宮頸癌疫苗上市，覆蓋人群擴(kuò)大

辛穎+張利++王小

剛上市的二價(jià)和四價(jià)宮頸癌疫苗，對中國女性都有比較好的效果。相比國外疫苗，國產(chǎn)宮頸癌疫苗研發(fā)更加多樣化，未來上市后會有價(jià)格優(yōu)勢

2017年11月9日，上市三個多月后，二價(jià)宮頸癌疫苗進(jìn)入北京。一名10歲女孩在同仁醫(yī)院的預(yù)防保健科內(nèi)接種，成為第一針接種者。北京首批宮頸癌疫苗供貨一萬余支，同仁醫(yī)院剛剛到貨的50劑疫苗，在開針首日已有10人預(yù)約。

緊隨其后，11月13日，一款四價(jià)宮頸癌疫苗在重慶開啟國內(nèi)首針。同一天，一個中國團(tuán)隊(duì)研制的九價(jià)宮頸癌疫苗的臨床實(shí)驗(yàn)，在國家食藥監(jiān)總局（CFDA）申請獲批。

2017年8月18日，在?？谝患裔t(yī)院，一名15歲的女孩正在進(jìn)行二價(jià)HPV疫苗注射。

預(yù)計(jì)今年年底，國產(chǎn)二價(jià)疫苗提交上市審批申請。盡管動作如此密集，從2006年首支宮頸癌疫苗研發(fā)成功并經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，中國的宮頸癌疫苗比國外晚了整整十年。這一疫苗已在全球160多個國家和地區(qū)上市了，包括中國香港。

在這漫長的空白期中，中國宮頸癌發(fā)病率有上升趨勢，且患者趨于年輕化，宮頸癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤第二位。

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所的王少明博士在《疫苗》（Vaccine）發(fā)表的論文顯示，若未來我國HPV疫苗項(xiàng)目的接種對象為9歲-15歲女性，2006年至2012年7年HPV疫苗的免疫接種延遲，可能造成5900萬女性錯失接種良機(jī)。

2012年，中國宮頸癌患病數(shù)為9.8萬人次，至2013年升至10.7萬。

宮頸癌疫苗閘門放開之后，新的市場之爭正在醞釀。

二價(jià)到九價(jià)的距離

宮頸癌是世界上唯一可被破解的癌癥，也是目前唯一一個世界衛(wèi)生組織（WHO）建議在全世界范圍內(nèi)開展篩查的惡性腫瘤，99.7%的宮頸癌都源于HPV（人乳頭瘤病毒）感染。

目前全球范圍內(nèi)除二價(jià)希瑞適（Cervarix）、四價(jià)佳達(dá)修（Gardasil）之外，還有九價(jià)佳達(dá)修。

隨著二價(jià)、四價(jià)疫苗獲批進(jìn)入中國市場，尚不可及的九價(jià)疫苗成為更加受關(guān)注的選項(xiàng)。

顧名思義，不同價(jià)型的疫苗針對相應(yīng)數(shù)量的HPV亞型病毒。

目前，已經(jīng)鑒定出的HPV約有170余種亞型。根據(jù)其致病危害性，可分為高危型和低危型。基于WHO的全球數(shù)據(jù)，HPV16和HPV18為最普遍的宮頸癌高?；蛐?，會導(dǎo)致女性宮頸癌、陰道癌、外陰癌及男性陰莖癌等。70%的宮頸癌和宮頸癌癌前病變與HPV16、HPV18型病毒有關(guān)。

“在中國的臨床數(shù)據(jù)顯示，84%的宮頸癌是由HPV16、HPV18引起的?！北本┐髮W(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科主任魏麗慧向《財(cái)經(jīng)》記者介紹。

二價(jià)希瑞適正是針對這兩種亞型病毒，四價(jià)佳達(dá)修在此基礎(chǔ)之上增加的HPV6和HPV11，屬于低危型病毒，對應(yīng)的主要病癥是生殖器疣。

而在2014年推出并獲得FDA批準(zhǔn)上市的九價(jià)佳達(dá)修疫苗，是在原先四價(jià)的基礎(chǔ)上新增HPV31、HPV33、HPV45、HPV52和HPV58五種亞型病毒。其于2015年獲歐盟批準(zhǔn)，將對宮頸癌的預(yù)防率提升到90%。

不過，低價(jià)疫苗對中國患者保護(hù)效力的數(shù)據(jù)受到質(zhì)疑。

根據(jù)國內(nèi)多個機(jī)構(gòu)開展的篩查和檢測，中國與其他國家的情況存在明顯差異。

中山大學(xué)藥學(xué)院新藥研發(fā)中心常務(wù)副主任秦衛(wèi)華曾撰文指出，除個別區(qū)域，HPV16仍是大多數(shù)國家或地區(qū)的主要亞型。其他13種最普通的高危HPV亞型（包括18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66以及68）在不同國家有不同分布，甚至在同一個國家的不同區(qū)域也分布不同。

