2型糖尿病使用西格列汀對氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)狀態(tài)的控制及對周圍神經(jīng)病變的影響

趙亞麗

·論著·

2型糖尿病使用西格列汀對氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)狀態(tài)的控制及對周圍神經(jīng)病變的影響

趙亞麗

目的觀察2型糖尿病使用西格列汀對氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)狀態(tài)的控制及對周圍神經(jīng)病變的影響。方法150例2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組75例。對照組給予胰島素+鹽酸二甲雙胍治療，觀察組給予胰島素+西格列汀治療，療程為8周。觀察2組治療前后氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)狀態(tài)的改善情況，并觀察2組治療前后神經(jīng)病變主覺癥狀問卷(TSS)評分、踝肱指數(shù)(ABI)及周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)的變化情況。結(jié)果2組治療后血清超氧化物歧化酶(SOD)活性水平升高，丙二醛(MDA)水平降低，觀察組的改善情況優(yōu)于對照組(P均lt;0.05)；2組治療后的血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和內(nèi)皮素-1(ET-1)顯著降低，觀察組的改善情況優(yōu)于對照組(P均lt;0.05)；2組治療后空腹血糖(FPG)，糖化血紅蛋白蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)均有降低(P均lt;0.05)，觀察組改善情況優(yōu)于對照組(P均lt;0.05)；2組治療后TSS評分系統(tǒng)中刺痛、麻木、感覺異常、灼燒感以及總積分均有降低，觀察組上述指標(biāo)改善情況優(yōu)于對照組(P均lt;0.05)；2組治療后ABI及NCV均有升高，觀察組高于對照組(P均lt;0.05)。結(jié)論2型糖尿病使用西格列汀能夠改善患者臨床癥狀，改善糖脂代謝，提高踝肱指數(shù)，增強(qiáng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，其機(jī)制可能與其抑制機(jī)體氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)有關(guān)。

西格列??；糖尿病周圍神經(jīng)病變；氧化應(yīng)激；炎性反應(yīng)

