• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    瑞巴派特對(duì)阿司匹林損傷大鼠小腸黏膜通透性的保護(hù)作用

    2017-12-08 05:58:58崔梅花
    關(guān)鍵詞:瑞巴派通透性小腸

    楊 成, 崔梅花, 梁 君, 李 靜

    北京大學(xué)航天臨床醫(yī)學(xué)院消化科,北京 100049

    瑞巴派特對(duì)阿司匹林損傷大鼠小腸黏膜通透性的保護(hù)作用

    楊 成, 崔梅花, 梁 君, 李 靜

    北京大學(xué)航天臨床醫(yī)學(xué)院消化科,北京 100049

    目的探討瑞巴派特對(duì)阿司匹林致大鼠小腸黏膜損傷的保護(hù)作用及其可能的機(jī)制。方法將30只Wistar大鼠隨機(jī)平均分為空白對(duì)照組、阿司匹林損傷組和低、中、高劑量瑞巴派特保護(hù)組。采用阿司匹林150 mg·kg-1·d-1灌胃,連續(xù)14 d,瑞巴派特組在每次造模前30 min給予保護(hù)。觀察小腸黏膜組織病理和超微結(jié)構(gòu)改變,檢測(cè)黏膜髓過(guò)氧化物酶(MPO)、黏蛋白2(MUC2)水平,采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)緊密連接蛋白ZO-1和Occludin表達(dá),檢測(cè)血清D-乳酸水平。結(jié)果阿司匹林組小腸黏膜損傷,黏膜MPO、血清D-乳酸增加(P<0.05),MUC2、ZO-1和Occludin表達(dá)量減少(P<0.05),瑞巴派特可不同程度緩解以上改變。結(jié)論瑞巴派特對(duì)阿司匹林損傷小腸黏膜通透性具有保護(hù)作用,其機(jī)制可能包括減輕炎癥、增加MUC2的分泌、保護(hù)細(xì)胞緊密連接蛋白ZO-1和Occludin。

    瑞巴派特;阿司匹林;緊密連接蛋白;腸黏膜通透性

    以阿司匹林和吲哚美辛等為代表的非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)廣泛應(yīng)用于臨床,由其導(dǎo)致的NSAIDs相關(guān)胃腸疾病也備受關(guān)注。以往臨床主要關(guān)注胃黏膜損傷,隨著小腸疾病診斷技術(shù)的發(fā)展,越來(lái)越多報(bào)道證實(shí),小腸損傷也很普遍[1]。而臨床早期常常沒(méi)有明顯的癥狀,主要表現(xiàn)為亞臨床腸病,因此也容易被忽略,部分發(fā)展為嚴(yán)重并發(fā)癥才被發(fā)現(xiàn)[2]。NSAIDs致胃黏膜損傷和小腸黏膜損傷的具體機(jī)制也不一致[3]。臨床上使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和H2受體拮抗劑治療通常對(duì)胃黏膜損傷有很好的保護(hù)作用,但對(duì)小腸黏膜損傷的保護(hù)作用存在一定爭(zhēng)議[4-5]。本實(shí)驗(yàn)旨在研究瑞巴派特對(duì)阿司匹林致大鼠小腸黏膜損傷的保護(hù)作用及其可能的機(jī)制。

    1 材料與方法

    1.1實(shí)驗(yàn)材料

    1.1.1 試劑和藥物:阿司匹林(德國(guó)拜耳醫(yī)療);瑞巴派特(浙江遠(yuǎn)力健藥業(yè)有限責(zé)任公司);MPO和MUC2 ELISA測(cè)試盒(Cloud-Clone Corp公司);ZO-1和Occludin一抗(Introvigen公司);D-乳酸試劑盒(美國(guó)Biovision公司)。

    1.1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:雌性Wistar大鼠(體質(zhì)量180~200 g)30只,購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司,飼養(yǎng)于北京大學(xué)人民醫(yī)院SPF級(jí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,室溫20~25 ℃,濕度約55%,12 h晝夜循環(huán)。

    1.2實(shí)驗(yàn)方法

    1.2.1 動(dòng)物分組及干預(yù):30只大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組、阿司匹林組(ASA組)、低劑量瑞巴派特組(LRG組)、中劑量瑞巴派特組(MRG組)、高劑量瑞巴派特組(HRG組),每組6只,分籠飼養(yǎng)。阿司匹林粉末以質(zhì)量濃度為5 g/L的羧甲基纖維素鈉溶液制成懸浮液,瑞巴派特溶于生理鹽水。LRG、MRG、HRG組大鼠分別予瑞巴派特劑量為30 mg/kg、100 mg/kg、200 mg/kg溶液1 ml灌胃,空白對(duì)照組和ASA組予等劑量生理鹽水灌胃。30 min后,LRG、MRG、HRG組和ASA組大鼠予阿司匹林劑量為150 mg/kg懸浮液1 ml灌胃,空白對(duì)照組予同樣劑量羧甲基纖維素鈉溶液灌胃。以上灌胃流程持續(xù)重復(fù)14 d,于第15天在質(zhì)量濃度為20 g/L的異氟烷麻醉機(jī)(型號(hào):MSS-3)麻醉下取材,沿腹中線(xiàn)剪開(kāi),距回盲部5 cm處分別取1 cm回腸用于HE、PAS、IHC染色。

    1.2.2 小腸黏膜HE染色和病理?yè)p傷評(píng)分:將小腸組織用質(zhì)量濃度為40 g/L的中性甲醛固定24 h,常規(guī)脫水、透明、石蠟包埋、切片,HE染色,光鏡下觀察小腸組織的病理學(xué)變化,參照Chiu腸黏膜損傷評(píng)分法進(jìn)行病理?yè)p傷評(píng)分[6]。