四川大學(xué)華西醫(yī)院試驗(yàn)醫(yī)學(xué)科對2016年1月至9月在華西醫(yī)院體檢健康中心體檢的8944例健康女性研究，發(fā)現(xiàn)在單一和多重感染中，4種最普遍的基因型依次均為HPV52、53、16和58，這非現(xiàn)有的二價(jià)（HPV16、HPV18）和四價(jià)疫苗所能涵蓋。

對此，廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院副院長張軍告訴《財(cái)經(jīng)》記者，不同研究的采樣對象不一樣，有些是健康人，有些是已經(jīng)發(fā)生病變的人，“疫苗的最終目的是預(yù)防宮頸癌，HPV16、HPV18型病毒的致癌性強(qiáng)，在越高級別病變中占有的比例越高”。

魏麗慧所參與的宮頸癌疫苗臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，隨訪15個月，二價(jià)希瑞適防止HPV病毒感染率為94.2%;隨訪57個月，對于宮頸檢查指標(biāo)達(dá)CN1+以上的感染預(yù)防達(dá)到93.2%，高級別CN2的預(yù)防達(dá)到87.3%?！斑@已經(jīng)很不錯了?！蔽蝴惢壅f。

佳達(dá)修隨訪12個月顯示，防止HPV感染率為91%;隨訪78個月，不管是CN1或CN2以上的病變，全部是100%。

這表明，“病變?nèi)堪l(fā)生在安慰劑組，疫苗組沒有發(fā)生一例感染?！蔽蝴惢蹖Α敦?cái)經(jīng)》記者說，從目前的臨床數(shù)據(jù)來看，二價(jià)和四價(jià)對中國女性都有比較好的效果。

搶灘中國市場

更大保護(hù)范圍的九價(jià)疫苗上市后，迅速占領(lǐng)了中國以外的全球市場。根據(jù)公開的財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，2016年葛蘭素史克（GSK）的希瑞適全球營收約1.07億美元。與此同時，默沙東的佳達(dá)修在全球攬入21.73億美元。

美國疾病控制預(yù)防中心（CDC）宣布，自2016年4月起，只采購九價(jià)HPV疫苗，它只需注射兩劑，簡單的免疫程序有助于提升接種率。2016年底前，二價(jià)及四價(jià)HPV疫苗將不再供應(yīng)美國市場。2016年10月，由于美國市場對希瑞適的需求較低，GSK決定將其從美國市場退出。

兩家公司的國際化征程其實(shí)早已瞄向中國。GSK和默沙東分別于2008年底、2009年開始在中國招募臨床試驗(yàn)志愿者。

長城證券報(bào)告顯示，HPV疫苗的接種年齡為9歲-25歲，2016年中國女性9歲-25歲人口約1.2億人，希瑞適在四川的中標(biāo)價(jià)為580元/支，每人打3支，若HPV疫苗滲透率達(dá)1%，國內(nèi)HPV疫苗的理論市場空間超過20億元，前景十分廣闊。

2016年7月，二價(jià)希瑞適獲得CFDA的上市許可;一年后，2017年5月，四價(jià)佳達(dá)修也拿到中國市場的準(zhǔn)入證。

然而，這一時間差在上市這一環(huán)節(jié)被縮短。在7月31日，希瑞適正式供應(yīng)后，僅3個月，四價(jià)佳達(dá)修就登陸重慶。

目前，GSK與默沙東在中國的競爭沒有針鋒相對。

希瑞適在中國獲批的適用年齡為9歲-25歲，四價(jià)佳達(dá)修在中國獲批的年齡為20歲-45歲。魏麗慧介紹，這主要是由于前期的臨床試驗(yàn)都只測試了相應(yīng)的年齡段。

中國《藥品注冊管理法》規(guī)定，進(jìn)口藥企在中國申請新藥注冊，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行符合技術(shù)要求的中國本土人群的III期臨床試驗(yàn)，即再做一次專屬于中國人的III期臨床試驗(yàn)， 要求招募一定數(shù)量的健康受試者;證明疫苗可以預(yù)防感染、疾病;評估保護(hù)效力、安全性等。

不過，這一格局或許不會一直持續(xù)下去。

四價(jià)佳達(dá)修在美國最初的適用年齡也為9歲-26歲，后在香港等地將年齡擴(kuò)展到45歲。“希瑞適在歐盟及香港獲批的適用年齡均為9歲以上的女性?！币晃籊SK的相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，將會和中國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)密切溝通，探討如何基于國外現(xiàn)行適應(yīng)年齡及適應(yīng)癥來進(jìn)一步更新說明書。

除了在適用對象的競爭之外，九價(jià)疫苗何時進(jìn)入中國市場對現(xiàn)有市場格局或許會有不小的影響。

默沙東公司全球副總裁李正卿此前對媒體表示，九價(jià)疫苗引入中國已經(jīng)被納入公司計(jì)劃，但現(xiàn)在尚未進(jìn)入到臨床試驗(yàn)和報(bào)批階段。

疫苗具有特殊性，需要復(fù)雜的注冊審批過程?！案鶕?jù)免疫學(xué)原理，九價(jià)疫苗可以根據(jù)四價(jià)疫苗的使用情況橋接進(jìn)入，不必完全重新審批一次?！蔽蝴惢鄯治?，不過，按照國際慣例至少要在四價(jià)疫苗使用兩三年之后才會考慮橋接。