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病最為常見的慢性并發(fā)癥之一，有研究顯示，有33%～71%的糖尿病患者可發(fā)生周圍神經(jīng)病變，此類患者主要的臨床表現(xiàn)為不同程度的灼燒感及疼痛、感覺異常及肢體麻木等，嚴(yán)重者出現(xiàn)下肢潰瘍壞疽，甚至截肢，嚴(yán)重影響患者工作生活及生活質(zhì)量[1]。相關(guān)研究顯示，糖尿病患者存在的氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)狀態(tài)在糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要的作用，并且與患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸及其治療療效密切相關(guān)[2,3]。胰島素聯(lián)合二甲雙胍目前被認(rèn)為是治療2型糖尿病治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一，該方案雖然在控制患者血糖、血脂方面具有較好的療效，但仍存在一定不足，部分患者預(yù)后改善情況不甚理想[4]。西格列汀作為一種高選擇性DPP-4抑制劑，研究顯示，該藥無論單獨還是與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用均顯示了更加有效的療效，且具有良好的耐受性及安全性[5]。本研究觀察2型糖尿病使用西格列汀對氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)狀態(tài)的控制及對周圍神經(jīng)病變的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月至2016年9月我院收治的150例2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡50～75歲，性別不限，2型糖尿病診斷符合1999 年世界衛(wèi)生組織(WHO)關(guān)于糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)， 糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；(2)單獨胰島素治療情況不理想，入組前HbA1c控制在7.5%～11.9%；空腹血糖gt;7.8 mmol/L；(3)患者及家屬簽署知情同意書，并自愿參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病急性并發(fā)癥(糖尿病酮癥酸中毒等)；合并外傷、中毒、免疫、腰椎疾病等因素造成的周圍神經(jīng)病變、凝血功能障礙、出血傾向、嚴(yán)重肝腎功能障礙、急性心腦血管疾病、惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、造血系統(tǒng)疾病、妊娠或哺乳期女性、認(rèn)知功能障礙、有精神異?；蚱渌窠?jīng)精神系統(tǒng)疾病病史者、治療依從性差者，不能配合檢查者。150例患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組75例。觀察組：男48例，女27例；年齡50～ 68歲，平均年齡(60.3±9.1)歲；糖尿病病程4～ 17年，平均病程(10.5±2.4)年；觀察組：男45例，女30例；年齡51～ 70歲，平均年齡(60.7±8.3)歲；糖尿病病程5～18年，平均病程(10.6±2.0)年。2組年齡、性別比、糖尿病病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 2組均給予常規(guī)治療，包括戒煙戒酒、控制體重，給予糖尿病飲食、合理運動，營養(yǎng)神經(jīng)及改善微循環(huán)治療。對照組在以上基礎(chǔ)上給予胰島素治療，用法為：門冬胰島素30[諾和諾德(中國制藥有限公司)]早晚餐前或者三餐前皮下注射；鹽酸二甲雙胍(江蘇蘇中藥業(yè))，口服，0.25～0.5 g/次，3次/d；觀察組在常規(guī)治療及胰島素基礎(chǔ)上，給予西格列汀治療(杭州默沙東制藥有限公司)，用法：磷酸西格列汀片，100 mg/次，1次/d，血糖控制目標(biāo)：空腹血糖(FPG)lt;7.0 mmol/L，餐后2 h血糖lt;10.0 mmol/L,HbA1clt;6.5%，療程為8周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)檢測2組治療前后的血清超氧化物歧化酶(SOD)活性，丙二醛(MDA)水平，患者均抽取清晨空腹靜脈血，分離血清后再-80℃保存，SOD與MDA檢測試劑盒均購自南京建成生物工程研究所。(2)檢測2組治療前后的血清超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和內(nèi)皮素-1(ET-1)，ET-1測定采用放射性免疫法，試劑盒購自深圳晶美生物技術(shù)公司。(3)檢測2組治療前后FPG、HbA1c、三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)。(4)觀察2組治療前后神經(jīng)病變主覺癥狀問卷(TSS)評分[7,8]，該評分包括麻木、刺痛、灼燒感、感覺異常等四個內(nèi)容，按照嚴(yán)重程度分為無、輕、中、重，分別對應(yīng)0～3分，最后計算TSS總積分。(5)觀察2組治療前后ABI及NCV等相關(guān)指標(biāo)，其中VPT檢測采用Sensioete A200數(shù)字震動感覺閾值檢查儀；NCV檢測包括正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運動傳導(dǎo)速度(MNCV)和感覺傳導(dǎo)速度(SNCV)；ABI檢測包括左側(cè)和右側(cè)踝肱指數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)比較 2組治療后血清超氧化物歧化酶(SOD)活性水平升高，丙二醛(MDA)水平降低，觀察組改善情況優(yōu)于對照組(P均lt;0.05)；2組治療后的血清hs-CRP和ET-1顯著降低，觀察組的改善情況優(yōu)于對照組(P均lt;0.05)。見表1。

組別SOD(U/ml)治療前治療后MDA(μmol/L)治療前治療后hs-CRP(mg/L)治療前治療后ET-1(μmol/L)治療前治療后觀察組64.49±8.5089.11±5.75*12.21±1.239.29±1.10*7.38±1.503.12±0.65*87.30±7.7144.40±4.70*對照組62.61±9.2177.45±6.29*12.26±1.3310.62±1.05*7.41±1.424.47±0.87*87.29±5.5558.28±4.56*t值0.3846.8930.7815.1780.1566.9840.3205.743P值gt;0.05lt;0.05gt;0.05lt;0.05gt;0.05lt;0.05gt;0.05lt;0.05

注：與治療前比較,*Plt;0.05

2.2 2組治療前后血糖、血脂相關(guān)指標(biāo)比較 觀察組的改善情況優(yōu)于對照組(P均lt;0.05)；2組治療后FPG、HbA1c、TG、TC均有降低(P均lt;0.05)，觀察組改善情況優(yōu)于對照組(P均lt;0.05)。見表2。

2.3 2組治療前后TSS 評分的比較 2組治療后TSS評分系統(tǒng)中刺痛、麻木、感覺異常、灼燒感以及總積分均有降低，觀察組上述指標(biāo)改善情況優(yōu)于對照組(Plt;0.05)。見表3。

組別FPG(mmol/L)治療前治療后HbA1c(%)治療前治療后TC(mmol/L)治療前治療后TG(mmol/L)治療前治療后觀察組9.34±1.246.65±0.84*10.19±1.397.15±1.27*5.85±0.564.21±0.49*2.75±0.461.57±0.38*對照組9.20±1.277.72±0.95*10.12±1.378.33±1.33*5.88±0.594.75±0.55*2.79±0.432.05±0.42*t值0.2736.2290.3105.2980.4205.1900.2155.234P值gt;0.05lt;0.05gt;0.05lt;0.05gt;0.05lt;0.05gt;0.05lt;0.05

