不同劑量單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)腦出血微創(chuàng)抽吸術(shù)后患者神經(jīng)功能的影響

裴宇恒，韓彥青，李東芳，馮鵬，薛國(guó)芳，連霞，李光來(lái)，譚杰

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，山西 太原 030001)

臨床醫(yī)學(xué)

不同劑量單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)腦出血微創(chuàng)抽吸術(shù)后患者神經(jīng)功能的影響

裴宇恒1，韓彥青1，李東芳1，馮鵬1，薛國(guó)芳1，連霞1，李光來(lái)1，譚杰2

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，山西 太原 030001)

目的：探討微創(chuàng)穿刺粉碎清除術(shù)后7 d連續(xù)血腫腔內(nèi)注射不同劑量單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)對(duì)腦出血患者神經(jīng)功能及腦組織神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的影響。方法：根據(jù)入選條件選取應(yīng)用微創(chuàng)穿刺粉碎清除術(shù)治療的嚴(yán)重顱內(nèi)血腫患者18 例作為觀察組、5 例作為對(duì)照組。根據(jù)復(fù)查CT結(jié)果，血腫基本清除后，將觀察組分為2 mg/kg(A組)、0.8 mg/kg(B組)、0.32 mg/kg(C組)3個(gè)亞組，每組6 例，連續(xù)7 d，血腫腔內(nèi)分別注入不同劑量的GM1，對(duì)照組5 例(D組)給予0.9%生理鹽水。采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、臨床神經(jīng)功能缺損程度(ESS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)以及臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)治療效果。觀察注藥前及注藥后不同時(shí)間段神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分的變化。抽吸最后一次液化部分血腫分離腦組織后拔針，將腦組織染色，透射電鏡下觀察腦組織超微結(jié)構(gòu)的變化。結(jié)果：A、B、C組注藥3 d、4 d后NIHSS評(píng)分降低相對(duì)明顯，其中B組的NIHSS評(píng)分降低最為明顯。觀察組ESS評(píng)分高于對(duì)照組，其中B組的ESS評(píng)分變化最大。治療7 d后觀察組總有效率為72.22%，對(duì)照組為20.00%，觀察組總有效率優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)論：全身應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂GM1和腦內(nèi)局部應(yīng)用相比，腦內(nèi)局部用藥療效明顯提高，但局部用藥量增加并未出現(xiàn)療效增強(qiáng)，提示局部用藥量與神經(jīng)功能恢復(fù)并不是正相關(guān)關(guān)系。

微創(chuàng)穿刺粉碎清除術(shù)；單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表；臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

高血壓腦出血病情發(fā)展迅速，救治困難，由于急性期占位效應(yīng)所產(chǎn)生的腦水腫和顱內(nèi)壓增高，導(dǎo)致高病死率、高致殘率。傳統(tǒng)的治療手段主要有積極的降顱壓，保護(hù)血腫周?chē)X組織，控制血壓以及防治各種并發(fā)癥等措施。但這些手段的治療效果并不令人滿意。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)是發(fā)現(xiàn)已久且被公認(rèn)的神經(jīng)保護(hù)藥物，許多實(shí)驗(yàn)已證實(shí)其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)等多種疾病的療效。本研究擬觀察微創(chuàng)穿刺粉碎清除術(shù)后7 d，連續(xù)血腫腔內(nèi)注射不同劑量GM1對(duì)腦出血患者神經(jīng)功能及腦組織神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的影響，為腦出血微創(chuàng)抽吸術(shù)聯(lián)合血腫腔應(yīng)用GM1治療腦出血提供進(jìn)一步的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月—2016年12月應(yīng)用微創(chuàng)穿刺粉碎清除術(shù)治療的嚴(yán)重顱內(nèi)血腫患者23 例，其中男12 例，女11 例；平均年齡64 歲；既往史有高血壓病17 例，糖尿病11 例，冠心病12 例；23 例均有不同程度意識(shí)障礙，淺昏迷7 例，中度昏迷10 例，重度昏迷6 例。所有病例均經(jīng)頭顱CT掃描證實(shí)，血腫位于基底節(jié)區(qū)16 例，腦葉部位2 例，丘腦出血5 例，其中破入腦室10 例。所有病例均有腦室受壓，中線移位。出血量按多田氏公式計(jì)算，60～80 mL19 例，90～110 mL4 例；發(fā)病后6～24 h行微創(chuàng)手術(shù)14 例，24～72 h 9 例。

1.2 方法

使用顱內(nèi)血腫粉碎穿刺針(北京萬(wàn)特?？萍加邢挢?zé)任公司生產(chǎn))，依據(jù)CT定位，穿刺針穿入血腫中心，輕輕抽吸血腫，血腫粉碎液化每天反復(fù)進(jìn)行3 次，根據(jù)復(fù)查CT結(jié)果血腫基本清除后，連續(xù)7 d血腫腔內(nèi)分別注入GM1(山東齊魯制藥廠)2 mg/kg(A組)、0.8 mg/kg(B組)、0.32 mg/kg(C組)，每組6 例，對(duì)照組5 例(D組)給予0.9%生理鹽水。術(shù)后兩組常規(guī)使用抗生素及靜脈點(diǎn)滴神經(jīng)節(jié)苷脂。