國產(chǎn)疫苗或有價(jià)格優(yōu)勢

國內(nèi)HPV疫苗的研發(fā)已然成為一大熱點(diǎn)。

僅從審批進(jìn)度來看，國產(chǎn)九價(jià)疫苗已經(jīng)領(lǐng)先于默沙東。廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院教授張軍告訴《財(cái)經(jīng)》記者，國產(chǎn)二價(jià)疫苗預(yù)計(jì)今年年底提交上市審批申請。

11月13日，國家食藥監(jiān)總局（CFDA）官網(wǎng)公布，廈門大學(xué)、廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司和北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司共同研制的九價(jià)宮頸癌疫苗的臨床實(shí)驗(yàn)申請通過審批，成為中國首個通過臨床實(shí)驗(yàn)申請的九價(jià)疫苗。

影響國產(chǎn)疫苗上市時間的一道重要關(guān)卡是臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的選擇。

目前，九價(jià)疫苗具體的臨床批件還沒有下來，尚不明確要求什么樣的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)?！拔覀兛隙ㄏＭ麑㈩A(yù)防病毒的持續(xù)感染作為疫苗有效性的終點(diǎn)指標(biāo)?！币幻咏鼜B門萬泰滄海的行業(yè)人士告訴《財(cái)經(jīng)》記者。

宮頸癌發(fā)生需要長時間持續(xù)性的高危HPV感染，期間宮頸組織會有一個內(nèi)瘤樣病變（CIN）的過程，這個CIN分為3期，最終結(jié)果才是宮頸癌。歐洲藥監(jiān)局和WHO選擇的是“抑制HPV持續(xù)感染”為臨床試驗(yàn)終點(diǎn)。而CFDA采用宮頸上皮癌前病變（CIN）2級及以上作為臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)，一般來說，從HPV感染到宮頸癌發(fā)生，平均需要8年-10年的時間。

在CFDA對《十二屆全國人大四次會議第3403號建議的答復(fù)（關(guān)于加快HPV疫苗內(nèi)地上市進(jìn)程的建議）》中闡述了堅(jiān)持該立場的原因：HPV疫苗是首次申請?jiān)谖覈鲜械男乱呙?，由于HPV病毒感染的DNA檢測和疫苗免疫原性檢測的復(fù)雜性和缺乏國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，故采用與疫苗原產(chǎn)國一致的標(biāo)準(zhǔn)對HPV疫苗進(jìn)行審核。

而WHO相關(guān)負(fù)責(zé)人對《財(cái)經(jīng)》記者分析，從HPV感染到癌前病變需要很長時間，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)耗時長，因此，WHO鼓勵監(jiān)管機(jī)構(gòu)采用較早的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)——抑制HPV持續(xù)感染。

早在2011年，中國國務(wù)院常務(wù)會議通過的《疫苗供應(yīng)體系建設(shè)規(guī)劃》，將宮頸癌疫苗列為鼓勵重點(diǎn)研發(fā)的六大類疫苗之一。6年后，已申報(bào)至CFDA藥品審評中心的HPV疫苗企業(yè)有10家。

已申報(bào)的HPV疫苗，研發(fā)型別包括二價(jià)、三價(jià)、四價(jià)、六價(jià)、九價(jià)，相同價(jià)數(shù)疫苗的型別也不盡相同，且不同申請人所采用的表達(dá)體系、目的基因、純化工藝、佐劑類型等方面均存在差異。據(jù)2016年9月CFDA消息，5家國內(nèi)企業(yè)已經(jīng)在進(jìn)行疫苗的臨床試驗(yàn)。

相比國外已上市疫苗，中國HPV疫苗研發(fā)更加多樣化。

美國的佳達(dá)修采用的釀酒酵母表達(dá)系統(tǒng)、英國的希瑞適采用的昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)，而廈門萬泰的疫苗是以大腸桿菌為表達(dá)系統(tǒng)、直接針對高危的HPV16/18型病毒的兩價(jià)疫苗。張軍稱，“相對來說成本更低。”

宮頸癌疫苗是二類疫苗，目前仍未被列入免疫計(jì)劃，這意味著患者需要自費(fèi)接種。希瑞適在四川的中標(biāo)價(jià)為580元/支，完成3次接種需要1740元。四價(jià)佳達(dá)修價(jià)格為952元/支，共需2856元。

“國產(chǎn)宮頸癌疫苗上市之后，在價(jià)格方面會有一定的優(yōu)勢。”張軍介紹。

目前，全球有58個國家將宮頸癌疫苗接種納入國家補(bǔ)貼，也有相當(dāng)多的國家將它納入青少年免疫計(jì)劃。而HPV疫苗在日本曾經(jīng)由政府推薦接種過，但由于接到嚴(yán)重的副作用報(bào)告而被取消推薦改為自愿接種。

“除了價(jià)格，宮頸癌疫苗是否列入中國的免疫計(jì)劃還有很多具體問題要考量，比如父母是否接受、疫苗安全性問題等?！蔽蝴惢蹖Α敦?cái)經(jīng)》記者說。