:淡黃色,2分:適度淡黃色,3分: 棕黃褐色。b按陽性細胞所占百分比分為四組:0分:<5%,1分:5%～25%,2分:26%～50%,3分:51%～75%,4分:>75%;(3)染色方式評分:0分,無染色陽性細胞;1分,散在染色陽性細胞;2分,局灶染色陽性細胞;3分,彌漫染色陽性細胞。以上三個和為陽性程度,陰性為0～3分,陽性為4～10分[3]。

1.4統(tǒng)計學方法

應用SPSS20.0統(tǒng)計軟件分析處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料選用頻數(shù)及百分比率(%)表示，組間對照選用χ2檢驗，陽性率的兩兩比較結(jié)果，使用Scheffe法。配對計數(shù)資料采用McNemar檢驗，結(jié)果均以P≤0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1E-cad、BDNF在正常胃黏膜組織上皮組、胃癌中央組織組及癌旁正常組織組的表達

免疫組化發(fā)現(xiàn)E-cad在胃癌中央組織組、癌旁正常組織組、正常胃黏膜組織上皮組表達率依次為：10.8%、78.5%、82.5%，BDNF在胃癌中央組織組、癌旁正常組織組、正常胃黏膜組織上皮組表達率依次為：84.6%、20%、22.5%，表達差異有統(tǒng)計學意義。見附圖1～6和表1。

圖1 正常胃腺體組織的E-cad強陽性表達200×：E-cad在正常胃黏膜上皮細胞中可見計分為8分的細胞漿或細胞膜大片強陽性黃褐色表達，細胞核藍染顏色較深，有與之重疊的不連續(xù)、點狀的異位表達的無效染色。

圖2 癌旁腺體組織E-cad的陽性表達200×：E-cad在癌旁組織中可見比正常胃黏膜上皮組染色強度稍弱的計分為5分的細胞漿或細胞膜表達染色，藍染的細胞核顏色較深，有與之重疊的不連續(xù)、點狀的異位表達的無效染色。

圖3胃癌組織E-cad的少量表達200×：E-cad在胃癌組織中有計分為2分的少量表達，呈陰性，可見細胞核增多，排列成團狀，部分形態(tài)不規(guī)則，部分不清，藍染不均，核膜有凹陷，有與之重疊的不連續(xù)、點狀的異位表達的無效染色。

圖4 正常胃腺體組織BDNF的陰性表達200×：BDNF在正常胃黏膜組織上皮組細胞漿或細胞膜中表達呈陰性，部分計分為1分的少量染色或0分的不著色，細胞核藍染顏色較深，排列規(guī)則，有與之重疊的不連續(xù)、點狀的異位表達的無效染色。

圖5 癌旁腺體組織BDNF的陰性表達200×：BDNF在癌旁正常組織組中細胞漿或細胞膜表達呈陰性，部分計分為2分的少量染色或0分的不著色，細胞核藍染顏色較深，排列規(guī)則，有與之重疊的不連續(xù)、點狀的異位表達的無效染色。

圖6 胃癌組織BDNF的陽性表達200×：BDNF在胃癌組織中可見計分為10分的細胞漿或細胞膜大片黃褐色陽性表達染色，可見細胞核增多，排列成團狀，部分形態(tài)不規(guī)則，部分不清，藍染不均，核膜有凹陷，有與之重疊的不連續(xù)、點狀的異位表達的無效染色。

表1 E-cad、BDNF在正常胃黏膜上皮組織組、癌旁正常組織組、胃癌中央組織組中的表達

2.2E-cad、BDNF的表達分別與臨床病理參數(shù)的關系

按T(浸潤侵犯器官)N(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)M(遠處轉(zhuǎn)移)分期將胃癌劃分為I、II、III、IV期，E-cad的表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、癌分化水平及TNM分期有關，差異有統(tǒng)計學意義，而與直徑大小(cm)、年齡、性別無關，差異無統(tǒng)計學意義。而BDNF的表達與直徑大小(cm)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、癌分化水平、TNM分期有關，差異有統(tǒng)計學意義，與年齡、性別無關，差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