1.3 療效評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)和腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(ESS)及臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分。觀察記錄注藥前及注藥后30 min、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h 、1 d、2 d、3 d、4 d、5 d、6 d、7 d評(píng)分及臨床療效的變化。抽吸最后一次液化部分血腫分離腦組織后拔針，將腦組織染色，透射電鏡下觀察腦組織超微結(jié)構(gòu)的變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 采用NIHSS評(píng)分評(píng)估患者治療后不同時(shí)間段的療效

血腫腔內(nèi)注藥后觀察組(A、B、C組)患者NIHSS評(píng)分均有不同程度的降低，對(duì)照組(D組)則無(wú)顯著變化，與對(duì)照組相比，A、B、C組注藥3 d、4 d后NIHSS評(píng)分降低相對(duì)明顯，其中B組的NIHSS評(píng)分降低最為明顯。差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，注藥5 d～7 d后NIHSS評(píng)分變化不大(P>0.05)，觀察各組間比較顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表1)。

2.2 按ESS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者治療后不同時(shí)間段的療效

A、B、C組均有不同程度的變化，觀察組ESS評(píng)分高于對(duì)照組，其中B組的ESS評(píng)分變化最大，與對(duì)照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組各組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表2)。

2.3 各組患者治療7 d后的療效比較

觀察組各組間療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，(P>0.05)。B組與D組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組總有效率為72.22%，對(duì)照組為20.00%，觀察組總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表3，表4)。

表1 不同時(shí)間段各組腦出血患者NIHSS評(píng)分比較分

表2 不同時(shí)間段各組腦出血患者ESS評(píng)分比較分

表3 各組腦出血患者臨床療效比較

表4 腦出血患者臨床療效比較

肉眼觀察各組腦組織均無(wú)明顯改變。光鏡下顯示如下。A組：腦神經(jīng)元和神經(jīng)纖維數(shù)量正常，神經(jīng)纖維輕度水腫。B組：神經(jīng)纖維可見(jiàn)輕度水腫，神經(jīng)元數(shù)量和形態(tài)基本正常。C組：神經(jīng)纖維水腫伴神經(jīng)元輕度腫脹。D組：神經(jīng)纖維明顯水腫，神經(jīng)元數(shù)量減少、體積變小。電鏡下顯示如下。A組：大腦神經(jīng)元核膜完整、線粒體輕度腫脹、膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目有所減少。B組：大腦神經(jīng)元核膜結(jié)構(gòu)清晰、線粒體發(fā)育良好、膠質(zhì)細(xì)胞排列整齊。C組：神經(jīng)元內(nèi)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和游離核蛋白體豐富，微絲數(shù)量減少，線粒體腫脹、嵴絮狀變。D組：神經(jīng)元體積明顯變小，線粒體嵴斷裂，游離核蛋白體消失，核內(nèi)染色體斑塊狀分布。

3 討 論

腦出血發(fā)病早期，血管破裂對(duì)周?chē)M織產(chǎn)生切割、戳刺，血腫形成后對(duì)腦組織、神經(jīng)、血管產(chǎn)生直接爆發(fā)性擠壓、撕裂性破壞[1]，引起頭痛、嘔吐、意識(shí)障礙等一系列臨床癥狀。原發(fā)性損傷主要是占位效應(yīng)所致，如出血發(fā)生在結(jié)構(gòu)疏松的白質(zhì)，腦細(xì)胞和神經(jīng)纖維易移位和變形，如出血發(fā)生在結(jié)構(gòu)緊密的灰質(zhì)，易導(dǎo)致腦細(xì)胞和神經(jīng)纖維破裂與中斷。除此之外，血腫還可引起繼發(fā)性損傷[2]。參照師蔚[3]的研究，本研究選用2 mg/kg，0.8 mg/kg和0.32 mg/kg，三種劑量的GM1分別選擇不同的時(shí)間點(diǎn)觀察觀察組和對(duì)照組的NIHSS評(píng)分和ESS評(píng)分以及實(shí)驗(yàn)結(jié)束后大腦組織的病理結(jié)構(gòu)的變化。一般情況要想追蹤每個(gè)腦卒中患者的臨床神經(jīng)功能缺損情況以及確定治療效果，應(yīng)主要從臨床神經(jīng)功能缺損入手，但由于患者入院時(shí)發(fā)病部位及發(fā)病時(shí)間的不同，患者的初始狀態(tài)不同，ESS評(píng)分主觀性強(qiáng)，不能觀察各組之間神經(jīng)功能的細(xì)微差別，所以運(yùn)用更加精確的神經(jīng)功能評(píng)估方法，比如NIHSS評(píng)分，二者聯(lián)合運(yùn)用有助于我們客觀分析，更有利于我們?cè)u(píng)價(jià)不同干預(yù)因素對(duì)腦出血后神經(jīng)功能缺損恢復(fù)的判斷。由于使用神經(jīng)節(jié)苷脂GM1對(duì)減輕神經(jīng)功能損害和促進(jìn)神經(jīng)組織再生具有重要作用[4]，全身靜脈給藥后80%很快被肝臟代謝，同時(shí)因腦出血發(fā)生后局部或全腦血流量下降，部分老年人存在不同程度的顱內(nèi)血管硬化、管腔狹窄，顱內(nèi)實(shí)際血液供應(yīng)減少，造成受損腦組織灌注不足，對(duì)藥物的吸收、利用形成障礙，也影響藥物發(fā)揮作用；而腦內(nèi)局部給藥則可解決上述不足的問(wèn)題，同時(shí)使局部藥物濃度在相當(dāng)高水平上維持較長(zhǎng)時(shí)間的作用，故可提高藥物的療效。

