馬來(lái)酸依那普利片聯(lián)合葉酸片對(duì)輕中度H型高血壓患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響

蘭振和 馬 婧

（阜新市第二人民醫(yī)院，遼寧 阜新 123000）

馬來(lái)酸依那普利片聯(lián)合葉酸片對(duì)輕中度H型高血壓患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響

蘭振和 馬 婧

（阜新市第二人民醫(yī)院，遼寧 阜新 123000）

目的 研究馬來(lái)酸依那普利片聯(lián)合葉酸片對(duì)輕中度H型高血壓患者血壓、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）的影響。方法 將355例輕中度H型高血壓患者隨機(jī)分為三組：A組：馬來(lái)酸依那普利組（10 mg/d）、B組：依那普利聯(lián)合葉酸組（依那普利10 mg+葉酸片0.8 mg）、C組：依那普利葉酸片組（10 mg/0.8 mg），分別于治療前、治療6個(gè)月、12個(gè)月組測(cè)量血壓、HCY、CIMT及血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)。結(jié)果 三組患者治療6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)血壓均顯著下降（P＜0.05），組間比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）；A組6個(gè)月及12個(gè)月Hcy值略有下降，但與治療前比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），B組及C組Hcy值6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)顯著下降，與治療前及A組比較均有顯著性差異（P＜0.05），兩組比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）；三組患者CIMT值在6個(gè)月時(shí)組間與組內(nèi)比較均無(wú)顯著性差異（P＞0.05），12個(gè)月時(shí)，B組、C組與A組比較CIMT值下降（P＜0.05），B組與C組之間CIMT下降無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。結(jié)論 馬來(lái)酸依那普利聯(lián)合葉酸片可降低輕中度H型高血壓患者血壓、Hcy、CIMT值，其效果與馬來(lái)酸依那普利葉酸片復(fù)方制劑無(wú)差異。

馬來(lái)酸依那普利；葉酸；H型高血壓

近年來(lái)我國(guó)人群監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，心腦血管死亡占總死亡人數(shù)的40%，其中高血壓是首位危險(xiǎn)因素，每年300萬(wàn)心血管死亡中至少有一半與高血壓有關(guān)。高血壓是心腦血管疾病重要的危險(xiǎn)因素。近年來(lái)由我國(guó)學(xué)者霍勇教授提出了H型高血壓的概念，是指伴有血漿同型半胱氨酸升高（Hcy＞10 μmol/L）的原發(fā)性高血壓。高血壓伴有高同型半胱氨酸血癥在增加心腦血管病發(fā)生中有協(xié)同作用，因此要控制腦卒中，同時(shí)降壓、降Hcy是最佳策略[1]。CIMT是反映頸動(dòng)脈粥樣硬化的最早期指標(biāo)[2]，與心腦血管疾病密切相關(guān)，控制高血壓和Hcy，減輕CIMT可有效減少心腦卒中的發(fā)病率。遼寧阜新地區(qū)高血壓發(fā)病率高，且H型高血壓比例高，腦卒中發(fā)生率高，故高血壓病的防治工作尤為重要。本研究結(jié)合阜新地區(qū)經(jīng)濟(jì)落后的實(shí)情，擬探索一種用最小的經(jīng)濟(jì)成本，最大可能的提高高血壓病的防治水平的方法，通過探討三種不同方法給藥對(duì)Hcy、CIMT的影響，來(lái)探索通過有效降低Hcy以減輕CIMT、從而減少心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的最低成本的有效治療方法，以減少本地區(qū)腦卒中、缺血性心血管病、動(dòng)脈閉塞性疾病的發(fā)生，節(jié)約衛(wèi)生資源。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇我院2013年1月至2016年6個(gè)月門診及住院診斷為為輕、中度原發(fā)性H型高血壓患者，所有入選患者符合中國(guó)高血壓防治指南（2010年修訂版）中輕中度高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且合并有Hcy升高，（180 mm Hg＞收縮壓≥140 mm Hg 和（或）110 mm Hg＞舒張壓≥90 mm Hg且血Hcy≥10 μmol/L）。排除繼發(fā)性高血壓、嚴(yán)重心力衰竭，肝、腎功能不全、糖尿病、腫瘤、甲狀腺疾患、近1個(gè)月內(nèi)服用葉酸或含葉酸藥物的以及不能堅(jiān)持隨訪的患者。