    1.2.3 小腸黏膜PAS染色:常規(guī)質(zhì)量濃度為40 g/L的中性甲醛固定,脫水包埋,切片,蒸餾水浸洗,過(guò)碘酸溶液染色,沖洗,樣本置于Schiff Reagent染色,沖洗,蘇木素復(fù)染。光鏡下觀察。

    1.2.4 緊密連接蛋白ZO-1和Occludin免疫組織化學(xué)染色:石蠟切片脫蠟,抗原修復(fù),封閉,加ZO-1抗體(1∶150)或Occludin抗體(1∶150)4 ℃過(guò)夜,PBS沖洗,加二抗,PBS沖洗,DAB顯色,鏡下控制顯色時(shí)間,蘇木精復(fù)染、脫水、透明、樹(shù)膠封片。結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)分[7]。

    1.2.5 黏膜MPO和MUC2含量檢測(cè):取適量小腸組織,于預(yù)冷PBS中清洗去除血液,稱(chēng)重后備用。將組織塊移入玻璃勻漿器,加入5~10 ml預(yù)冷PBS在冰上進(jìn)行充分研磨。得到的勻漿液反復(fù)凍融2次。將制備好的勻漿液于5 000×g離心5 min,留取上清,分別按照MPO和MUC2試劑盒進(jìn)行檢測(cè),用酶標(biāo)儀(型號(hào):iMark)在450 nm波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度值,按標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)計(jì)算樣品濃度。

    1.2.6 小腸黏膜透射電鏡檢測(cè):距回盲部5 cm處切取面積約1 mm3的回腸,置于質(zhì)量濃度為30 g/L的戊二醛溶液,清洗,質(zhì)量濃度為10 g/L的鋨酸固定,脫水,包埋,聚合,超薄切片,檸檬酸鉛染色,水洗干燥后透射電鏡(型號(hào):FEI TECNAI SPIRIT)觀察,照相。

    1.2.7 血清D-乳酸含量:將大鼠置于質(zhì)量濃度為20 g/L的異氟烷維持麻醉下,沿腹中線(xiàn)剪開(kāi),采取下腔靜脈血3 ml于EDTA抗凝管中,2 000 r/min離心20 min,取上清液于EP管中,-80 ℃冰箱凍存?zhèn)溆?。具體步驟按照D-乳酸試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行,在450 nm波長(zhǎng)下測(cè)定分光光度值,按標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)計(jì)算樣品濃度。

    2 結(jié)果

    2.1瑞巴派特對(duì)阿司匹林引起小腸損傷的影響空白對(duì)照組:小腸黏膜上皮結(jié)構(gòu)完整,形態(tài)正常,未見(jiàn)糜爛和潰瘍;ASA組:小腸部分絨毛脫落,可見(jiàn)壞死、糜爛及潰瘍形成,固有層炎細(xì)胞浸潤(rùn);給予瑞巴派特保護(hù)后,損傷程度較ASA組有不同程度的減輕。使用Chiu評(píng)分系統(tǒng),我們半定量評(píng)估了大鼠的損傷程度,ASA組為(4.2±0.54)明顯高于空白對(duì)照組(0.78±0.39)(P<0.05)。MRG組為(2.2±0.54)和HRG組(1.99±0.54)明顯低于ASA組(P<0.05),LRG組(3.52±0.54)略低于ASA組,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ASA組相比空白對(duì)照組,炎性指標(biāo)MPO的表達(dá)量明顯增加(13.18±3.44)ng/mg(P<0.05)。不同劑量的瑞巴派特組,MPO的表達(dá)均明顯降低(P<0.05,見(jiàn)圖1)。

    2.2瑞巴派特對(duì)小腸黏膜MUC2含量的影響ASA組使小腸黏膜MUC2蛋白含量(0.81±0.70)明顯減少(P<0.05),而HRG組能夠顯著增加MUC2含量(2.34±0.92)(P<0.05),而LRG組和MRG組沒(méi)有明顯的增加(P>0.05)。另外,通過(guò)過(guò)碘酸-雪夫染色可見(jiàn)分泌MUC2的杯狀細(xì)胞,ASA組的杯狀細(xì)胞數(shù)量明顯下降,排列紊亂。而給予不同劑量的瑞巴派特保護(hù)后,杯狀細(xì)胞數(shù)量逐漸增多,排列逐步恢復(fù)正常(見(jiàn)圖2)。

    2.3緊密連接蛋白ZO-1和Occludin的變化各組免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示,空白對(duì)照組緊密連接蛋白ZO-1和Occludin完整地分布于小腸黏膜上皮細(xì)胞膜,均表達(dá)為棕褐色強(qiáng)信號(hào)。ASA損傷組腸黏膜ZO-1蛋白染色評(píng)分(2.50±0.548)較空白對(duì)照組(6.33±0.516)明顯減少(P<0.05)。LRG組、MRG組和HRG組的ZO-1蛋白染色評(píng)分分別為3.50±0.548、4.50±0.837、5.83±0.983,較ASA組明顯增加(P<0.05)。ASA損傷組腸黏膜Occludin蛋白染色評(píng)分(2.00±1.095)較空白對(duì)照組(6.83±0.408)減少(P<0.05)。MRG組(4.17±0.983)和HRG組(6.50±0.548)的Occludin蛋白染色評(píng)分,較ASA組明顯增加(P<0.05),而LRG組(2.33±0.516)與ASA組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見(jiàn)圖3)。

