瑞巴派特藥理作用及臨床應用研究進展

方寶霞，烏 月，李 鵬，王林海，陳富超*

0 引言

瑞巴派特(Rebamipide)是一種胃黏膜保護劑，由日本大冢制藥公司(Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.)于1990年開發(fā)上市，并于1993年在韓國上市，近年來在我國上市并在臨床廣泛使用。瑞巴派特通過誘導胃黏膜環(huán)氧化酶-2的表達，從而增加胃黏膜前列腺素E2合成，同時能增加胃黏膜血流量和胃黏液分泌，促進胃黏膜上皮細胞生長因子基因表達，達到預防潰瘍發(fā)生和促進潰瘍愈合的作用。其臨床主要用于黏膜保護、胃和十二指腸潰瘍病變以及急慢性胃炎的治療。近年來，有關瑞巴派特的藥理與臨床應用研究有很大進展，本文對其進行綜述，現報道如下。

1 藥理作用

瑞巴派特，化學名：2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氫-2-氧代-4-喹啉基)丙酸[2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(1,2-dihydro-2-oxo-4-quinolyl) propionic acid]；分子式：C19H15ClN2O4，分子量：370.79。最初實驗性大鼠胃潰瘍模型顯示，瑞巴派特具有促進病灶愈合作用，進而作為一種具有多作用靶點的新型胃黏膜保護劑應用于臨床[1]。瑞巴派特保護胃潰瘍作用機制主要體現在其能夠增加胃黏膜血流量，刺激胃黏液和碳酸氫鹽分泌，通過誘導胃黏膜環(huán)氧化酶-2的表達，增加前列腺素E2合成；瑞巴派特促進潰瘍愈合是因為其能夠促進黏液蛋白生成，增強黏膜保護，清除羥基自由基，抑制炎癥細胞因子的生成以及抑制各種損傷誘導的嗜中性粒細胞激活等。同時，瑞巴派特可以提高幽門螺旋桿菌根除率，由于瑞巴派特的化學結構與黏附因子有相似之處，有可能競爭性抑制幽門螺桿菌(HP)對胃黏膜的黏附，阻止其繁殖[2]。

2 藥代動力學

瑞巴派特的藥物吸收特性為全胃腸道吸收，其口服吸收模型為一級吸收開放二室模型，研究發(fā)現，其口服有一定的延遲吸收，其主要藥動學參數Cmax約為0.5 h，達峰時間t1/2約為2 h，藥時曲線下面積AUC0→∞約為2.5 mg·h/L[3]。瑞巴派特在腸道不同腸段的凈累計吸收量為十二指腸>空腸>回腸>結腸，并且其吸收速率常數順序一致，即胃和十二指腸為其主要吸收部位[4]。大部分以原型排出。文獻研究表明，對于消化性潰瘍患者，其胃腸蠕動加快，藥物吸收能力增加，但其藥動學無明顯差異，其機制是瑞巴派特主要由P450酶代謝，而在消化性潰瘍患者中其P450代謝酶無明顯變化[5]。

3 臨床應用

3.1 胃炎的治療 胃炎(Gastritis)是不同病因引起的胃黏膜炎癥，為最常見的消化系統疾病之一，其常見臨床表現主要為上腹痛、噯氣、腹脹、反復出血等。

一項多中心的隨機對照研究(RCT)對瑞巴派特與硫糖鋁治療慢性非萎縮性胃炎的療效與安全性進行了評價，該RCT納入來自11個中心的452例患者，評價指標包括治療前后的癥狀、內鏡評分和病理改變等，結果表明，瑞巴派特組在臨床癥狀、內鏡表現改善方面優(yōu)于硫糖鋁組，并且瑞巴派特對胃黏膜的保護作用不受Hp感染的影響[6]。

李敏等[7]采用循證醫(yī)學方法研究了瑞巴派特對存在和不存在HP感染的慢性胃炎的臨床療效與安全性，該研究納入1980年1月至2014年4月公開發(fā)表的12項RCT，涉及1 584例患者。Meta分析結果表明，瑞巴派特聯合使用常規(guī)用藥(如奧美拉唑、泮托拉唑及法莫替丁)較單用常規(guī)用藥的有效率更高；瑞巴派特單用與常規(guī)用藥(如硫糖鋁、奧美拉唑等)相比，其療效差異無統計學意義；在藥物安全性方面，總體不良反應少，且瑞巴派特組與對照組比較差異無統計學意義。