2.3E-cad、BDNF的表達與65例胃癌患者Lauren分型的關系

依照胃癌組織Lauren分型將其分為：腸型、彌漫型。E-cad表達在IGC、DGC、混合型患者中，E-cad表達陽性者依次占胃癌組織中E-cad所有陽性表達患者的85.7%、14.2%、0%，表達差異有統(tǒng)計學意義。BDNF在胃癌Lauren分型的表達：在IGC、DGC、混合型患者中，BDNF表達陽性者依次占胃癌組織中BDNF所有陽性表達患者的38.2%、38.2%、23.6%，表達差異有統(tǒng)計學意義。見表3。

2.4E-cad、BDNF與胃癌相關免疫學標志物CEA、CA19-9、CA72-4的關系

在65例胃癌患者中，E-cad陽性表達患者共有7例，伴有CEA、CA19-9、CA72-4升高者依次占所有E-cad陽性表達患者的28.6%、42.9%、42.9%，E-cad與差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。BDNF陽性表達患者的55例，伴有CEA、CA19-9、CA72-4上升者依次占所有BDNF陽性表達患者的60%、65.5%、63.6%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4～6。

2.5E-cad、BDNF在65例確診胃癌患者中的表達與Hp感染的關系

分析E-cad陽性表達患者與65例胃癌患者Hp感染的關系，在7例E-cad陽性表達患者中，伴有Hp感染者5例，占所有E-cad陽性表達患者的71.4%，差異有統(tǒng)計學意義。在55例BDNF陽性表達患者中，伴有Hp感染者占53例，占所有BDNF表達患者的96.4%，差異有統(tǒng)計學意義。見表7。

2.6E-cad在65例確診胃癌患者的表達與BDNF在65例確診胃癌患者表達的關系

在65例確診為胃癌患者中，7例E-cad表達陽性者中，BDNF有1例不表達，在E-cad表達陰性的58例患者中，BDNF有9例不表達，統(tǒng)計分析兩個因子表達的關聯(lián)性得知：χ2=0.220，P=0.639。由于P>0.05，因此兩個因子表達無關聯(lián)性。兩者可作為獨立影響胃癌的因子。見表8。

表2 E-cad、BDNF的表達與65例確診為胃癌患者的臨床病理特征關系

表3 E-cad、 BDNF的表達與65例胃癌組織學Lauren分型的關系

表4 E-cad、BDNF的表達與胃癌標志物癌胚抗原CEA的關系

表5 E-cad、BDNF的表達與胃癌標志物糖類抗原CA19-9的關系

表6 E-cad、BDNF的表達與胃癌標志物糖類抗原CA72-4的關系

表8 E-cad在65例確診為胃癌患者的表達與BDNF在65例確診為胃癌患者的表達的關系

3 討 論

E-cad是一種多功能鈣依賴型上皮黏附蛋白，參與影響上皮細胞與細胞基質(zhì)的黏附、穩(wěn)定膜細胞骨架和細胞極性調(diào)控。在本實驗中，由表1和圖1-3看出，E-cad在40例正常胃粘膜組織上皮組中有33例強陽性表達，在65例癌旁正常組織組及胃癌中央組織組有51例、7例陽性表達，說明了E-cad表達減弱與胃癌發(fā)生發(fā)展相關。由表2看出，65例胃癌患者組織中，E-cad的表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化水平、TNM分期有關，與直徑、年齡、性別無關，隨胃癌分化水平越低、浸潤?quán)徑鞴偕疃鹊募由?，E-cad的表達率是逐漸降低的，進一步證實了E-cad表達減弱或缺失使腫瘤細胞更易發(fā)生浸潤。我們還得知，同一患者E-cad表達也存有差異，由此猜測E-cad表達差異性可能與胃癌組織學表型形成機制方面可能相關。另外，研究還發(fā)現(xiàn)，在有的胃癌原發(fā)灶E-cad表達意外的下調(diào)，如表1中，E-cad在正常胃粘膜上皮組和癌旁組織組中有7例、14例陰性表達，在胃癌中央組織組中有7例陽性表達，表2中，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶和中低分化胃癌中陽性表達有2例、1例陽性表達，此現(xiàn)象可能與E-cad的不穩(wěn)定性表達、試劑不同、染色方法、切片技術、試驗樣本、基因、遺傳等多方面因素有關，亦有可能與病人體內(nèi)有潛在分子調(diào)控E-cad的表達有關。Bremnes RM等[4]研究用組織微列陣方法證實了E-cad表達缺失與分化水平、局部侵犯、遠處轉(zhuǎn)移、預后生存率密切相關，且認為E-cad可以作為今后臨床上判斷患者預后生存率的獨立標志物。