    注:1:空白對(duì)照組;2:ASA組;3:LRG組;4:MRG組;5:HRG組。與1比較,aP<0.05;與2比較,bP<0.05。

    注:1:空白對(duì)照組;2:ASA組;3:LRG組;4:MRG組;5:HRG組。與1比較,aP<0.05;與2比較,bP<0.05。圖2 小腸黏膜MUC2表達(dá)和PAS染色(100×) A:各組小腸MUC2蛋白的表達(dá)量;B:空白對(duì)照組;C:ASA組;D:LRG組;E:MRG組;F:HRG組Fig 2 Expression of MUC2 in small intestines and the PAS stain (100×) A: the expression of MUC2 protein in each group; B: control group; C: ASA group; D: LRG group; E: MRG group; F: HRG group

    2.4小腸黏膜上皮超微結(jié)構(gòu)的改變空白對(duì)照組小腸黏膜上皮微絨毛排列整齊,上皮細(xì)胞間的緊密連接正常。給予阿司匹林后小腸黏膜的微絨毛變短、減少,排列紊亂、稀疏,細(xì)胞緊密連接間隙增寬。MRG組和HRG組微絨毛和細(xì)胞緊密連接間隙得到很大改善,接近空白對(duì)照組,而LRG組改善不明顯(見(jiàn)圖4)。

    2.5腸道通透性的變化檢測(cè)血清中D-乳酸反映腸道通透性改變,在空白對(duì)照組中,血清D-乳酸的濃度為(1.58±0.48)mmol/L,而ASA組為(4.61±1.71)mmol/L,腸道黏膜受損,通透性較空白對(duì)照組明顯升高(P<0.05)。MRG組(3.50±0.90)mmol/L和HRG組(3.08±0.87)mmol/L,D-乳酸水平較ASA組明顯下降(P<0.05),LRG組(2.12±0.83)mmol/L較ASA組無(wú)明顯減少(P>0.05,見(jiàn)圖5)。

    3 討論

    目前認(rèn)為,阿司匹林等NSAIDs類(lèi)藥致小腸黏膜損傷的機(jī)制主要包括:一方面,阿司匹林等NSAIDs抑制環(huán)氧合酶(COX)尤其是COX-1的活性,減少了內(nèi)源性前列腺素的合成與釋放,破壞腸上皮黏膜的屏障作用[8]。另一方面,NSAIDs通過(guò)腸道、血流和膽道集聚在小腸,對(duì)小腸黏膜細(xì)胞造成刺激作用[9]。若持續(xù)接觸藥物,腸黏膜上皮細(xì)胞的通透性將會(huì)增加。正常腸道中有許多的腸道菌群,細(xì)菌分泌的內(nèi)毒素將會(huì)滲透黏膜細(xì)胞到達(dá)腸道黏膜固有層,激活機(jī)體的免疫系統(tǒng),使炎癥細(xì)胞聚集到腸黏膜損傷部位。長(zhǎng)期使用NSAIDs通過(guò)以上可能的機(jī)制逐漸導(dǎo)致小腸黏膜潰瘍、出血、狹窄甚至穿孔。阿司匹林與其他NSAIDs致病機(jī)制不完全一致,沒(méi)有肝腸循環(huán),其損傷程度也較小。腸黏膜通透性的增加是阿司匹林致小腸黏膜損傷的早期改變,也是其引起腸病的起始環(huán)節(jié)。

    圖3 ZO-1和Occludin蛋白的免疫組織化學(xué)染色(400×) A:空白對(duì)照組;B:ASA組;C:LRC組;D:MRC組;E:HRC組

    注:黑色箭頭標(biāo)記微絨毛,白色箭頭標(biāo)記上皮細(xì)胞間的緊密連接。

    注:與Control組比較,aP<0.05;與ASA組比較,bP<0.05。

    瑞巴派特作為黏膜保護(hù)劑由于其同時(shí)具有增加內(nèi)源性前列腺素、促進(jìn)黏液的分泌、清除黏膜上皮細(xì)胞氧自由基、促進(jìn)黏膜再生等作用,使其在防治阿司匹林等NSAIDs導(dǎo)致的腸病中被逐漸重視[10]。雖然瑞巴派特在臨床上廣泛應(yīng)用,但其對(duì)黏膜屏障影響的機(jī)制尚未闡明。腸黏膜MPO水平能代表其炎癥程度,本研究中MPO的改變與病理結(jié)果基本一致,均表明瑞巴派特能顯著減輕阿司匹林導(dǎo)致小腸黏膜損傷后的炎癥程度。

    由腸黏液層、上皮細(xì)胞及其間的細(xì)胞連接復(fù)合體組成的機(jī)械屏障是抵御各種毒素、有害物質(zhì)及致病菌入侵機(jī)體的第一道且是最重要的屏障,對(duì)維持腸道正常功能起重要作用[11]。MUC2主要由杯狀細(xì)胞分泌,是構(gòu)成腸黏液層的主要物質(zhì),是一種高度糖基化的大分子量黏蛋白,覆蓋于腸上皮細(xì)胞頂端,在潤(rùn)滑腸道、為腸內(nèi)抗菌蛋白及共生菌群提供黏附位點(diǎn)、抵御腸內(nèi)致病菌及有害物質(zhì)入侵等方面發(fā)揮著重要功能[12]?,F(xiàn)已有多種研究證實(shí),使用阿司匹林等NSAIDs可導(dǎo)致黏液層變薄,使得腸內(nèi)細(xì)菌和毒素更加容易接觸腸上皮細(xì)胞,隨著屏障功能進(jìn)一步破壞,侵襲力也成瀑布式增加,造成惡性循環(huán)[13-15]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)合對(duì)杯狀細(xì)胞特異性的PAS染色和MUC2定量研究表明,不同濃度的瑞巴派特能保護(hù)被阿司匹林破壞的杯狀細(xì)胞,使MUC2的表達(dá)量顯著增加,恢復(fù)一定程度腸道黏液層的完整性。