3.2 消化不良的治療 消化不良包括器質性與功能性消化不良，臨床主要表現為食欲不振、惡心、嘔吐、上腹脹、上腹痛、早飽、噯氣等不適癥狀。

Jaafar等[8]采用循證醫(yī)學方法對瑞巴派特治療器質性與功能性消化不良的療效進行了系統評價，研究共納入17項RCT文獻，共2 170例研究對象，其中1 224例患者使用瑞巴派特，946例患者采用安慰劑/對照治療；器質性消化不良RCT文獻12篇，功能性消化不良RCT 文獻5篇。研究結果表明，與安慰劑/對照藥物相比，瑞巴派特能明顯改善消化不良癥狀(RR=0.77，95%CI：0.64～0.93；SMD=-0.46，95%CI：-0.83～-0.09)。在器質性消化不良方面，亞組分析結果表明，瑞巴派特組明顯優(yōu)于安慰劑/對照藥物；在功能性消化不良方面，亞組分析結果表明，瑞巴派特組SMD優(yōu)于安慰劑/對照藥物，而RR比較差異無統計學意義。研究結果顯示，瑞巴派特治療消化不良是有效的，并可以改善功能性消化不良的臨床癥狀。

3.3 胃潰瘍的治療 胃潰瘍是一種常見的消化性潰瘍疾病，HP感染是消化性潰瘍的主要原因，此外，還有藥物及飲食因素、胃酸和胃蛋白酶、應激精神因素、遺傳因素、胃運動異常等，質子泵抑制劑和胃黏膜保護劑都是治療胃潰瘍的常用藥物。

楊瑛英[9]通過比較奧美拉唑單用及其與瑞巴派特聯合治療胃潰瘍的療效及對潰瘍復發(fā)率的影響，研究結局指標為總有效率、治療前后中性黏液含量、黏膜形態(tài)結構評分、炎癥細胞浸潤程度及胃潰瘍復發(fā)率，結果奧美拉唑聯合瑞巴派特組治療前后中性黏液含量、黏膜形態(tài)結構評分、炎癥細胞浸潤程度結構評分均顯著低于奧美拉唑單用組，且聯合用藥組治療后復發(fā)率低于單用組。周勁峰等[10]對比瑞巴派特四聯療法與傳統三聯療法治療HP引起的胃潰瘍，結果顯示，含瑞巴派特四聯療法組臨床總有效率(97.78%)明顯高于傳統三聯療法組(86.67%)；治療后腺體密度、胃黏膜厚度、慢性炎癥與活動性炎癥細胞浸潤評分均較治療前顯著降低，停藥后6個月時，四聯療法組復發(fā)率明顯低于三聯療法組。結果表明，含瑞巴派特的四聯療法對老年消化性胃潰瘍具有較好的臨床療效，可以減少復發(fā)，根除HP效果更為突出，且不良反應無明顯差異。劉新堯等[11]研究瑞巴派特聯合泮托拉唑、克拉霉素和阿莫西林治療HP陽性胃潰瘍患者的療效及IL-1、IL-6、MDA、EGF、PGE2、NO、VEGF等細胞因子變化，并與鉍劑四聯組比較，瑞巴派特四聯組4周潰瘍愈合更好，瑞巴派特可以抑制HP產生的侵襲因子，并增加保護因子的合成而起到保護胃黏膜的作用。

3.4 內鏡下黏膜剝離術后潰瘍的治療 內鏡下黏膜剝離術(ESD)廣泛用于消化道腫瘤的診斷和治療，然而，ESD術可引起醫(yī)源性潰瘍、出血、穿孔等并發(fā)癥。質子泵抑制劑(PPI)廣泛用于治療ESD術后胃潰瘍，且療效確切。近年來國內外將胃黏膜保護劑聯合PPI對ESD術后潰瘍愈合率的影響進行了一系列研究[12-17]。