1.2 研究方法：將入選患者隨機(jī)分為A、B、C三組，A組（118例）：依那普利10 mg治療組；B組（122例）：依那普利10 mg+葉酸片0.8 mg治療組；C組（115例）：依那普利葉酸片（10 mg/0.8 mg）治療組。血壓不能控制者加用苯磺酸氨氯地平片聯(lián)合治療。觀察三組患者入院時(shí)、治療6個(gè)月、12個(gè)月的血壓值、Hcy值、CIMT。所有患者均簽署知情同意。

1.2.1 血壓的測(cè)量：采用標(biāo)準(zhǔn)的臺(tái)式水銀柱血壓計(jì)，所有入選對(duì)象至少休息10 min后坐位由專人測(cè)量右側(cè)肱動(dòng)脈血壓，每隔2 min測(cè)量1次，連續(xù)測(cè)量2次，取2次平均值為個(gè)體血壓值。

1.2.2 清晨空腹采血，送我院中心化驗(yàn)室檢測(cè)血漿Hcy水平。

1.2.3 CIMT測(cè)量：用超聲法測(cè)量頸動(dòng)脈IMT，采用美國(guó)GE公司LOGIQ E9彩色大型多普勒超聲診斷儀，由專人檢查。探頭頻率為10 MHz。選擇頸動(dòng)脈膨大下1 cm或內(nèi)中膜最厚點(diǎn)并計(jì)算3個(gè)心動(dòng)周期的平均值作為IMT，兩側(cè)頸動(dòng)脈IMT取平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用q檢驗(yàn)，組內(nèi)分析采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組患者118例，男58例，女60例，平均年齡（47.4±1.7）歲；B組患者115例，其中男58例，女57例，平均年齡（46.6±1.5）歲；C組患者122例，其中男62例，女60例，平均年齡（45.2±1.2）歲，年齡、性別等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療期間加用苯磺酸氨氯地平的患者，A組45例，B組42例，C組48例，三組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 三組治療前后血壓情況：見表1。三組在治療前收縮壓及舒張壓無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療6個(gè)月及12個(gè)月，血壓較治療前均有下降（P＜0.05），三組間血壓下降水平無(wú)差異（P＞0.05）。

2.3 三組治療前后HCY水平：見表2。三組治療前Hcy水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療6個(gè)月及12個(gè)月，B組及C組Hcy水平明顯下降（P＜0.05），但A組Hcy水平無(wú)變化。

2.4 三組治療前后CIMT水平：見表3。三組治療前及治療6個(gè)月CIMT無(wú)差異（P＞0.05），治療12個(gè)月時(shí)，B組、C組CIMT水平較治療前降低，但兩組間無(wú)差異。

3 討 論

目前我國(guó)心腦血管疾病的發(fā)病率仍以每年8.7%的速度增加[3]，高血壓作為動(dòng)脈粥樣硬化最常見、重要危險(xiǎn)因素，在心腦血管疾病的發(fā)展過程中起著促進(jìn)作用。我國(guó)現(xiàn)約有3億高血壓患者，約占全球高血壓人數(shù)的1/5，而在Hcy平均水平及高血壓合并Hcy比例上，我國(guó)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于西方發(fā)達(dá)國(guó)家。H型高血壓患者心血管事件的發(fā)生率較單純高血壓患者高5倍，較正常人群高25～30倍。合并Hcy的高血壓患者，通過以下四種途徑促進(jìn)動(dòng)脈硬化的進(jìn)展：①Hcy對(duì)血管內(nèi)皮有較大的毒性作用，會(huì)損壞血管內(nèi)皮功能；②Hcy會(huì)干擾平滑肌細(xì)胞功能導(dǎo)致其纖維化；③Hcy增高會(huì)促進(jìn)血小板黏附及聚集性增加，且三種途徑相互作用最終導(dǎo)致動(dòng)脈狹窄，使發(fā)生心腦血管疾病概率大大增加；④高血漿Hcy可能會(huì)削弱ACEI制劑降低心腦血管事件的作用。降低血漿Hcy水平可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)18%[4]，在Hcy的代謝途徑中，葉酸是重要供體，當(dāng)體內(nèi)葉酸缺乏時(shí)，會(huì)導(dǎo)致Hcy代謝受阻，使其在血液中的濃度升高，因此外源性補(bǔ)充葉酸能改善半胱氨酸代謝，對(duì)降低Hcy水平有重要作用。