    腸上皮細(xì)胞間的有多種連接,其中以緊密連接最為重要,它能封閉細(xì)胞間隙,防止腸腔有害物質(zhì)自由穿過(guò)上皮層,對(duì)調(diào)節(jié)腸道黏膜通透性起重要作用[16]。緊密連接以ZO-1和Occludin蛋白最為重要,Occludin與ZO-1相互作用后能調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳導(dǎo)途徑,改變肌動(dòng)蛋白收縮性,影響細(xì)胞間緊密連接的裝配與功能,調(diào)節(jié)其通透性[17]。在本研究中,應(yīng)用阿司匹林造模后,大鼠小腸組織中緊密連接蛋白ZO-1和Occludin表達(dá)量均明顯下降,導(dǎo)致連接復(fù)合體破壞,腸黏膜通透性增加。而不同劑量的瑞巴派特保護(hù)組中ZO-1和Occludin表達(dá)量較損傷組明顯上調(diào)。同時(shí),通過(guò)透射電鏡也可以看出瑞巴派特保護(hù)組中小腸黏膜上皮細(xì)胞間的縫隙也較損傷組減小,說(shuō)明瑞巴派特對(duì)阿司匹林致小腸黏膜損傷的保護(hù)機(jī)制與上調(diào)緊密連接蛋白ZO-1和Occludin有關(guān),這與Lai等[18]的結(jié)果一致。

    另外,本研究中選用D-乳酸水平進(jìn)一步證實(shí)了瑞巴派特對(duì)腸道黏膜通透性的改變作用。大鼠體內(nèi)D-乳酸是腸道內(nèi)細(xì)菌的代謝產(chǎn)物,而其他組織不產(chǎn)生D-乳酸,故血清中的D-乳酸可以認(rèn)為是來(lái)源于腸道。由于大鼠體內(nèi)缺乏代謝D-乳酸的D-乳酸脫氫酶,當(dāng)給予阿司匹林后,腸道黏膜屏障受損,腸道通透性增加,D-乳酸就能通過(guò)受損的黏膜進(jìn)入血液,所以,血液中D-乳酸的水平可以作為腸黏膜屏障損傷和其通透性改變的良好指標(biāo)[19]。本研究中ASA組中小腸黏膜通透性最高,而不同濃度瑞巴派特組黏膜通透性隨藥物濃度升高而逐漸降低,作用呈濃度依賴(lài)性,與瑞巴派特對(duì)ZO-1和Occludin的影響相一致,進(jìn)一步說(shuō)明緊密連接與細(xì)胞通透性的密切關(guān)系。

    綜上所述,瑞巴派特對(duì)阿司匹林誘導(dǎo)小腸黏膜損傷有較好的保護(hù)作用,其機(jī)制可能包括:在阿司匹林損傷小腸黏膜早期減輕炎癥反應(yīng)、增加黏蛋白MUC2的分泌、保護(hù)細(xì)胞緊密連接蛋白ZO-1和Occludin,在一定程度上降低了阿司匹林誘導(dǎo)的小腸黏膜通透性的增加,保障了小腸黏膜屏障的完整性,從而防止小腸黏膜進(jìn)一步的損傷。

    [1] Fujimori S, Sakamoto C. Actual status and vision of NSAIDs-induced intestinal injuries [J]. Nihon Rinsho, 2011, 69(6): 1075-1082.

    [2] Park SC, Chun HJ, Kang CD, et al. Prevention and management of non-steroidal anti-inflammatory drugs-induced small intestinal injury [J]. World J Gastroenterol, 2011, 17(42): 4647-4653.

    [3] Takeuchi K, Satoh H. NSAID-induced small intestinal damage--roles of various pathogenic factors [J]. Digestion, 2015, 91(3): 218-232.

    [4] Wallace JL, Syer S, Denou E, et al. Proton pump inhibitors exacerbate NSAID-induced small intestinal injury by inducing dysbiosis [J]. Gastroenterology, 2011, 141(4): 1314-1322, e1-e5.

    [5] Edogawa S, Takeuchi T, Kojima Y, et al. Current topics of strategy of NSAID-induced small intestinal lesions [J]. Digestion, 2015, 92(2): 99-107.

    [6] Chiu CJ, McArdle AH, Brown R, et al. Intestinal mucosal lesion in low-flow states. I. A morphological, hemodynamic, and metabolic reappraisal [J]. Arch Surg, 1970, 101(4): 478-483.

    [7] 許良中, 楊文濤. 免疫組織化學(xué)反應(yīng)結(jié)果的判斷標(biāo)準(zhǔn)[J]. 中國(guó)癌癥雜志, 1996, 6(4): 229-231.

    [8] Wallace JL. NSAID gastropathy and enteropathy: distinct pathogenesis likely necessitates distinct prevention strategies [J]. Br J Pharmacol, 2012, 165(1): 67-74.

    [9] Mayo SA, Song YK, Cruz MR, et al. Indomethacin injury to the rat small intestine is dependent upon biliary secretion and is associated with overgrowth of enterococci [J]. Physiol Rep, 2016, 4(6). pii: e12725.

    [10] Kurokawa S, Katsuki S, Fujita T, et al. A randomized, double-blinded, placebo-controlled, multicenter trial, healing effect of rebamipide in patients with low-dose aspirin and/or non-steroidal anti-inflammatory drug induced small bowel injury [J]. J Gastroenterol, 2014, 49(2): 239-244.