丁葉舟等[16]對瑞巴派特合用與單用PPI治療ESD術后潰瘍的療效進行Meta分析，共納入5個國外RCT，涉及670例患者，評價指標包括潰瘍總愈合率、治療4周前后潰瘍大小對比情況。結果顯示，瑞巴派特聯合PPI治療組在潰瘍總愈合率、不同潰瘍大小組潰瘍愈合情況、治療后潰瘍大小的縮減率方面效果均優(yōu)于單獨使用PPI治療組。但該研究納入的隨機對照試驗樣本量較少，且無國內文獻支持，可能存在一定的偏倚。朱明輝等[17]通過比較不同劑量瑞巴派特(300 mg/d)聯合蘭索拉唑(30 mg/d或60 mg/d)治療胃ESD術后潰瘍4周的最佳劑量、療程及出血的效果，結果表明，瑞巴派特(300 mg/d)+蘭索拉唑(30 mg/d)，術前1周持續(xù)到術后4周可作為ESD術后減少出血的治療方案。

3.5 NSAID引起胃黏膜損害的預防與治療 非甾體類抗炎藥(NSAID)作為臨床上常用的治療藥物，具有較好的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，目前已廣泛應用于風濕性疾病、骨關節(jié)病、心腦血管疾病等臨床治療中。

NSAIDs誘導胃十二指腸潰瘍的發(fā)生率約為20%，1%～2%長期服用NSAIDs的患者常導致嚴重的出血或穿孔。臨床上常用PPI、前列腺素制劑、H2受體拮抗劑和胃黏膜保護劑進行NSAIDs致胃黏膜損害的預防與治療[18]。

田笑笑等[19]對瑞巴派特聯合埃索美拉唑與單一用藥(H2受體阻斷劑、PPI及黏膜保護劑)在預防NSAIDs相關性胃黏膜損傷中的療效進行了研究，結果表明，瑞巴派特聯合埃索美拉唑組較其他單一藥物治療方案在預防NSAIDs相關性胃黏膜損傷中療效更為顯著。劉國華[20]及王昌雄等[21]對瑞巴派特與埃索美拉唑聯合治療NSAIDs相關性胃炎與單一用藥組比較，治療后，患者腹脹、腹痛、噯氣、反酸等癥狀積分及胃黏膜急性糜爛、消化性潰瘍及病情程度明顯改善，臨床有效率亦高于對照組。

Watanabe等[22]通過多中心、隨機雙盲安慰劑的臨床對照試驗，評估高劑量瑞巴派特對低劑量阿司匹林誘導的中重度胃黏膜損傷的療效。結果顯示，高劑量瑞巴派特(300 mg，3次/d，口服)顯著減少了胃腸道黏膜破裂的次數，改善了腸道損傷的嚴重程度。另外一項臨床對照試驗(隨機、雙盲、安慰劑)評估了瑞巴派特對低劑量阿司匹林合用與不合用氯吡格雷誘導的胃黏膜損傷的療效[23]。結果顯示，在健康受試者中，與安慰劑相比，瑞巴派特可顯著抑制低劑量阿司匹林或低劑量阿司匹林與氯吡格雷聯合引起的胃黏膜損傷。同時，針對吲哚美辛引起的胃黏膜損傷，瑞巴派特顯著改善了腸道損傷的嚴重程度[24]。Zhang等[25]對2011年11月之前的15篇瑞巴派特預防NSAIDs相關性胃黏膜損傷RCT進行系統評價，共計965例患者，Meta分析結果表明，瑞巴派特預防NSAIDs相關性胃黏膜損傷的短期療效優(yōu)于安慰劑。瑞巴派特與傳統治療藥物(包括PPIs、H2受體拮抗劑和胃黏膜保護藥米索前列醇)的療效相當。不良事件的平均發(fā)生率約為36.1%(0～70.0%)，但沒有嚴重事件的記錄。