注：與治療前比較,*Plt;0.05

表3 2組治療前后TSS 評分比較 n=75,分，

注：與治療前比較,*Plt;0.05

2.4 2組治療前后NCV、ABI比較 2組治療后ABI及NCV均有升高(Plt;0.05)，觀察組高于對照組(Plt;0.05)。見表4、5。

表4 2組治療前后NCV比較 n=75,分,

注：與對照組比較,*Plt;0.05

組別右側(cè)踝肱指數(shù)治療前治療后坐側(cè)踝肱指數(shù)治療前治療后觀察組0.72±0.151.12±0.22*0.76±0.151.17±0.24*對照組0.71±0.140.97±0.17*0.75±0.141.03±0.23*t值0.3296.2900.3665.932P值gt;0.05lt;0.05gt;0.05lt;0.05

注：與治療前比較,*Plt;0.05

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變患者由于自身長期的糖代謝異常，多元醇旁路的激活以及糖基化產(chǎn)物沉積等導(dǎo)致周圍神經(jīng)水腫壞死，可影響外周神經(jīng)傳導(dǎo)速度，通過神經(jīng)電生理檢測可顯示出患者正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運動傳導(dǎo)速度和感覺傳導(dǎo)速度顯著降低。ABI及NCV在評估DPN患者病情中應(yīng)用廣泛，能夠作為早期篩查糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生以及評估患者死亡風(fēng)險的重要指標(biāo)[1,9]。相關(guān)研究顯示，糖尿病患者存在的異常的高血糖波動以及糖脂代謝紊亂，可引起機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)[10,11]，而此類異常狀態(tài)目前被認(rèn)為是糖尿病并發(fā)癥(糖尿病周圍神經(jīng)病，糖尿病腎病等)的重要基礎(chǔ)，并且與患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸及其治療療效密切相關(guān)[2,3]。氧化應(yīng)激是指在外界致病因素作用下，機(jī)體中的氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡，引起氧自由基生成過多及、清除減少，導(dǎo)致活性氧(ROS)在體內(nèi)蓄積引起組織器官的脂質(zhì)過氧化損害。SOD、MAD是常用的評價機(jī)體氧化應(yīng)激的常用指標(biāo)，SOD是一種抗氧化酶，能夠清除機(jī)體內(nèi)過多的氧自由基，為機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)[8]。MDA屬于氧化系統(tǒng)，是一種脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，其含量高低直接反映了機(jī)體氧自由基含量的高低。此外，炎性反應(yīng)亦參與了糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展，hs-CRP是一種評價機(jī)體炎性反應(yīng)的非特異生化標(biāo)記物，該因子能夠誘導(dǎo)IL-6、TNF-α等炎性因子釋放，加重胰島素抵抗，誘導(dǎo)氧自由基產(chǎn)生，增加糖脂代謝紊亂，還能夠誘導(dǎo)血小板激活，加重周圍組織微循環(huán)障礙[8]。ET-1是一種反映血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的血管活性腸肽，亦是炎性反應(yīng)的重要標(biāo)記物，當(dāng)血管內(nèi)皮受到損傷后，ET-1合成顯著增加，引起血管血管痙攣收縮，導(dǎo)致局部組織缺血缺氧，加重周圍血管神經(jīng)的微循環(huán)障礙[12]。