    [11] Scaldaferri F, Pizzoferrato M, Gerardi V, et al. The gut barrier: new acquisitions and therapeutic approaches [J]. J Clin Gastroenterol, 2012, 46 Suppl: S12-S17.

    [12] Johansson ME, Ambort D, Pelaseyed T, et al. Composition and functional role of the mucus layers in the intestine [J]. Cell Mol Life Sci, 2011, 68(22): 3635-3641.

    [13] Iwai T, Ichikawa T, Kida M, et al. Vulnerable sites and changes in mucin in the rat small intestine after non-steroidal anti-inflammatory drugs administration [J]. Dig Dis Sci, 2010, 55(12): 3369-3376.

    [14] Satoh H, Amagase K, Takeuchi K. Mucosal protective agents prevent exacerbation of NSAID-induced small intestinal lesions caused by antisecretory drugs in rats [J]. J Pharmacol Exp Ther, 2014, 348(2): 227-235.

    [15] Choudry HA, Mavanur A, O'Malley ME, et al. Chronic anti-inflammatory drug therapy inhibits gel-forming mucin production in a murine xenograft model of human pseudomyxoma peritonei [J]. Ann Surg Oncol, 2012, 19(5): 1402-1409.

    [16] Shen L, Weber CR, Raleigh DR, et al. Tight junction pore and leak pathways: a dynamic duo [J]. Annu Rev Physiol, 2011, 73: 283-309.

    [17] Zhang S, Zheng S, Wang X, et al. Carbon monoxide-releasing molecule-2 reduces intestinal epithelial tight-junction damage and mortality in septic rats [J]. PLoS One, 2015, 10(12): e145988.

    [18] Lai Y, Zhong W, Yu T, et al. Rebamipide promotes the regeneration of aspirin-induced small-intestine mucosal injury through accumulation of β-Catenin [J]. PLoS One, 2015, 10(7): e0132031.

    [19] Sun YJ, Cao HJ, Jin Q, et al. Effects of penehyclidine hydrochloride on rat intestinal barrier function during cardiopulmonary bypass [J]. World J Gastroenterol, 2011, 17(16): 2137-2142.

    (責(zé)任編輯:馬 軍)

    ProtectiveeffectofRebamipideonthesmallintestinalpermeabilityinratswithAspirin-induced

    YANG Cheng, CUI Meihua, LIANG Jun, LI Jing

    Department of Gastroenterology, Peking University Aerospace School of Clinical Medicine, Beijing 100049, China

    ObjectiveTo investigate the protective effect of Rebamipide on small intestinal permeability Aspirin-induced in rats and its possible mechanism.MethodsThirty Wistar rats were randomly and equally divided into control group, Aspirin-injuried group and low-dose, middle-dose, high-dose Rebamipide treated group. Rats were administered Aspirin (150·kg-1·d-1, p.o.) for 14 days except for control group. Rebamipide was given 30 min before the administration of Aspirin except for Aspirin in injuried group and control group. Small intestinal tissues were observed for histopathoclogic and ultrastructural pathology changes and expressions of MPO and MUC2 were determined by ELISA. Immunohistochemistry was used to detect the distribution and expressions of intestinal epithelial tight junction protein ZO-1 and Occludin. The expression of D-lactate was examined.ResultsAspirin produced lesions in small intestine, accompanied with the increase of MPO and D-lactate (P<0.05), with decrease of MUC2, ZO-1 and Occludin (P<0.05). Rebamipide could protect these changes to some extent.ConclusionRebamipide protects against Aspirin-induced changes of the small intestinal permeability, probably by alleviating inflammation, increasing MUC2 and protecting tight junction protein.

    Rebamipide; Aspirin; Tight junction protein; Intestinal permeability

    航天中心醫(yī)院特色臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展科研項(xiàng)目(YN201604)