針對瑞巴派特對NSAIDs導致胃黏膜損傷的保護作用及可能的機制，國內外學者進行了一系列的研究[26-27]。段兆濤等[26]以體外培養(yǎng)的人胃黏膜上皮細胞GES-1單層細胞模型，將細胞分為陰性對照組、阿司匹林損傷組、不同濃度的瑞巴派特保護組，結果表明，瑞巴派特對阿司匹林相關性胃黏膜損傷有一定的保護作用，其機制可能是通過抑制丙二醛生成量和提高抗氧化酶SOD活性，減輕細胞器損傷程度，并通過核因子E2相關因子2/血紅素氧合酶1通路，誘導GES-1細胞中血紅素氧合酶1高表達，從而減輕阿司匹林引起的人胃黏膜上皮細胞氧化應激損傷。

3.6 潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis，UC)的治療 UC是結腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病，目前病因仍不明確，其病程漫長，常反復發(fā)作。UC的藥物治療除口服、靜脈、直腸栓劑給藥途徑外，對病變局部進行保留灌腸也是重要的治療措施之一[28-30]。

Makiyama等[29]首次報道了1例35歲女性患者采用瑞巴派特灌腸治療腸梗阻型潰瘍性結腸炎的療效。結果顯示，瑞巴派特灌腸可能是治療UC的一種新的治療方法。隨后課題組對16例瑞巴派特灌腸治療UC患者進行了回顧性分析。其中輕度1例，中度11例，嚴重4例。灌腸治療采用150 mg瑞巴派特，2次/d，每次給藥是在排便后進行，持續(xù)4周評估療效。16例患者未見明顯的不良反應，且瑞巴派特灌腸治療輕度到中度活躍的潰瘍性結腸炎具有臨床效果[30]。

于海燕等[31]對近年來瑞巴派特保留灌腸治療UC的療效與安全性進行了循證醫(yī)學評價，共納入7篇中文文獻，540例患者，與蒙脫石散、復方錫類散液、左氧氟沙星與地塞米松保留灌腸療法相比，在痊愈率、有效率方面均高于對照組。說明應用瑞巴派特保留灌腸治療UC，使藥物直接作用于病變的腸黏膜表面，增加了藥物利用度，有利于發(fā)揮藥物潛在的黏膜保護作用。

徐進等[32]探討了瑞巴派特對2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)誘導的大鼠結腸炎的腸道黏膜保護作用及可能的作用機制，結果表明，瑞巴派特對TNBS誘導的大鼠結腸炎有較好的治療作用，其作用機制可能與上調結腸組織中超氧化物歧化酶及還原型谷胱甘肽的活性、調節(jié)細胞因子、降低結腸組織環(huán)氧合酶-2及5-脂氧合酶的表達有關。

3.7 眼科疾病中的應用 近年來，瑞巴派特作為黏蛋白分泌激動劑，引起了眼科醫(yī)師的關注。由于瑞巴派特調節(jié)上皮細胞功能與抑制炎癥的特點，可能作為治療眼表炎癥如干眼與過敏性結膜炎等疾病的另一選擇[33]。

目前，瑞巴派特臨床用于干眼與過敏性結膜炎的制劑為2%瑞巴派特混懸滴眼液，其用于治療人眼表疾病的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究在國內外得到廣泛的開展[34-37]。Kinoshita等[34]報道，1%、2%瑞巴派特混懸滴眼液顯著改善了干眼癥患者的干眼相關癥狀以及總體的治療效果，證實2%瑞巴派特混懸滴眼液的治療效果優(yōu)于0.1%透明質酸鈉滴眼液。瑞巴派特混懸滴眼液治療干眼的臨床試驗中暫未出現嚴重的不良反應，其最常見的不適為味覺障礙(苦味)，發(fā)生率約為9.7%[35]。瑞巴派特混懸滴眼液在眼科疾病治療的主要作用機制為通過增加黏蛋白的表達與分泌而改善淚膜的穩(wěn)定性，加速眼表損傷的修復，還具有顯著的抑制炎癥作用。

3.8 復發(fā)性口腔潰瘍的治療 復發(fā)性阿弗他潰瘍(Recurrent aphthous ulcer，RAU)又稱復發(fā)性口腔潰瘍，是最常見的口腔黏膜潰瘍類疾病。RAU潰瘍疼痛明顯，且反復發(fā)作，給患者的生活和工作造成了較大的困擾。