從實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可以看出，在GM1注入后24 h，觀察組和對(duì)照組之間評(píng)分差別不大，分析原因是因?yàn)樵缙诼樽硪约拔?chuàng)手術(shù)對(duì)腦組織造成相對(duì)較大的損傷，此時(shí)GM1的神經(jīng)修復(fù)作用無(wú)法體現(xiàn)。GM1注入后1～3 d各組神經(jīng)功能評(píng)分值達(dá)高峰，究其原因可能是由于術(shù)后腦細(xì)胞水腫高峰期來(lái)臨，還有其他多種繼發(fā)性損傷因子表達(dá)高峰的來(lái)臨進(jìn)一步加重了神經(jīng)功能的損傷，而此時(shí)血腫周?chē)幬餄舛认鄬?duì)較低，尚不能抑制一些損傷性因子的組織損傷。觀察各組GM1注入后3～7 d神經(jīng)功能評(píng)分均有不同程度下降，尤其是B組下降更明顯，分析可能的原因如下：第一，血腫被抽吸后基本解除了對(duì)周?chē)X組織的擠壓作用，很大程度上減輕了腦細(xì)胞水腫；第二，減少了血液成分崩解產(chǎn)生的一系列化學(xué)性損傷所造成的神經(jīng)元的凋亡；第三，由于連續(xù)給藥，血腫周?chē)毖M織神經(jīng)節(jié)苷脂藥物濃度增大基本達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度，抑制繼發(fā)性損傷性因子的進(jìn)一步生成。GM1注入組病理學(xué)顯示大腦組織神經(jīng)元保留較多，神經(jīng)元核膜結(jié)構(gòu)相對(duì)清晰、線粒體結(jié)構(gòu)完整、膠質(zhì)細(xì)胞排列相對(duì)整齊，推斷GM1可能抑制神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，影響了星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生程度[5]，從而減輕神經(jīng)功能缺損，血腫腔內(nèi)直接給藥相對(duì)容易提高顱內(nèi)GM1的藥物濃度，強(qiáng)化其抑制細(xì)胞凋亡作用，降低星形膠質(zhì)細(xì)胞的異?；罨?。因此，我們認(rèn)為微創(chuàng)血腫抽吸術(shù)聯(lián)合血腫腔局部靶向給藥，可能是目前腦出血治療相對(duì)有效、經(jīng)濟(jì)的治療選擇。

本實(shí)驗(yàn)證實(shí)腦內(nèi)局部應(yīng)用和全身應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂GM1相比，腦內(nèi)局部用藥可明顯提高療效，但局部用藥量增大并未出現(xiàn)療效增強(qiáng)，提示局部用藥量和神經(jīng)功能的恢復(fù)并不是正相關(guān)關(guān)系。但由于組間比較并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示局部給藥濃度對(duì)腦損傷的恢復(fù)還需進(jìn)一步研究，分析原因可能為我們選取的病例數(shù)相對(duì)偏少；腦損傷后腦保護(hù)與血液供應(yīng)密切相關(guān)，還需在保證腦循環(huán)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究。

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[2]賈建平，劉愛(ài)華，李軍杰.全國(guó)腦血管疾病專題研討會(huì)會(huì)議紀(jì)要[J].中華神經(jīng)科雜志，2005，38(2)：126-127.

[3]師蔚.腦內(nèi)局部應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂GM1治療腦出血的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華神經(jīng)外科雜志，2002，18(3)：172.

[4]姚一，陳長(zhǎng)才，卓豫，等.大鼠顱腦損傷后局部血流量變化和神經(jīng)節(jié)苷脂GM1的作用[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2000(17)：373.

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2017-06-02

(本文編輯：張榮梅)

R743.3

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1671-8631(2017)12-0907-03

裴宇恒(1974— )，男，山西省原平市人，碩士學(xué)位，主治醫(yī)師，主要從事腦血管病診療工作。