    楊成,在讀碩士,E-mail: pkuyc66@163.com

    崔梅花,主任醫(yī)師,副教授,研究方向:幽門(mén)螺桿菌、胃癌發(fā)病機(jī)制及炎癥性腸病。E-mail: cuimeih@sina.com

    10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.016

    R574.5

    A

    1006-5709(2017)11-1258-05

    2017-01-10

    猜你喜歡
    瑞巴派通透性小腸
    瑞巴派特防治腸道黏膜損傷的研究進(jìn)展
    灌肉
    瑞巴派特片聯(lián)合雷貝拉唑治療胃潰瘍及活動(dòng)性胃炎的臨床療效觀察
    用好小腸經(jīng),可整腸除濕熱
    甲基苯丙胺對(duì)大鼠心臟血管通透性的影響初探
    一根小腸一頭豬
    瑞巴派特藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展
    紅景天苷對(duì)氯氣暴露致急性肺損傷肺血管通透性的保護(hù)作用
    豬殺菌/通透性增加蛋白基因siRNA載體構(gòu)建及干擾效果評(píng)價(jià)
    成人先天性小腸旋轉(zhuǎn)不良長(zhǎng)期誤診1例
    999久久久国产精品视频| 午夜91福利影院| 一级毛片精品| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 亚洲av片天天在线观看| 热99国产精品久久久久久7| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 国产精品1区2区在线观看.| 欧美亚洲日本最大视频资源| 久久久久亚洲av毛片大全| 亚洲成人免费av在线播放| avwww免费| 久久精品影院6| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 中文字幕人妻丝袜制服| 又大又爽又粗| 操美女的视频在线观看| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 黄色丝袜av网址大全| 人人澡人人妻人| 日韩免费高清中文字幕av| 男女高潮啪啪啪动态图| 人妻久久中文字幕网| 色综合欧美亚洲国产小说| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 欧美精品啪啪一区二区三区| 老司机亚洲免费影院| 可以在线观看毛片的网站| 黄片播放在线免费| 日日夜夜操网爽| 久久精品国产综合久久久| 757午夜福利合集在线观看| 欧美成人午夜精品| 欧美一区二区精品小视频在线| 亚洲成人免费av在线播放| av天堂在线播放| 午夜影院日韩av| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 免费av毛片视频| 国产三级黄色录像| 欧美成人性av电影在线观看| 国产精品偷伦视频观看了| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 亚洲精品国产色婷婷电影| 精品国产国语对白av| 一级黄色大片毛片| 久久婷婷成人综合色麻豆| 亚洲 国产 在线| 欧美日韩精品网址| 黄色怎么调成土黄色| 操美女的视频在线观看| 黄色片一级片一级黄色片| 中文欧美无线码| 欧美在线一区亚洲| 久久久精品欧美日韩精品| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 一级作爱视频免费观看| 69av精品久久久久久| 国产av又大| 国产精品九九99| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲欧美激情在线| 韩国av一区二区三区四区| 国产在线精品亚洲第一网站| 色综合欧美亚洲国产小说| 精品一区二区三区四区五区乱码| 久久九九热精品免费| 在线看a的网站| 成人免费观看视频高清| 在线免费观看的www视频| 男人舔女人下体高潮全视频| 久久人人精品亚洲av| 欧美日韩亚洲高清精品| 久热爱精品视频在线9| 韩国av一区二区三区四区| 免费在线观看日本一区| 国产人伦9x9x在线观看| 老司机福利观看| 午夜老司机福利片| 91国产中文字幕| 男女之事视频高清在线观看| 国产亚洲欧美在线一区二区| 免费av毛片视频| 精品一品国产午夜福利视频| 色在线成人网| 亚洲少妇的诱惑av| 久久久久亚洲av毛片大全| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 欧美精品啪啪一区二区三区| 91九色精品人成在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 9色porny在线观看| 日本vs欧美在线观看视频| 色综合站精品国产| 亚洲第一av免费看| 妹子高潮喷水视频| 亚洲精品国产区一区二| 一区二区三区激情视频| 日韩中文字幕欧美一区二区| av免费在线观看网站| a级毛片黄视频| 欧美人与性动交α欧美软件| 一本大道久久a久久精品| 91九色精品人成在线观看| 久久精品国产综合久久久| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 在线播放国产精品三级| 国产精品久久电影中文字幕| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 极品人妻少妇av视频| 人人妻人人澡人人看| 中文字幕人妻熟女乱码| 欧美成狂野欧美在线观看| 日韩高清综合在线| a在线观看视频网站| 国产黄色免费在线视频| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 黄色视频,在线免费观看| 亚洲av电影在线进入| 天堂√8在线中文| 88av欧美| 欧美黑人欧美精品刺激| 在线免费观看的www视频| 国产91精品成人一区二区三区| 国产精品国产av在线观看| 欧美黑人精品巨大| 精品人妻在线不人妻| 男人舔女人下体高潮全视频| 久久狼人影院| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产又爽黄色视频| 久久久国产欧美日韩av| 无遮挡黄片免费观看| 神马国产精品三级电影在线观看 | 激情视频va一区二区三区| 女同久久另类99精品国产91| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 欧美日韩精品网址| 欧美激情久久久久久爽电影 | netflix在线观看网站| 欧美乱码精品一区二区三区| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产伦一二天堂av在线观看| 9191精品国产免费久久| 麻豆一二三区av精品| 免费日韩欧美在线观看| 国产99白浆流出| 欧美黑人精品巨大| 91av网站免费观看| 操出白浆在线播放| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 男女下面进入的视频免费午夜 | 后天国语完整版免费观看| 大香蕉久久成人网| 国产欧美日韩一区二区精品| 女人精品久久久久毛片| 久久影院123| 色综合欧美亚洲国产小说| 两人在一起打扑克的视频| 国产区一区二久久| 欧美成人免费av一区二区三区| 日韩欧美在线二视频| 成人18禁在线播放| 亚洲在线自拍视频| 免费在线观看日本一区| 国产成人免费无遮挡视频| 午夜日韩欧美国产| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 免费日韩欧美在线观看| 美女国产高潮福利片在线看| 一边摸一边做爽爽视频免费| 999久久久精品免费观看国产| 亚洲专区中文字幕在线| 国产野战对白在线观看| 亚洲片人在线观看| 深夜精品福利| 国产成人精品在线电影| 51午夜福利影视在线观看| av网站免费在线观看视频| 又大又爽又粗| 久99久视频精品免费| 欧美丝袜亚洲另类 | 国产极品粉嫩免费观看在线| 两人在一起打扑克的视频| 高清av免费在线| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 亚洲avbb在线观看| av网站在线播放免费| svipshipincom国产片| 天堂影院成人在线观看| www.