進展期胃癌的按組織學lauren分型分為：腸型(IGC)、彌漫型(DGC)，在我們試驗中，表3示：E-cad的表達與IGC、DGC有關，這與大多數(shù)研究相一致。Huggett J F等[5]人研究還認為，IGC、DGC的發(fā)生發(fā)展常常伴著E-cad的原癌基因和抑癌基因調(diào)控，如作為編碼E-cad抑癌基因CDH1，在IGC前病變中，隨著與之相應的標準蛋白CDH1基因轉(zhuǎn)錄減少及其對應的另一種亞型非規(guī)范轉(zhuǎn)錄(Cdh1a)存在時，Cdh1a過度表達，其功能變強大，作用于胃癌基因的其他機制，促進胃癌血管生成，使胃癌發(fā)生侵襲和浸潤，而作為復雜機制的內(nèi)含子2cdh1a、順式調(diào)控元件、周圍的外顯子1A調(diào)節(jié)序列，任何功能障礙都可以使這些因素改變，導致CDH1基因轉(zhuǎn)錄的不平衡、失調(diào)，將隱約助于胃癌的發(fā)生發(fā)展[6-8]。此外，E-cad不同的替代調(diào)節(jié)機制變化可以巧妙地干擾信號調(diào)節(jié)，促進IGC的發(fā)展[9]。

目前常用篩選胃癌化驗指標免疫學標志物有：CEA、CA19-9、CA72-4，由表4看出，E-cad的表達與CEA、CA19-9、CA72-4無關。由表5看出，E-cad的表達與Hp感染有關。通過查閱的文獻猜測：幽門螺桿菌可以通過自身分泌的蛋白酶HtrA和隱藏的基因調(diào)節(jié)機制共同作用，使胃癌細胞獲得裂解其胞外結(jié)構(gòu)域能力，促進胃癌細胞從胞外域脫落，而那些隱藏的基因調(diào)節(jié)替代機制又可以調(diào)節(jié)E-cad基因，降低E-cad表達，促使胃癌細胞黏附到新的細胞上，因此，E-cad和Hp共同參與胃癌的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移[10-11]。

BDNF屬神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員之一，通過與TrkB受體結(jié)合發(fā)揮生物學作用。近幾年新研究發(fā)現(xiàn)，BDNF的表達與原發(fā)性肝癌、胃癌、涎腺腺樣囊性癌等腫瘤嘻嘻相關[13-15]。有實驗證明BDNF在胃癌癌前病變呈過度表達狀態(tài)時更易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，預示著患者生存率更低，預后更差，因此，BDNF可以作為今后評價胃癌的預后標志物[15]。BDNF/TrkB通路可以激活與凋亡密切相關的通路PI3K/PKB，其發(fā)出信號可以介導腫瘤細胞抗失巢凋亡，促進腫瘤細胞生存。有學說認為，BDNF/TrkB賦予癌細胞失巢凋亡能力后，可再通過聯(lián)合蛋白，確定癌細胞，刺激組織蛋白酶，導致親酶激活，調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)成分，選擇性降解蛋白，啟動蛋白級聯(lián)擴大信號反應，在信號傳遞過程中，進一步激活癌細胞利用纖維蛋白溶酶和其他酶，使癌細胞分解基底膜，順利穿越和突破血液循環(huán)系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)，種植到另一器官上[15]。還證明阻斷BDNF/TrkB通路有望成為一種有效的抗腫瘤治療手段[15]。這些試驗都反復證明了BDNF/TrkB通路可直接參與胃癌侵襲和轉(zhuǎn)移過程。在本實驗中，由表1和圖4～6看出，BDNF在正常胃粘膜組織上皮組中、癌旁組織組、胃癌中央組織組表達差異有統(tǒng)計學意義。由表2發(fā)現(xiàn)，BDNF 的表達與分化水平、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、直徑、TNM分期相關。和其他研究不同的是，本實驗還證明BDNF的表達與直徑有關，推測可能由于不穩(wěn)定性表達、試劑不同、染色方法、切片技術、試驗樣本、基因、遺傳等多方面所致。由表4發(fā)現(xiàn)，BDNF的表達與CEA、CA19-9、CA72-4無關，而由表3和表5看出，BDNF的表達與Hp感染、Lauren分型有關，由表6證明，兩個因子是獨立影響胃癌的因子，猜測在轉(zhuǎn)移過程中，兩個因子可能與存在潛在機制/通路拮抗另一因子。