臨床糖尿病伴有慢性并發(fā)癥的患者較為特殊，英國前瞻性糖尿病研究(UKPD)顯示，糖尿病患者確診時機(jī)體胰島B細(xì)胞功能已經(jīng)減少1/2，在合并有并發(fā)癥的患者中其損害比例則更高[13]?！吨袊?型糖尿病防治指南(2013年版)》[6]中則指出，對于合并有并發(fā)癥的患者應(yīng)當(dāng)及早給予胰島素治療，加強(qiáng)血糖控制，以改善患者預(yù)后，在單用胰島素控制不滿意后，可配合口服降糖藥物治療。二甲雙胍目前是治療2型糖尿病的最理想首選降糖藥，目前國內(nèi)外指南均將其作為治療2型糖尿病的一線用藥[6]。該藥雖然在控制患者血糖、血脂方面具有較好的療效，但仍存在一定不足，部分患者存在耐受性問題，且預(yù)后改善情況不甚理想。西格列汀是一種全新的口服降糖藥物，屬于高選擇性二肽?；拿?(DPP-4)抑制劑，相關(guān)研究顯示，西格列汀較二甲雙胍具有更好的療效，且具有更好的安全性和耐受性[14]。該藥能夠通過增加活性腸促胰島素水平，發(fā)揮降低糖尿病患者的血糖的功能，該藥在降低血糖的同時，還能夠避改善血脂代謝，避免體質(zhì)量增加，在降低各種心血管風(fēng)險方面亦具有良好的功效。此外，相關(guān)動物實驗研究顯示，西格列汀能夠緩解2型糖尿病模型大鼠的氧化應(yīng)激及炎性狀態(tài)[15]。相關(guān)研究顯示，糖尿病患者機(jī)體中的氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)與高血糖異常波動密切相關(guān)，高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可引起血管內(nèi)皮功能障礙，血管內(nèi)皮損傷后可誘導(dǎo)炎性反應(yīng)發(fā)生，形成惡性循環(huán)后，促進(jìn)糖尿病各種并發(fā)癥的發(fā)生[16]。此外，血脂代謝紊亂亦能夠引起氧自由基增加，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎性反應(yīng)，亦對患者周圍神經(jīng)病變發(fā)生起到促進(jìn)作用[17]。西格列汀能夠通過有效控制異常的高血糖波動，改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)血脂代謝，從而緩解患者的氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)狀態(tài)，對患者預(yù)后起到改善效應(yīng)[18]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后血清SOD活性水平升高， MDA水平降低，觀察組的改善情況優(yōu)于對照組；2組治療后的血清hs-CRP和ET-1顯著降低，觀察組的改善情況優(yōu)于對照組；2組治療后血脂血糖水平均有降低，觀察組改善情況優(yōu)于對照組；2組治療后癥狀均有改善，觀察組改善情況優(yōu)于對照組；2組治療后ABI及NCV均有升高，觀察組高于對照組。提示2型糖尿病使用西格列汀能夠改善患者臨床癥狀，改善糖脂代謝，提高踝肱指數(shù)，增強(qiáng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，其機(jī)制可能與其抑制機(jī)體氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)有關(guān)。

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Effectsofsitagliptinonoxidativestress,inflammatoryreactionsandperipheralneuropathyofpatientswithtype2diabetesmellitus

ZHAOYali.

HongquanHospitalofYangzhouCity,Jiangsu,Yangzhou225200,China

ObjectiveTo observe the effects of sitagliptin on oxidative stress,inflammatory reactions and peripheral neuropathy in treatment of type 2 diabetes mellitus.MethodsOne hundred and fifty patients with type 2 diabetes peripheral neuropathy were randomly divided into observation group (n=75) and control group (n=75).The patients in control group were treated by insulin+metformin hydrochloride,however,the patients in observation group were treated by insulin+sitagliptin,with a treatment course of 8 weeks for both groups.The changes of oxidative stress,inflammatory reactions,and symptoms scoring system (TSS) score,ankle brachial index (ABI) and peripheral nerve conduction velocity (NCV) before and after treatment were observed and compared between two groups.ResultsAfter treatment the levels of superoxide dismutase (SOD) activity were increased,however,the levels of malondialdehyde were decreased for both groups,but the improvement degree in observation group was superior to that in control group (Plt;0.05). After treatment the levels of serum hypersensitive C reactive protein (hs-CRP) and endothelin 1 (ET 1) were significantly decreased in both groups,but the improvement degree in observation group was superior to that in control group (Plt;0.05).Moreover the levels of fasting plasma glucose (FPG), glycosylated hemoglobin (HbA1c) protein,triglyceride (TG),cholesterol (TC) were decreased after treatment in both groups, however, the improvement degree in observation group was superior to that in control group (Plt;0.05). In TSS scoring system, stabbing pain, numbness, paresthesia, burning sensation and total integral were decreased after treatment, but the improvement degree in observation group was superior to that in control group (Plt;0.05).Besides the levels of ABI and NCV were increased after treatment for both groups, however,the levels of ABI and NCV in observation group were significantly higher than those in control group (Plt;0.05).ConclusionThe application of sitagliptin in treatment of type 2 diabetes mellitus can improve patients’ clinical symptoms and improve glucolipid metabolism,and can increase ankle brachial index,enhance nerve conduction velocity,and its action mechanism may be related with its inhibitory effects on oxidative stress and inflammatory reactions.

sitagliptin; diabetic perineuropathy;oxidative stress; inflammatory reaction

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.23.007

225200 江蘇省揚州市洪泉醫(yī)院

R 587.1

A

1002-7386(2017)23-3550-04

2017-06-11)