熟女人妻精品国产| 久久久久久久久免费视频了| 淫妇啪啪啪对白视频| 中文字幕av电影在线播放| 99久久99久久久精品蜜桃| a级毛片黄视频| 国产亚洲av高清不卡| 老司机亚洲免费影院| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| av免费在线观看网站| 国产一区二区三区视频了| 老熟妇仑乱视频hdxx| 无遮挡黄片免费观看| 一进一出好大好爽视频| 欧美黑人欧美精品刺激| 一个人免费在线观看的高清视频| 狠狠狠狠99中文字幕| 91国产中文字幕| 一区二区三区精品91| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 69av精品久久久久久| cao死你这个sao货| 美女高潮到喷水免费观看| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 亚洲欧美日韩无卡精品| 欧美日韩精品网址| 91精品国产国语对白视频| 高清在线国产一区| 精品午夜福利视频在线观看一区| 日韩av在线大香蕉| 亚洲成人国产一区在线观看| 最好的美女福利视频网| 动漫黄色视频在线观看| 亚洲专区字幕在线| 久久国产精品人妻蜜桃| 91麻豆av在线| 99香蕉大伊视频| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲熟妇熟女久久| 丁香欧美五月| 天堂动漫精品| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 这个男人来自地球电影免费观看| 中文字幕人妻熟女乱码| 成年女人毛片免费观看观看9| 两个人看的免费小视频| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 日韩中文字幕欧美一区二区| 久久欧美精品欧美久久欧美| 亚洲国产看品久久| 亚洲精品粉嫩美女一区| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲专区字幕在线| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 99国产极品粉嫩在线观看| 欧美午夜高清在线| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 一级毛片高清免费大全| 水蜜桃什么品种好| 日本免费一区二区三区高清不卡 | 亚洲全国av大片| 在线观看免费视频网站a站| 亚洲精品美女久久av网站| 亚洲av熟女| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 免费在线观看日本一区| www日本在线高清视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲成人免费av在线播放| 午夜福利,免费看| 国产有黄有色有爽视频| 久久久久国内视频| 国产区一区二久久| 看免费av毛片| 欧美不卡视频在线免费观看 | 亚洲专区国产一区二区| 久久久久亚洲av毛片大全| 少妇被粗大的猛进出69影院| 极品教师在线免费播放| 国产精品久久视频播放| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 高清在线国产一区| 久久精品国产综合久久久| 在线观看免费视频日本深夜| 精品人妻1区二区| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 69av精品久久久久久| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 好男人电影高清在线观看| 国产三级黄色录像| 成人黄色视频免费在线看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 精品国产亚洲在线| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲av美国av| 一夜夜www| 精品熟女少妇八av免费久了| 欧美日韩福利视频一区二区| a在线观看视频网站| 在线看a的网站| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 亚洲自偷自拍图片 自拍| 日日爽夜夜爽网站| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲avbb在线观看| 首页视频小说图片口味搜索| 视频区图区小说| 国产精华一区二区三区| 交换朋友夫妻互换小说| 国产伦人伦偷精品视频| 久久久久久大精品| 日韩三级视频一区二区三区| 一区二区日韩欧美中文字幕| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国产极品粉嫩免费观看在线| 中文字幕最新亚洲高清| 热99国产精品久久久久久7| 日本免费一区二区三区高清不卡 | 国产一区在线观看成人免费| 久久久国产精品麻豆| 国产精品成人在线| 色播在线永久视频| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 嫁个100分男人电影在线观看| 精品高清国产在线一区| 亚洲第一av免费看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 18禁观看日本| 丝袜美腿诱惑在线| 欧美另类亚洲清纯唯美| 超碰成人久久| 国产真人三级小视频在线观看| 国产精品偷伦视频观看了| 色播在线永久视频| 两个人免费观看高清视频| 一区二区三区精品91| 香蕉久久夜色| 精品乱码久久久久久99久播| 色婷婷av一区二区三区视频| 国产亚洲av高清不卡| 久久久精品欧美日韩精品| 日本三级黄在线观看| 亚洲 国产 在线| 一边摸一边抽搐一进一小说| 在线国产一区二区在线| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 操出白浆在线播放| a级毛片黄视频| www.999成人在线观看| 精品日产1卡2卡| 国产熟女xx| 男女午夜视频在线观看| 99riav亚洲国产免费| 在线观看舔阴道视频| 国产91精品成人一区二区三区| 亚洲欧美激情综合另类| 久久香蕉精品热| 男女之事视频高清在线观看| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 丝袜人妻中文字幕| 欧美激情久久久久久爽电影 | 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 黄色女人牲交| 精品欧美一区二区三区在线| 免费在线观看影片大全网站| 久久精品91无色码中文字幕| 一本大道久久a久久精品| 午夜福利免费观看在线| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 欧美黑人精品巨大| 久久草成人影院| 一区二区三区激情视频| 成人免费观看视频高清| 精品久久久久久久久久免费视频 | 久久精品亚洲av国产电影网| 9热在线视频观看99| 91成年电影在线观看| 一级片'在线观看视频| 日本五十路高清| 日韩有码中文字幕| 不卡一级毛片| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲国产精品合色在线| 叶爱在线成人免费视频播放| 亚洲精品久久午夜乱码| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 精品一品国产午夜福利视频| 成人国语在线视频| 男人舔女人的私密视频| 久久九九热精品免费| 午夜91福利影院| 天堂√8在线中文| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产主播在线观看一区二区| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 久久午夜亚洲精品久久| 