由于很多研究并未涉及BDNF的表達與胃癌 Lauren分型、CEA、CA19-9、CA72-4、Hp感染及兩個因子表達的關系，具體確切調(diào)節(jié)機制不明，那么，研究BDNF/TrkB通路下游因子和與E-cad的關系、潛在調(diào)控基因的具體機制成為我們下一步的研究任務，為胃癌的診斷、治療、評價和提高患者預后提供依據(jù)。

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Expression of cadherin E and brain - derived neurotrophic factor in gastric carcinoma and its clinical significance

XUWen-jing1LIUHuan-xing2LIlei2

(1.Taishan Medical University，Taian 271000，China；2.Taian City Central Hospital，Taian 271000，China)

Objective: To study and analyze the expression changes of two factors in the gastric cancer tissue and the adjacent tissues and normal tissue for clinical early diagnosis of gastric cancer, improve and evaluate the patients to provide the reference. Method:Immunohistoche-mical method was used to detect the expression of cadherin E and brain-derived neurotrophic factor in gastric epithelium in 65 cases of gastric cancer central tissue, 65 cases of normal tissues and 40 cases of normal gastric mucosa. Additionally, the relationship between the expression of two factors and clinical clinicopathological factors: the age, sex, tumor diameter, gastric cancer differenttiation, lymph node metastasis, Lauren classification, TNM staging, CEA, CA19-9, CA 72-4, Helicobacter pylori infection were compared by the statistical analysis, analysis of them clinical significance.Results：①The expression rate of cadherin E in gastric cancer central tissue group was lower than that in normal gastric mucosa epithelium group and adjacent normal tissue group. And the expression rate of brain-derived neurotrophic factor in gastric cancer central tissue group was statistically significant higher than that in normal stomach mucosa tissue epithelium and adjacent normal tissue.②The relationship between the expression of cadherin E and lymph node metastasis, gastric cancer differentiation and TNM staging, the difference was statistically significant, while The difference was not statistically significant with tumor diameter size, patient age and gender. The expression of brain-derived neurotrophic factor were significantly correlated with tumor diameter, lymph node metastasis, gastric cancer differentiation and TNM staging, the difference was statistically significant , however the difference was not statistically significant with age and gender.③The difference was statistically significant between cadherin E, brain-derived neuro-trophic factor expression and gastric cancer histological lauren type.④The expression of cadherin E and brain-derived neurotrophic factor was not associated with gastric cancer-related immunological markers CA19-9,CA72-4andCEA,and the difference was not statistically significant.⑤The difference was statistically significant between cadherin E, brain-derived neuro-trophic factor expression and Helicobacter pylori infection.⑥E-cad and BDNF expression has nothing to do with each other, so they can be used as an independent effect of gastric cancer factor.Conclusions：①The expression of cadherin E and brain-derived neurotrophic factor was related to the development of gastric cancer.②The expression of cadherin E and brain-derived neurotrophic factor are potential mechanis-ms/pathway for them to antagonism another factor, to affect gastric cancer transfer, infiltration process.

gastric cancer/GC;cadherin E/E-cad;brain-derived neurotrophic factor/BDNF;immunohistochemistry

徐文靜(1990—)， 泰山醫(yī)學院在讀碩士，老年醫(yī)學。

劉煥星，主任醫(yī)師， liuhuanxing8266@126.com。

R735.2

A

1004-7115(2017)12-1352-06

10.3969/j.issn.1004-7115.2017.12.011

2017-07-26)