表1 三組治療前后血壓變化（x-±s）

表2 三組治療前后Hcy水平（x-±s）

表3 三組治療前后CIMT水平（x-±s）

本研究結(jié)果顯示：A、B、C三組患者分別經(jīng)馬來(lái)酸依那普利片、馬來(lái)酸依那普利聯(lián)合葉酸片、馬來(lái)酸依那普利葉酸片降壓治療，6個(gè)月及12個(gè)月收縮壓和舒張壓均可達(dá)標(biāo)，組間比較三組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，葉酸治療并不增加依那普利片療效，這與國(guó)內(nèi)有些研究不同[5]。理論上葉酸無(wú)直接降低血壓的作用，是否與依那普利有協(xié)同降壓作用，有待于進(jìn)一步研究。補(bǔ)充葉酸，可顯著降低血Hcy值，本研究表明在治療6個(gè)月，B組、C組與A組比較，Hcy值有顯著下降，而復(fù)方治劑與兩單藥聯(lián)合治療比較并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)；至治療12個(gè)月，三組患者血Hcy值組間比較有明顯差異，但與6個(gè)月時(shí)比較，均僅輕度下降，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明葉酸治療在6個(gè)月時(shí)已有顯著療效，增加治療時(shí)間不能進(jìn)一步降低Hcy水平。

國(guó)內(nèi)外研究一致認(rèn)為，高血壓患者存在一定程度的頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層增厚[6-7]。利用超聲顯像技術(shù)測(cè)定的CIMT能夠無(wú)創(chuàng)傷性動(dòng)態(tài)反映動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，預(yù)測(cè)心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)已被美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)作為評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化病變的替代指標(biāo)。CIMT值增加是動(dòng)脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)，2010年中國(guó)高血壓指南及2007年歐洲（ESH/ESC）明確將頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度作為衡量高血壓靶器官損傷的指標(biāo)之一，強(qiáng)調(diào)了高血壓狀態(tài)下頸動(dòng)脈重構(gòu)的重要性[8]，通過超聲檢查高血壓患者CIMT和斑塊的形成及相關(guān)情況，早期評(píng)估預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防性進(jìn)行干預(yù)治療有著重要的意義。本研究三組患者經(jīng)相應(yīng)治療后，6個(gè)月時(shí)CIMT均略有降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，至12個(gè)月時(shí)，三組患者CIMT均進(jìn)一步降低，但A組患者與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明盡管血壓能有效達(dá)標(biāo)，但尚不能逆轉(zhuǎn)或者說短期內(nèi)不能逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈硬化的進(jìn)展；B組和C組患者與A組相比，CIMT值降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明補(bǔ)充葉酸治療后能進(jìn)一步降低患者血管的重構(gòu)，可能會(huì)進(jìn)一步減低血管并發(fā)癥的發(fā)生。而B組和C組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明復(fù)方制劑和兩單藥聯(lián)合治療對(duì)高血壓患者CIMT的影響同樣有效，且治療費(fèi)用大大降低。既往的研究提示，可能因?yàn)閱纹瑥?fù)方制劑有更好的服藥依從性，從而獲得更好的治療效果，本研究中，依那普利聯(lián)合葉酸片組與依那普利葉酸片復(fù)方制劑組，無(wú)論從血壓控制水平、Hcy水平及CIMT水平均無(wú)顯著差異，考慮良好的宣教及有效的隨訪機(jī)制，亦可提高患者的依從性。相比單片復(fù)方制劑，自由聯(lián)合依那普利及葉酸片，價(jià)格低廉，又能同樣獲得良好的降低血壓、Hcy及CIMT視屏，因此對(duì)于經(jīng)濟(jì)落后而心腦血管疾病發(fā)病率又較高的阜新地區(qū)，本研究有較大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值及社會(huì)價(jià)值。

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