在线观看免费高清a一片| 男女床上黄色一级片免费看| 国产精品永久免费网站| 国产不卡一卡二| www国产在线视频色| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 亚洲人成电影免费在线| 欧美日韩黄片免| 亚洲国产欧美一区二区综合| 亚洲专区字幕在线| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 91精品国产国语对白视频| 免费高清视频大片| 国产片内射在线| 激情视频va一区二区三区| 久久久久久久精品吃奶| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲激情在线av| 婷婷丁香在线五月| 在线观看www视频免费| 夜夜爽天天搞| 黑人操中国人逼视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 欧美中文综合在线视频| 国产av在哪里看| 国产熟女午夜一区二区三区| av免费在线观看网站| 亚洲av第一区精品v没综合| 亚洲午夜理论影院| 男女床上黄色一级片免费看| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲自拍偷在线| 精品福利永久在线观看| 亚洲专区字幕在线| 久久久久久久午夜电影 | 久久中文看片网| 国产国语露脸激情在线看| 激情视频va一区二区三区| 久久精品国产亚洲av高清一级| 99久久99久久久精品蜜桃| 欧美日本中文国产一区发布| 国产aⅴ精品一区二区三区波| av在线播放免费不卡| 欧美中文日本在线观看视频| 纯流量卡能插随身wifi吗| 大型av网站在线播放| 制服人妻中文乱码| 99re在线观看精品视频| 亚洲免费av在线视频| av天堂在线播放| 热99re8久久精品国产| 国产成人欧美| 国产精品成人在线| 夜夜看夜夜爽夜夜摸 | 午夜精品久久久久久毛片777| 中文亚洲av片在线观看爽| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 日本 av在线| 成人三级做爰电影| 国产三级在线视频| 性少妇av在线| 97碰自拍视频| 久久这里只有精品19| 午夜免费成人在线视频| 很黄的视频免费| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 十分钟在线观看高清视频www| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 国产精品成人在线| 超碰97精品在线观看| 后天国语完整版免费观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 一区在线观看完整版| 亚洲一区二区三区色噜噜 | 亚洲情色 制服丝袜| 久久狼人影院| 亚洲人成伊人成综合网2020| 亚洲 国产 在线| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 夜夜看夜夜爽夜夜摸 | 亚洲欧美日韩高清在线视频| 免费av毛片视频| 丰满迷人的少妇在线观看| 黄色女人牲交| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲熟女毛片儿| 久久精品91无色码中文字幕| 国产伦一二天堂av在线观看| 俄罗斯特黄特色一大片| 亚洲国产欧美网| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 村上凉子中文字幕在线| 老司机午夜十八禁免费视频| 日韩免费av在线播放| 久久久国产成人免费| 老汉色∧v一级毛片| 国产精品偷伦视频观看了| 精品国产亚洲在线| 成人手机av| 在线观看www视频免费| 亚洲精华国产精华精| 手机成人av网站| 亚洲欧美一区二区三区黑人| a级毛片黄视频| 免费搜索国产男女视频| 亚洲av五月六月丁香网| 人成视频在线观看免费观看| 国产乱人伦免费视频| 在线观看午夜福利视频| 又紧又爽又黄一区二区| 久久亚洲真实| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 1024视频免费在线观看| 水蜜桃什么品种好| 1024视频免费在线观看| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 免费搜索国产男女视频| 国产精品1区2区在线观看.| 一级片免费观看大全| 日韩国内少妇激情av| cao死你这个sao货| 在线观看66精品国产| 国产精品偷伦视频观看了| 丝袜在线中文字幕| 中文字幕人妻熟女乱码| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 三级毛片av免费| 国产野战对白在线观看| 精品久久蜜臀av无| 国产不卡一卡二| 成人18禁在线播放| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 高潮久久久久久久久久久不卡| 欧美激情极品国产一区二区三区| 精品国内亚洲2022精品成人| 久久精品人人爽人人爽视色| 在线观看舔阴道视频| av在线天堂中文字幕 | 天堂俺去俺来也www色官网| 国产色视频综合| 日韩免费av在线播放| 精品熟女少妇八av免费久了| 日韩欧美国产一区二区入口| 两人在一起打扑克的视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 男女下面进入的视频免费午夜 | 国产精品 国内视频| 中文字幕精品免费在线观看视频| 最近最新中文字幕大全免费视频| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 亚洲人成电影观看| 老汉色∧v一级毛片| 国产极品粉嫩免费观看在线| 91成人精品电影| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 日本黄色日本黄色录像| 国产成人精品久久二区二区免费| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 国产成+人综合+亚洲专区| 日日干狠狠操夜夜爽| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 免费看十八禁软件| 免费在线观看影片大全网站| 两人在一起打扑克的视频| 村上凉子中文字幕在线| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产不卡一卡二| 国产精品 欧美亚洲| 亚洲国产精品999在线| 性少妇av在线| 久久国产乱子伦精品免费另类| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 乱人伦中国视频| 日韩有码中文字幕| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 欧美乱妇无乱码| 欧美大码av| 可以在线观看毛片的网站| 新久久久久国产一级毛片| aaaaa片日本免费| 中文亚洲av片在线观看爽| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 精品国产亚洲在线| 成在线人永久免费视频| 两个人看的免费小视频| 黄片小视频在线播放| 色综合欧美亚洲国产小说| 国产又爽黄色视频| 十分钟在线观看高清视频www| av在线播放免费不卡| 亚洲男人的天堂狠狠| 男人舔女人下体高潮全视频| 久久草成人影院| 欧美日本亚洲视频在线播放| 视频区图区小说| 国产亚洲精品第一综合不卡| 精品日产1卡2卡| 久久亚洲精品不卡| 欧美久久黑人一区二区| 女性生殖器流出的白浆| 香蕉久久夜色| 亚洲七黄色美女视频| 在线观看免费高清a一片| 在线天堂中文资源库| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲av第一区精品v没综合| 欧美日韩av久久| 人成视频在线观看免费观看| 久久香蕉精品热| 久久性视频一级片| 国产亚洲精品一区二区www| 嫩草影院精品99| 超色免费av| 成人永久免费在线观看视频| 中国美女看黄片| 亚洲欧美日韩另类电影网站|