Matsuda等[38]開展的一項雙盲安慰劑對照的多中心研究中，納入35例RAU患者，治療組采用300 mg/d瑞巴派特口服治療，對照組采用安慰劑治療，記錄口腔潰瘍數量及疼痛評分。研究結果表明，安慰劑組口腔潰瘍數量及疼痛評分顯著改善率為36%(5/14)，而瑞巴派特治療組為65%(11/17)，且隨時間延長(2～6個月)，安慰劑治療組口腔潰瘍數量及疼痛評分逐漸升高，而瑞巴派特治療組顯著降低，兩組比較差異有統計學意義。研究提示，瑞巴派特治療RAU患者有良好的耐受性，提高了口腔潰瘍治療效果，且降低疼痛評分。另外一項研究比較了瑞巴派特與免疫調節(jié)劑左旋咪唑治療復發(fā)性慢性口炎的療效，研究共計納入100例患者，隨機分為2組，每組50例，研究總體結果顯示，兩組在潰瘍的平均數目(P=0.75)或潰瘍的平均大小(P=0.91)比較差異無統計學意義，表明瑞巴派特與免疫調節(jié)劑左旋咪唑治療復發(fā)性慢性口炎的療效相當[39]。

3.9 化療導致口腔炎的治療 化療與放療是惡性腫瘤重要的治療方法，化療與放療后可出現化療與放射性口腔炎。其原因是由于口腔黏膜受到化療或放射損傷而產生的無菌性炎癥，表現為黏膜充血、水腫、糜爛或炎性滲出性改變甚至潰瘍，在其基礎上可合并感染，加重臨床癥狀。臨床上常采取激素+抗生素治療，但效果并不明顯，且不良反應較多。

2011年，Fukuhara等[40]對瑞巴派特與L-肌肽鋅漱口水對化療引起的口腔炎的療效進行了評估，研究納入9例患者，瑞巴派特組采用300 mg/次瑞巴派特漱口治療，4次/d，其中7例患者癥狀明顯改善。2017年，Ishii等[41]對含瑞巴派特漱口水對5例門診及住院癌癥化療引起的口腔炎患者的療效進行了評價，瑞巴派特漱口水給藥療程14 d，結果3例患者疼痛評分降至0分，采用圖像分析軟件測量了口腔炎的區(qū)域，結果顯示，口腔炎程度逐漸減少。提示瑞巴派特漱口水對化療引起的口腔炎具有一定的療效。2018年，一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組Ⅱ期研究評價瑞巴派特漱口治療對頭頸癌患者化療性口腔黏膜炎的療效與安全性，Ⅱ期臨床研究表明，使用瑞巴派特漱口治療對接受化療的頭頸癌患者可能是安全、有效的，且含4%瑞巴派特漱口液是最佳劑量[42]。因此，已有一項專利是關于含瑞巴派特的漱口劑或漱口和吞服用液體制劑用于預防和/或治療由放射治療引起的口腔炎[43]。

4 結語

瑞巴派特為新型胃黏膜保護劑，臨床和基礎研究顯示，其在功能性消化不良、慢性胃炎、NSAID誘導的胃腸損傷、HP根除治療后的胃潰瘍、內鏡手術后的胃潰瘍和潰瘍性結腸炎等的治療方面具有重要價值。同時，瑞巴派特作為黏蛋白分泌激動劑，可以增加黏蛋白的表達與分泌，改善淚膜的穩(wěn)定性，加速眼表損傷的修復，同時，具有顯著的抑制炎癥作用，在干眼癥及過敏性眼科疾病治療中療效顯著。另外，其在復發(fā)性口腔潰瘍、化療導致口腔炎、風濕性關節(jié)炎[44-45]、陰道干澀劑[46]、抗胃癌藥物[47]等方面顯示出良好的應用前景。隨著研究的深入，瑞巴派特的藥理作用機制會更加明確，其獨特的藥理特性可能使其具有更廣闊的臨床應用前景。